工艺验证新版GMP附录.ppt

工序验证生产部门2015年11月，1，1，一般要求和工序验证，2，工序验证的定义，工序验证必须根据指定的流程参数，证明生产流程可以持续生产符合预定用途和注册要求的产品。(中国GMP附录)收集和评估从设计研究开发到商业化生产阶段的数据，以此数据科学的证明，该工程有持续稳定地生产高质量产品的能力。(FDA2011工序验证指南)在设置参数内有效、可靠地运行流程，并能生产符合预期质量标准和质量特性的药品的书面证据。(EUGMP)法规流程始终可以生产符合预期标准和质量属性的产品。(PIC/S2001)，3，共同的3点，证据和证据，即记录的书面证据或科学证据验证计划和报告。具有预置的流程和流程参数(了解流程)。生命周期(从设计、研究、开发到商业化生产)始终满足意图使用效能和登记要求的药物效能、安全和质量标准的一致性。4，第133条GMP流程验证要求，工厂、设施、设备和检验设备的第39条企业必须采用经过验证的生产工艺、操作程序和检验方法，以保持生产、运行和检验、持续验证状态。5，必须建立GMP流程验证要求、第140条确认和验证文件和记录，并通过文档和记录实现以下预定目标：(a)设计确认必须证明工厂、设施、设备的设计符合预定用途和此规格。(b)安装确认必须证明工厂、设施、设备的建设和安装符合设计标准。(c)运营确认必须证明工厂、设施、设备的运行符合设计标准。(4)性能确认必须证明工厂、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下持续符合标准。(e)工艺验证必须证明，一个生产工艺可以根据规定的工艺参数持续生产符合预定用途和登记要求的产品。6，GMP工序验证要求，第140条采用新生产处方或生产工序之前，必须验证一般生产的适用性。生产工艺在规定的原料及设备条件下，必须能够生产总是符合预定用途和登记要求的产品。理解：1。商业化生产工序必须在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工序、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。3.目标：保持持续的验证状态，始终可以生产满足预定用途和注册要求的产品。7，应确认或验证影响GMP工艺验证要求、第147条原料药、直接接触药品的包装材料、生产设备、生产环境(或工厂)、生产工艺、检验方法等产品质量的主要因素。必要时，必须得到药物监督管理部门的批准。第140条确认和验证不是一次性行为。第一次确认或验证后，根据产品质量审查分析，需要再次确认或重新验证。重要的生产工序和操作程序必须定期重新验证，以达到预期的结果。8，具有管理法规要求，管理机构(CFDA)要求验证流程的原因。因为经过验证的过程能更好地保证产品的质量。不能对产品进行100%的检查，可以挑选所有次品和废品。因为经过验证的过程可以保证持续稳定的生产。这不仅是为了监管机构，也是为了产品的质量，也是为了生产者：持续、可靠、有竞争力、有利可图的生产。9、什么时候进行流程验证？首次验证，新产品更改后引入验证：现有产品、现有流程从一条生产线、生产车间或工厂转移到另一条生产线、生产车间或工厂时-技术转移产品批量更改时更改主要流程、更改主要流程参数、更改主要设备等.是否需要流程验证：必须建立在产品和流程的基于风险、基于科学的系统和全面评估的基础上！法规要求(CDE更改技术指南)！10，流程验证流程：流程验证的生命周期，1 .流程设计、研发和扩展知识和技术转移确定主要质量属性确定主要流程参数，11，流程验证流程：流程验证的生命周期，2 .流程确认调试和工厂、设备、实用程序、人员培训.流程验证程序和产品质量一致性以及流程能力的分析和评估成功，12，流程验证流程：流程验证的生命周期，3。持续流程验证对产品质量和流程能力的监控和趋势分析对产品质量一致性和流程能力的持续分析和评估重新验证和后续验证流程验证必须在充分设计、研发和扩大后才能成功进行；13 .产品和流程的控制策略的关键；控制策略ControlStrategy(CS)基于对当前产品和流程的了解，基于计划的一系列控制，以确保流程性能和产品质量设施和设备运行条件、工艺控制、成品质量标准、相关监控控制方法和频率控制策略以及控制能力产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 流程验证，本质上是对验证产品和流程的控制策略和流程的控制！产品和流程的控制策略(即产品/流程知识和理解)是验证流程的必要条件，但不是足够的条件。成功的实施控制策略(即实现流程控制能力)是另一个必要条件！14，流程研究和开发：制定产品和流程的控制策略，研究和开发产品和流程控制策略，解决以下问题：产品质量属性：产品有效和患者安全要求，需要管理密钥：建立患者需求和产品质量属性之间的关联2。如何测量产品质量属性(如何测量)？3.应该控制哪些产品规格和质量标准(哪些质量标准)？需要控制的流程参数是什么？关键：设置产品质量和流程参数之间的关联关系5。需要对每个流程参数进行多大程度的控制(研究、开发和确定流程参数可执行范围)6。在必需的“执行范围”内控制每个流程参数的方法(如何达到控制)关键：流程参数与流程设备设置、工程控制、监控和操作程序之间的关联关键质量属性与关键流程参数产品、流程和设备之间的关联是制定控制策略和实现流程控制的基本知识和重要基础，15，关键质量属性与关键流程参数关键，关键质量属性crition 预计产品质量主要流程参数CriticalProcessParameter(CPP)参考影响主要质量属性的流程参数，必须监控或控制范围或分配，以便流程可以生产预计质量产品；主要质量属性和主要流程参数主要质量属性以及主要流程参数的确定应基于对产品和流程的了解和理解。 记录风险评估和预期目的，记录关键质量属性和关键流程参数的决定是非常困难的。16、流程参数范围很重要。允许范围par (provenacceptablerange)流程参数范围由流程开发和实验研究确定和验证。除了经过验证的允许范围外，产品或生产工序的失败不一定发生。最差条件Worst-CaseCondition是标准操作规程范围(或更高)中的一个或一系列条件，由流程参数的上限、下限和相关因素组成。最坏的条件与理想条件相比，产品或生产过程失败的概率最高，这些条件不一定导致产品或生产过程的失败。流程参数执行范围设备能力范围验证范围设备验证范围每日生产范围，17，新产品的流程验证批次要求，法规要求：18，流程验证分类，引入原始流程验证新产品或新流程进一步考虑相同设备时，通常可以考虑后续流程验证技术转移验证。现有产品、现有流程从一条生产线、车间或工厂移至另一条生产线时，车间或工厂更改后验证：重新验证影响产品质量的主要更改流程：持续流程检查，通常基于时间或生产批次数量：产品活动周期基准-新方法，19，工序验证的设计和策略(1)，产品规格验证原始流程验证：产品规格验证验证批验证批验证批验证批验证批数量：通常与预定业务批的批大小匹配验证批数量第一次流程验证中至少有三个连续批成功，后续验证批数量选择产品、对流程的了解和风险评估、20、流程验证的设计和策略(2)、流程参数验证流程参数目标值或设置值(TargetedValue)。 但是，流程参数范围或允许范围(PAR)必须在流程设计、开发和扩展时进行研究和确定！不是没有必要这样做，而是在流程验证之前必须这样做！实例：准备混合工艺混合速度：30030RPM；混合温度：155 验证参数设置：300RPM；混合温度：15c，21，用于工艺验证的设计和策略(3)，选择验证工艺参数-特殊“极限值”工艺参数：工艺步骤或工艺时间工艺验证：工艺时间，通常需要验证所有极限值的唯一工艺参数方案：准备和填充工艺准备工艺：最大工艺时间=12小时充电为了实施最大“操作窗口”或“执行窗口”来实现生产灵活性。严格来说不是必需的，但是在美国和欧洲使用得很多！22，流程验证的设计和策略(4)，流程样品选择验证样品数量验证通常更多的样品或额外的样品，更多的测试或额外的测试-产品质量均匀性，对流程一致性的更严格的验证，但不是研究和开发案例：准备混合流程混合均匀性：500L回扣，混合时间=30分钟采样设置工艺研发设计必须与工艺验证分离！23、流程验证的设计和策略(5)、流程样品数量验证样品计划和样品数量验证选择：确保整个批次内产品质量的一致性必须足够！必须与确认部署中的均匀性相关，且有意义！抽样计划在很大程度上取决于对产品、流程和设备的了解。样本大小在很大程度上取决于流程的可变性和测试方法的可变性：准备混合流程混合均匀性：(1)液体混合；(2)固体混合验证抽样数量：案例2案例1，24，“简单流程验证”设计策略，简单依据：科学基础、统计和风险评估：在不影响流程验证的情况下适当减少验证批次，或减少验证抽样数的最差工序条件或最高/最低规格，并且仅进行替代更改的流程(部分)，需要进行流程验证的一般50、100、200毫克湿法制粒的同一批；调节粒子重量后，用其他规格的药片产品稳定，通过生产调节固定。在三种规格中，50mg表示最难内容的均匀性。200mg表示最苛刻的硬度(影响溶解度)的后续流程验证批。3批50毫克规格；3批200mg规格验证用图钉应用，26，“矩阵法”案例，精制产品：化合物溶解度为1g/ml；10、20、50毫克湿法制粒的同一批；调节粒子重量，然后用各种规格的小片剂扣压，精制涂层产品稳定，生产调节固定。三种规格中，10毫克表示最苛刻的溶解和含量均匀度。50mg是要求最苛刻的涂层后续流程验证批：2批10mg规格，20mg规格批；50毫克规格验证包括精制涂层，27，其他逻辑方法实例：科学和风险评估标准，1。相同的产品，准备和充电线，相同的冷冻干燥机工序验证批数2(3 1)冷冻干燥机a的批数2(3 1)相同的产品，准备和充电线，1(1)冷冻干燥机。优化冷冻干燥工序改进，工序验证更改：准备和充电流程保持不变，无需再次执行工序验证。冷冻干燥工序验证，3批验证，28，工序验证前提条件，工厂、设施、设备的确定和产品标识的标准和分析方法验证或验证每日操作人员参与验证批生产和培训生产物料审批供应商(通常不是从一个经过验证的流程生产中推导出来的).)、29、流程验证程序准备、批量、流程和主要流程参数和范围设备、设施列表和校准状态物料、供应商主要质量属性和可验证的其它质量属性以及流程参数概览成品发放的质量标准检查方法列表、30、流程验证程序准备、控制参数、范围和频率的其它附加测试项目和接受标准，以及适用的分析方法计划记录偏差处理)部门责任建议的计划QA和管理审批验证方案，31，运行流程验证，在该生产线上执行日常生产的熟练操作人员用于日常生产的标准操作过程每日生产流程使用的验证设备验证批记录，或每日批记录每日生产的控制检查流程验证方案，32，验证期间偏差处理，验证方案和验证批记录的所有偏移都必须记录。 根据不符合事件管理主要流程参数的差异，按差异对管理主要质量属性的差异差异进行管理调查；差异不发生在流程本身；流程验证继续调查进展；流程本身创建；流程验证失败-流程重新开发或设备能力提高；33，流程验证报表； 实际处方/物料/设备/流程监控/抽样频率标准验证方案流程评估和流程验证数据分析流程汇总和主要流程参数分析中的控制结果和验证数据汇总分析以及图表编制批内差异和批间差异统计分析相似性分析和改进分析(如果适用)有关差异的详细信息、偏差验证有效性评估和产品影响评估，34，流程验证报表， 流程能力流程和主要流程参数是否可控制，可控制的控制结果是否符合可接受的标准半成品和成品可接受的治疗标准，评价整个流程是否稳定、可靠、反复一致地生产符合质量属性和质量标准的产品流程验证结论，35，2，连续流程验证，36，持续流程验证总结，持续流程验证是一个新概念，新方法仍在国内外探索，试验阶段，很多问题37，流程验证流程：流程验证的生命周期，1，流程设计，研究开发和扩展知识和技术转移确定主要质量属性确定主要流程参数，38，流程验证流程：流程验证的生命周期，2。流程验证调试和验证工厂、设备、实用程序、人员培训.执行流程验证程序和成功的产品质量一致性和流程能力的分析和评估，39，流程验证流程：流程验证的生命周期，3。持续流程验证产品质量和流程能力的监控和趋势分析产品质量一致性和流程能力的持