新药的临床前实验ppt课件ppt课件

.第1、5章新药的临床前实验，华北煤炭医学院预防医学系金木莲副教授。第二、五章新药的临床前实验，新药通常是指包含新化学物质的药物，所谓的新化学物质是指以前没有正式用作药物的化学物质。我们卫生部的新药批准法将新药定义为“新药意味着我国未生产的药品”。已经生产的药品改变投药方式，改变投药途径，添加新的适应证，或制造新的化合物制剂，也是按照新药管理的。“我国的新药分为中药、化学药品、生物产品三类。3，新药上市前研究和评价，临床前研究临床研究，4，临床前研究、药学研究、药效学研究、药动学研究、药理学研究、药理学机制研究、毒理学研究：主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。5，第一，主要药效学研究，预计用于临床药理作用的新药研究，即预计用于预防、治疗和诊断效果的新药研究。6，(a)动物和动物模型，动物选择的基本原则：对研究药物的反应选择接近人的动物。根据研究目的选择合适的物种、性别、年龄等动物或动物模型。一般以成年动物为对象进行实验的时候，对于药物在成长或发育中的作用，要选择小动物，研究药物的抗衰老效果，就必须使用年龄大的动物或老化过程速度快的老化动物模型。7，一般实验中，雄性或雌性和雄性通常占一半，但在研究药物致畸效果或药物对雌性生殖系统的影响时，应选择雌性。试管内实验，体外组织器官可以用作药物筛选模型，但基本反应特性必须与整个动物一致。选择与人体疾病相似的自发性或人工制作的动物病理模型，一般来说，在评价药物作用时，要使临床前疗效与人体疗效更接近，必须尽量选择两种以上的动物，并使用公认与人体接近的动物。8，(2)剂量要进行多剂量的药效反应，从不起作用的剂量开始，接近完整的反应剂量，绘制剂量效应曲线，求出有效剂量(ED50)的一半。特别是在无毒副作用和人体可以承受的情况下，要注意新药的功效。对药物疗效和毒性的联合评价更合理。例如LD50/ED50、LD99/ED1和LD95/ED5等指标，我们需要高效、低毒的药物。在新药审批办法中，新药的药效学研究需要两种以上的剂量和不同的给药方法。9，(3)对照，对照原则是实验研究的基本原则。新药的功效要与空白控制和标准药相比较。实验动物应随机分配给新药组和对照组。实验结果要经过统计处理。10，2，一般药理学研究是指研究新药的主要药效以外的广泛药理作用，了解新药的综合药理作用和副作用。我国新药审批办法规定了各种药理作用的新药都要用产生主要疗效的容量和给药途径(溶于水的药物通过静脉注射)清醒或麻醉的动物进行以下一般药理学研究。11，新药审批办法中规定的药理作用研究，1。神经系统密切观察给药后的活动及行为变化。2.心血管系统观察记录心率、心电图、血压等效果。呼吸系统检查对呼吸频率和深度的影响。12，3，作为药动学研究，包括吸收、分布、代谢、排泄等基本情况及其力学过程。药动学研究作为新药临床实验，在设计合理的药物使用方案时，不仅可以参考，而且药物代谢的基本因子具有直接和间接的反应药的功效。在我国新药审批办法中，对新药临床前药理学评价的药动学研究需要对吸收、分布、排泄的研究。13，1。单一药物剂量的药动学分析应尽可能选择同种动物进行实验，选择一种动物高、中、低三种剂量对运动参数的影响。2.血液药日程的数学模型及其参数必须提供全身清除率、AUC、VD、Cmax、tmax、t1/2和相关运输速度常数等参数。实验观察期最好使用5t 1/2 ，不要使用3t1/2 。3.吸收实验静脉给药时进行吸收实验，提供吸收率和吸收程度。14，4。排泄实验至少对排泄途径、排泄速度、程度、排泄量等进行尿液、粪便、胆汁的排泄。5.全身分布实验至少测量心脏、肝脏、脾脏、肾脏、胃肠、生殖器、大脑、体脂肪、骨骼肌等组织中的分布。6.血浆蛋白结合检查可以的话，选择药理实验等动物，提供该药物的血浆蛋白结合率。7.尽可能测量绝对生物利用率8。生殖实验质子需要研究羊水和胎儿的药物分布。15，4，毒理学研究，一般毒性试验：急性毒性试验，长期毒性试验。特殊毒性实验：生殖实验、诱变实验、致癌实验、依赖性实验、过敏实验、光敏实验等。16，(a)急性毒性试验，1 .实验动物急性毒性实验必须在两种以上的动物中至少在啮齿动物上进行。原则上应该是年轻的成年动物。动物的性别要求雌雄各半，雌性必须是未怀孕的人。2.注射新药的急性毒性实验需要走几条传递途径，其中包括临床给药途径。我国新药审批办法需要两种方法，一种是临床途径，另一种是静脉途径。17，3。剂量啮齿动物一般分为46剂量组，求出LD50。大动物增加到50%，可以求得近似致死量和最大耐受性。4.观察期间连续观察12周，如果毒性症状较慢，应延长观察期间。详细记录动物的急性反应和死亡。18，(2)长期毒性试验，长期毒性实验多次注射药物，观察受试动物的药物毒性反应，一般意味着连续14天以上服用。1.动物2。给药途径通常要求相同的临床给药途径。19，3。小剂量剂量组必须能找出动物的安全剂量范围。中等剂量组应该是动物有轻微或中等反应的。大剂量组应能充分显示新药长期服用时毒性副作用的特点。可以先用少量动物选择剂量的预先实验。20，4。给药周期是国际通用的原则，根据临床药物使用时间确定动物长期毒性实验的给药时间。西药是临床给药周期的34倍。5.实验药物毒性实验应与药效实验、药理实验和临床实验用药物相同的部署或相同的质量标准。21，6。观察指标1种指标是所有新药必须观察的指标，包括一般特征、体重、外观、行为、尿液日常、心脏、肝脏、肾功能及重要器官的肉眼观察和病理检查等指标。第二个指标是麻醉性镇痛药对成瘾性，造血系统药物对骨髓的影响，利尿药对水盐代谢及酸碱平衡的影响，需要分别观察。第三个指标是个别药物特别观察的指标，如需要观察对眼睛和耳朵的毒性的药物。22，5，正确评价新药临床前实验的预测价值。1.由于与物种的差异，实验动物在药效、药理学、毒理学反应等人类方面存在差异，有些反应只出现在人类身上，有些反应只出现在动物身上，有些反应取决于人和动物的程度。2.实验动物多级栽培的品种，反应比较单一。3.实验动物数量有限，某些发生频率低的毒性反应在动物实验中很难发现。23，4。在动物实验中，大剂量处方与临床药物相去甚远。在新药临床前实验中，重要的是在整体条件下接近治疗容量时出现的作用。5.不同的动物对药物的反应不同，药物在精神行