抗高血压药

1,第二十五章 抗高血压药,4,高血压：体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。原发性高血压：90无特异性病因 继发性：心、脑、肾损伤；脑猝中、冠心病抗高血压药：治疗高血压、防止并发症,5,血压水平的定义和分类,高血压：Sp140mmHg 和（或）Dp90mmHg,6,一、美国高血压学会对高血压的分类作了新的界定，内容如下：美国高血压协会将正常血压的临界值由原来的毫米汞柱下调到毫米汞柱。这是因为美国学者经研究证明：在血压小于毫米汞柱（即按以前的高血压诊断标准，血压正常）的岁人群中，有以上的人在以后发生了高血压。大量的研究数据表明，人的血压从毫米汞柱开始，随着它的升高也会使心脑血管疾病的发生率不断升高。美国高血压协会将正常血压标准临界值下调的目的在于提高国民的健康意识。二、美国高血压协会将以往的级和级高血压合并为级高血压，其原因是：以往的级和级高血压病人的治疗方案基本相同。他们认为把高血压的类别分得过细不利于治疗。,7,高血压:收缩压18.7kPa(140mmHg)；舒张压12.0kPa(90mmHg) 。药物治疗目的： 降低血压至正常，减轻临床症状， 减少或防止心、脑、肾并发症，降 低死残率药物治疗效果： 提高生活质量 延长寿命,8,第一节 抗高血压药物分类,一、抗高血压药物分类：1.利尿药：如氢氯噻嗪等。 2. 交感神经抑制药 (1)中枢性降压药： 如可乐定、利美尼定等。 (2)神经节阻断药 ：如樟磺咪芬等。 (3)去甲肾素能神经末梢阻滞药 : 如利血平、肌乙啶等。（4）肾上腺素受体阻断药：受体阻断剂，如普荼洛尔等；1受体阻断剂，哌唑嗪等；受体和受体阻断剂，拉贝洛尔、卡维地洛等,3.肾素 -血管紧张素系统抑制药 (1)血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制药 : 如卡托普利等。 (2)血管紧张素受体阻断药 : 如氯沙坦等。 (3)肾素抑制药 : 如雷米克林等。4.钙拮抗药 如硝苯地平等。5.血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。,9,10,第二节 常用抗高血压药,利尿药钙拮抗药-受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药AT1受体阻断剂,11,（一） 利尿药,基础降压药：单独使用，或与其它降压药合用，增强疗效临床治疗用药：噻嗪类为主，以氢氯噻嗪最为常用药理作用：利钠排尿，降压作用缓和、持久降压机制：初期用药，由于排钠利尿，血容量下降； 长期用药（34W），平滑肌细胞内Na+钠钙交换减少细胞内Ca+舒张血管，降低缩血管物质反应性，诱导动脉产生抗血管物质,12,一、利尿药,【临床应用】轻度高血压，基础降压药； 与其它降压药合用治疗中、重度高血压, 尤其适合伴心衰的高血压。剂量问题：现主张应用小剂量氢氯噻嗪（12.5mg/次，1次/日）治疗高血压。 超过25mg降压作用不增，增不良反应。【不良反应】代谢性不良反应1.低血钾问题：合用留钾利尿药。2.脂质代谢紊乱问题：吲哒帕胺 （寿比山）不良反应也较少，不引起脂质代谢紊乱。3.糖耐量下降: 高血压伴糖尿病不宜用,13,二、钙拮抗药,选择性阻断电压依赖性Ca2通道，抑制细胞外Ca2内流、松弛平滑肌、降低外周阻力，血压下降。特点：降压，不减少心、脑、肾等重要器官血流量扩冠脉增加心血流量降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率抑制血小板聚集、增加红细胞变形、降低血液粘质度，改善血流,6.长期应用，改善或逆转高血压的左室肥厚，改善心功能，增加血管顺应性。7.保护缺血心肌、抗动脉粥样硬化分类：二氢吡啶类（地平类血管平滑肌选择性强）非二氢吡啶类（维拉帕米心脏、血管均有作用）,14,15,二、钙拮抗药,短效：硝苯地平（nifedipine）价廉 口服降压作用出现快，但作用时间短，在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。（缓释；控释剂）中效：尼群地平（nitrendipine） 疗效确实价低，研究潜力大。长效：氨氯地平（amlodipine）（络活喜）半衰期达40小时，可保护高血压靶器官免受损伤，佳但价贵。长效还有拉西地平（lacidipine）等。,16,三、 -肾上腺素受体阻断药,-受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关：抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压(阻断肾脏1受体)；抑制心肌收缩力，减慢心率，使心排出量减少而降压(阻断心脏1受体)；阻断突触前膜2受体，抑制其正反馈，减少NE释放；作用于中枢兴奋性神经元上的-受体，减弱支配外周交感神经的功能，扩血管，降血压。临床应用：高血压、心率失常、心绞痛,17,临床应用：高血压、心率失常、心绞痛疗效好：年轻高血压患者、心排出量及肾素活性偏高者亦适用：心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑优点：不引起直立性低血压；较少引起头痛和心悸； 与利尿药合用时对多数高血压患者有效； 无明显的耐药性。缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。常用药物：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等；拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。,三、 -肾上腺素受体阻断药,18,普萘洛尔：可作为抗高血压首选药单独使用口服易吸收，生物利用度25%，且个体差异大。优点：服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。用法：口服从小剂量开始，每次10mg最大耐受量；维持但停药时必须逐渐减量。避免停药综合征。突然停药可使心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死，血压升高甚至超过给药前水平。禁忌：支气管哮喘、心动过缓或房室传导阻滞者阿替洛尔：1受体选择性大，但较大剂量对2受体也有作用。,19,、R阻断剂： 拉贝洛尔(-) 1R 、1， 2R阻 阻临床应用：各型高血压；静脉注射治疗危象；药理作用：降低外周阻力降压，对心输出量、心率无明显影响卡维地洛阻 阻优点：半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂、对血糖影响小。但价贵。,20,四、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,21,血管紧张素原 肾素 抑制剂 血管紧张素 ACE 抑制剂 血管紧张素 AT 受体拮抗剂AT1 receptor AT2receptor 醛固酮,22,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：降压，防止和逆转心肌肥大及血管增生，治疗高血压和慢性心功能不全的主要药物,23,该类药物优点：1.既可降压减轻心脏负荷；能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，其作用明显。2.不影响血脂；能增加糖耐量.3.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。 该类药物缺点：咳嗽，高血钾,24,卡托普利 (captopril) 第一个 【药理作用】降压作用强且迅速 口服，短期或长期均有效防止或逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，直接或间接保护心脏降低Ang和醛固酮水平，减轻心脏前后负荷，改善心功能不全高血压合并糖尿病患者改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变副作用小，降压时无反射性心率加快，对心输出量无明显影响；不引起体位性低血压，水钠潴留,25,降压机制：ACEIAng，醛固酮生成减少，减轻水钠潴留，降血压。【临床应用】各型高血压（一线用药）高血压（急性） 充血性心力衰竭心肌梗死 糖尿病性肾病,卡托普利 (captopril),【不良反应】首剂低血压 咳嗽（常见）高血钾-ADS 低血糖肾功能损伤 血管神经性水肿,26,特点：作用比卡托普利强约 10 倍。肝脏代谢后，作用出现较缓慢 , 维持时间较长 , 每日给药 1 次（半衰期为10小时）对血糖和脂质代谢影响很小 .常见不良反应比卡托普利轻，干咳、 低血压、血管神经性水肿、高血钾等。,依那普利(enalapril),27,赖诺普利、贝那普利、福辛普利喹那普利、雷米普利、培哚普利西那普利等共同特点：1.长效2.除赖诺普利外其余都是前体药,其他普利,28,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 （）转换酶抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素 洛沙坦 + + PD123319 AT1受体 AT2受体血压 细胞增殖 细胞分化、再生 细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,29,五、AT1受体阻断剂-sartan有: 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等,30,氯沙坦（Losartan,Cozaar）第一个临床口服有效非肽类AT1受体阻断剂对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍【药理作用】选择性AT1受体结合，竞争性阻断AT1受体及AngII引起的缩血管及促细胞生长作用，降压，改善肾功能、减轻左心肥厚。【临床应用】高血压，慢性心功能不全【不良反应】轻微短暂。头晕、疲乏、剂量相关的直立性低血压。,31,第三节 其他经典抗高血压药物,一、中枢性降压药CNS：抑制性和兴奋性神经元抑制性神经元具有2受体，被NE激活，引起外周交感神经冲动传出抑制，扩张血管、降血压、心率减慢。 兴奋性神经元受体，被异丙肾上腺素激活，相反作用可乐定 Clonidine甲基多巴 methyldopa莫索尼定 moxonidine,32,-甲基多巴 可乐定 莫索尼定 选择性 非选择性 选择性 2受体 1咪唑啉受体 唾液腺 蓝斑核 抑制交感神经活性 口干 镇静 抑制去甲肾上腺素释放 扩张血管 降压,33,可乐定 (clonidine),【药理作用】降压（中等偏强），心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少；扩张肾血管；镇静、抑制胃肠道蠕动分泌。特点：抑制胃肠分泌及运动并有明显中枢抑制。机制：激动中枢的2和I1-咪唑啉受体,可乐定 (clonidine),【临床应用】1.中度高血压尤其合并溃疡病的高血压、肾性高血压（不影响肾小球滤过率和肾血流量）2.控制吗啡类药物的戒断症状3.滴眼用于治疗开角型青光眼：激动外周交感神经a2受体，负反馈抑制其活性，减少房水生成。对瞳孔大小、对光反应及调节功能无影响。,34,35,莫索尼定(Moxonidine),为第二代中枢性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。 莫索尼定对I1-咪唑啉受体的亲和力比其对2受体的亲和力强40-200倍，因此在降压时不减慢心率，也无明显中枢镇静作用。 高血压患者一次口服0.2-0.4mg，在给药后2-4h血压降至最低值，持效24h，长期用药（一年以上）也有良好降压效果。利美尼定（rilmenidine）t1/2 为 8h,36,二、血管扩张药,直接作用于小动脉，松弛血管平滑肌，降压。临床应用：重度高血压不宜单独使用，常与利尿药或受体阻滞剂合用。反射性兴奋交感神经，诱发心绞痛。直接舒张血管：肼屈嗪、硝普钠 钾通道开放药：米诺地尔、二氮嗪,37,三、神经节阻断药与乙酰胆碱竞争神经节N胆碱受体，阻断神经冲动在神经节的传递。阻断交感、副交感神经节均有阻断作用。（）交感：降压（）副交感：引起不良反应美加明、樟磺咪芬,38,四、 1受体阻断剂,选择性阻断血管平滑肌突触后膜的1受体，扩张血管，血压下降，不影响突触前膜2受体。主要不良反应：首剂低血压，服用多次后可消失。常用者有：哌唑嗪（prazosin）T1/2为23小时，多沙唑嗪（doxazosin）半衰期12小时特拉唑嗪（terazosin）半衰期22小时,39,哌唑嗪(Prazosin),对1-受体的亲和力比其对2-受体的亲和力高1000倍。【药理作用】降血压、调血脂 降低外周血管阻力，降压时不增快心率。长期应用能改善脂质代谢，降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇，升高HDL胆固醇。对糖代谢无影响。松弛膀胱尿道平滑肌（ 1-受体分布），减轻前列腺增生患者排尿困难。,【临床应用】各型高血压，利尿药和-受体阻断药增加其降压疗效；慢性心功能不全，扩张动静脉，降低心脏前后负荷。可单用治疗轻度至中度高血压，对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响，也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。主要不良反应首剂现象：首次用药时出现严重直立性低血压、心悸、晕厥等,40,41,五、 交感神经末梢抑制药,主要作用于去甲肾上腺素能神经末梢，影响儿茶酚胺的储存与释放，耗竭NA，阻断外周NA缩血管作用，降低血压。利舍平胍乙啶,42,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,1.利血平作用较弱,不良反应多,目前已不单独应用2.胍乙啶较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留主要用于重症高血压。,43,44,第四节 抗高血压药应用原则一、有效治疗与终身治疗有效治疗：将血压控制在140/90mmHg以下；纠正尽量不用药的错误。目标血压：138/83mmHg。(理想 120/80mmHg)终身治疗：病因不明无法根治需终身治疗。,45,二、保护靶器官：逆转或阻止靶器官损伤ACEI 长效钙拮抗药 AT1受体阻断药有保护靶器官的作用1.逆转左心室肥厚2.肾脏保护作用： ACEI 、钙拮抗药、AT1受体阻断药三、平稳降压：要求谷/峰比在50%以上,46,peak,trough,47,四、联合用药： 不同机制的药物联用可抵消副作用，增加降压效应，减少各药用量，减少不良反应。,48,1.根据病情选药 改变生活方式:减轻体重,减少乙醇摄入限制氯化钠,戒烟有规律地轻度活动未能有效控制血压升高(160/90mmHg)药物治疗:首选药:利尿药、受体阻断药、钙拮抗剂、转化酶抑制剂未达抗高血压疗效,增加药物剂量,更换另一抗高血压药,加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药,仍未达抗高血压疗效加上第二个或第三个抗高血压药物,49,由于高血压的病因较为复杂，近年来又强调不同作用机制的抗高血压药物联合