细菌的耐药机制与抗菌药物的选择

，细菌的耐药机制和抗菌药物选择，主要内容1，细菌耐药性状态2，近年发现的典型耐药菌3，细菌耐药性机制4，减少细菌耐药性的方法5，采集重要感染标本的方法6，药敏结果判断标准及临床意义7，合理使用抗菌药物及对一般耐药细菌的治疗，适者生存达尔文对微生物有耐药性，对抗菌药物有耐药性。细菌耐药性的出现，1929年Fleming发现青霉素后，Florey和Chain临床使用的惊人结果表明，随着抗生素时代的到来，人类的平均寿命延长了15年以上。但是随着青霉素的广泛使用，发现了具有耐药性的细菌的出现。1941年，以青霉素2万为单位控制的感染逐渐增加到可以以20万、100万或更多为单位控制的程度，人们首次将细菌耐药性问题列为重要日程。科学家在不久的一天研制了半合成抗生素，并有力地解决了当时细菌耐药性的问题。但是，随着抗生素的应用越来越广泛，特别是第二代和第三代头孢菌素，产生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methi-cillin resistenttstaphylococcusaures，MRSA)，这种菌对很多抗生素产生了抗药性。细菌耐药性问题被提到了第二重要的日程。反合成抗生素的开发和MRSA的出现是抗生素化疗历史上最重大的事件，并记述了人们与细菌斗争的历史的一个方面。据统计，1992年美国13000人死于耐药性细菌感染，1995年临床发现的葡萄球菌中有96%是耐药菌，1998年60万耐药菌感染患者的治疗费用增加了370万美元。国内相关数据显示，1998年MRSA的发生频率是1996年的3倍，抗青霉素肺炎链球菌(penicilliresistants treptococcuspneu-moniae，PRSP)的发生频率为30一度被认为是不治之症的结核病用链霉素治疗，但近年出现的结核杆菌对这些药物有耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这种内向的细菌成为临床医生难以对付的“超级细菌”。对细菌耐药性的变异趋势，最近几年在床上发现的具有耐药性的细菌的变化表现为以下6大征兆。(1)耐甲氧西林金葡(MRSA)感染率增加；(2)凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)引起的感染增加；(3)青霉素耐药肺炎球菌(PRP)正在世界各地传播，包括许多国家和地区；(4)发生耐万古霉素肠球菌(VRE)感染；(5)青霉素耐药和头孢菌素耐药的绿色链球菌(PRS)的出现；(6)产生广谱-内酰胺酶(ESBL)耐药菌的变异。持续耐药性，最近的报告显示，美国约50%的金黄色葡萄球菌是MRSA，医院ICU医院感染的病原菌有50%的肠球菌明显对-内酰胺类抗生素有耐药性，约30%NEnglJMed20043513360523-526，在中国，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的耐药率约为30%，抗微球菌抗生素肺炎链球菌(MRSP)的耐药率最高为73%1994 2001年，我国32家医院重症感染患者10，575株G-菌中非发酵糖革兰阴性杆菌(Pseudomonas aeruginosa)占19.7%，Acinetobacter占13%，麦芽窄单孢子为3.9%环境细菌天然多药都可能引起与仪器相关的感染。8年来，所有广谱抗菌剂对铜绿假单胞菌的耐药率从95.8%下降到78.8%，如头孢他嗪的敏感性，增加了20%到37%。环丙沙星从75.4%减少到63.2%。吡西林/三唑巴坦从93.0%减少到80.7%。Imipenem从91.5%下降到75.4%。中国抗生素杂志2004年；29:3193-196，医院可达性感染明显增加；美国每年有4万人死亡是由耐药性细菌引起的。食源性感染明显增加。全世界每年有5200万人死亡，其中三分之一因感染疾病死亡原因占第一。耐药性问题已成为全球性问题。据世卫组织报告。根据WHO的报告，专家评论说，中国97%的病毒支气管感染患者使用抗菌药物，在初级保健系统的30%到60%的儿科患者中，41%的抗菌药物私人医生使用抗菌药物治疗耐药菌的成本是敏感细菌的100倍。FDA在最近25年里，除了line困的批准外，基本上没有出现新的抗菌剂。为此，我们现在临床上使用，必须非常重视非常有效的抗菌剂。这种药问2000年现在有2%的肠球菌耐药性。JAMA2001285336601-605，开发新型抗菌剂越来越困难。耐药性的速度越来越快，耐药性的细菌越来越有可能耐药性，总之，耐药性已成为全球性问题，人类对抗菌药物的过度使用付出了巨大代价，耐药性的严重性和复杂性。如果不有效地治疗患者，患病的时间会延长，患者死亡的危险会增加，传染病流行的时间越长，其他人感染的危险就会增加，防止感染的费用会急剧增加，细菌耐药性的危险，细菌耐药性的危险，原生耐药性，也称为遗传性耐药，内源性耐药性次生耐药性，非遗传性药物，外源性药物，外源性药物。(I)先天性耐药性，概念：细菌对特定抗菌药物的自然不感症，也称为自然耐药菌。耐药基因来自父母，存在于其染色体中，具有物种特异性。特征：一致，由细菌的物种特性决定，理论上可以推测。细菌对细菌起作用的最重要的条件是细菌必须有药物的目标。另一个例子，肺炎克雷伯菌是氨苄西林，麦芽窄食菌是对亚胺培南的自然耐药性。磷霉素对鲍曼不动杆菌的耐药，(ii)细菌DNA的变化导致了耐药表型，耐药基因来源于基因突变或新基因。获得性耐药性：大部分是抗微生物药物衍生物，如MRSA、ESBLs、PRSP。获得性耐药，根据耐药程度分为相对耐药(也称为中间耐药)和绝对耐药(也称为高耐药)，影响耐药性发生速度的三个因素：药物使用的剂量细菌耐药性自发突变率耐药基因的转移状态，医生耐药：大肠杆菌和克雷伯菌肺炎交叉耐药性：类似结构的药物传递引起的耐药性。，细菌耐药性状态，- PRSP，MRSA/MRSE，vre.-esbl、AMP-C、金属酶.-MDR、TDR结核病.近年发现的典型耐药菌。近年发现的典型耐药菌。临床疾病的细菌学原因尿路感染是B-内酰胺酶大肠杆菌呼吸道感染耐药肺炎球菌、B-内酰胺酶嗜血杆菌产量和耐阿莫西林结核的多药耐药结核分枝杆菌淋病耐药，机制示例1。药物失活酶内酰胺酶生成；钝化酶；细菌还可以产生多种酶。2 .目标部分改变，使青霉素耐药。S12蛋白变化使链霉素耐药。DNA旋转酶或拓扑异构酶变化对QNs(QNs)耐药3。目标迂回系统新设PB2，对金黄色葡萄球菌的甲氧西林耐药4 .磺胺类代谢途径改变，细菌自身叶酸5。膜通透性降低膜孔蛋白损失或对绿脓杆菌的亚胺培南耐药6。膜泵外热等目前5个家庭，携带抗生素的20多个流出泵，MexB，MexB调节细胞内外抗生素的外膜蛋白OprM连接膜和外胚蛋白的膜连接蛋白MexA-oprm是临床上最常见的耐药性原因，如四环素、氯霉素、QNs等，是耐药性机制，、1，2，3，4，对特定类型抗菌素的耐药性，目前已成功控制不特定耐药性，即广谱耐药，目前难以控制不特定耐药性的耐药机制，下图说明药物进入细菌细胞的方法和方法。耐药机制、失活酶和钝化酶-内酰胺酶氨基糖苷酶转氨酶促红细胞生成素酯酶、药物通透性降低革兰阴性细菌外膜蛋白减少或消失革兰阳性菌肽聚糖、耐药机制、药物作用靶点变化核糖体的变化大环内酯、林可霉素DNA激酶、拓扑异构酶的变化-lactam二氢叶酸还原酶的变化三甲氧西林、-内酰胺耐药性、革兰阳性菌中PBPs的变化主要由革兰阴性杆菌引起。-内酰胺酶产生的主要原因是革兰氏阴性杆菌对外膜通透性下降(OmpF、omcc等)和主动型外热(MexAB-OprM等)也起作用。-内酰胺酶耐药- PBPs变化，PBP变化包括获得抗生素新低亲和力的PBP，以及通过自身修改降低抗生素亲和力的PBP，主要发生在葡萄球菌(PBP1a/PBP2x/PBP2b)中。粪肠球菌和肠球菌对低水平青霉素的特异性耐药为青霉素低亲和性PBP5，肠球菌高水平耐药与PBP5过量生成和氨基酸突变有关。-lactamase耐药性-lactamase、-lactamase和PBP在空间结构上相似，可以结合和水解-lactam抗生素。目前，在90%以上的金黄色葡萄球菌中，-lactamase属于Bush2a酶(青霉素酶)，包括四个功能相似的亚型在内，数十年来没有在金黄色葡萄球菌中进化出-lactamase。-lactamase耐药性-lactamase，音质菌内-lactamase:广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)ESBL(扩展，外膜通透性降低和活性流出，-内酰胺酶耐药性，研究了通过抗菌药物排出的细菌细胞内药物浓度降低和耐药性、引发多重耐药的重要机制特定(单一性)外排系统和多排系统(MDR)外排系统两大类系统。，通常，两个外部行系统的效果不同。在这里，特定的外排系统通常只作用于单一基质(药物)，经常是某种抗生素，如四环素、氯霉素、链霉素。多种耐药外排系统可能作用于多种抗菌剂或一些结构和功能不相关的复合物。低耐受性主要意味着径流泵引起的MIC增长有限，可以在对铜绿假单胞菌的各种研究中看到。对铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药性进行了研究，结果显示，merxb和mexY的突变菌株的MIC比普通菌株多4倍，显然这种耐药性不会导致抗生素使用上无法克服的困难。但是，还要看其耐药性是否是所有径流泵引起的耐药性。痰培养药敏：铜绿假单胞菌，氨基糖苷酶耐药，氨基糖苷类抗生素主要作用于需要氧革兰阴性杆菌的革兰阳性球菌，对链球菌和肠球菌往往没有效果。天然氨基糖苷酶耐药性主要是减少药物摄入，而获得耐受性主要是因为细菌产生质粒编码的修饰酶。此外，可通过染色体变异引起的核蛋白体内目标改变或减少抗生素摄取而产生获得性耐受性。在大环内脂质、林可霉素耐药、革兰阴性杆菌中细胞壁外膜疏水渗透性低，是细菌引起大环内脂质和林可霉素固有耐药性的原因。在核糖体目标粒子的变化(由erm编码的甲基化酶引起的核糖体变化)和抗生素的禁用(ereA和ereB编码的esterase I和II)中，更多地发现了阳性细菌获得的耐药性。四环素耐药主要是由外源DNA代码生成的四环素泵系统或核蛋白保护的蛋白质，染色体突变降低了外膜通透性(OmpF减少)。喹诺酮类耐药，DNA降解酶编码基因突变(gyrA，gyrB)拓扑异构酶IV编码基因突变(parC，pacE)外膜通透性减少(mar部位突变)药物泵系统(norA)，氯霉素耐药，灭活酶(氯霉素转氨酶)通透性降低，糖肽耐药，革兰阴性细菌因糖肽抗生素无法穿透细胞膜，具有自然耐受。肠球菌的获得耐药基因主要为VanA，VanB，正确的诊断和正确的选择抗菌药物的选择最佳输送途径剂量适当的决定最佳间隔，在适当的治疗过程中使用或不使用抗菌药物减少耐药性的有效方法。-寻找新的抗感染药物-新药越来越少-限制对人类以外(畜牧业)的使用-减少对人类的影响-加强抗感染药物的临床管理-加强等级和分线-抗感染药物的合理使用-减少抗生素选择压力-加强医院感染控制-减少耐药性菌株在医院内的传播，针对细菌耐药性的临床措施，抗感染药物的临床应用，预防应用：治疗性应用-经验治疗：感染(y)，病原体(n)推断可能的病原体，参考该地区的药敏试验结果，所以抗生素应涵盖所有可能的微生物，通常合并治疗或单一范围的抗生素治疗-目标治疗：感染(a)选择对同一病原体更敏感的抗菌药物治疗。经验治疗和目标治疗的统一标本保存微生物学检查开始经验抗感染治疗目标治疗，考虑药动学/药动学(PK/PD)的抗菌药物选择，考虑患者生理及病理生理状态的其他因素，实证治疗-药物的合理选择，在获得培养结果之前，根据基本信息，选择抗感染药感染部位和可能的病原体的关系(不同感染部位的常见感染性病原体)，选择能够复盖病原体的抗感染药物-抗菌谱-组织通透性-耐药性-安全-成本，经验治疗-选择抗感染药物，针对性治疗、第一次服药前，应提取标本，进行细菌培养药敏试验、标本取样时间、部位重要细菌培养及药物检查结果等，根据临床实际情况决定是否更换药物。要说明培养结果，必须考虑取样部位及抗菌药物使用历史。重要感染标本收集方法，标本收集正确，直接关系结果正确。注意：1，采集前要做局部准备工作，