中药新药临床试验不良反应及其相关影响因素的学术探讨

1/6中药新药临床试验不良反应及其相关影响因素的学术探讨中药新药临床试验不良反应及其相关影响因素的学术探讨近年来，中药新品种的不断开发与广泛使用，人们在研究中药疗效的同时，对安全性的认识也逐步提高。在保证疗效的前提下，尽可能减轻不良反应，不以损伤正常组织的生理功能为代价而达到治疗目的，一直为临床医生所期望1，临床试验是在药物上市前证实其疗效和安全性的重要过程。本研究以20022016年11年间14个专本文由论文联盟HTTP/收集整理业的中药新药临床试验209个项目不良反应报告为基础，以中药新药组49689个病例中出现的271例不良反应为对象，进行回顾性分析，旨在探讨中药新药不良反应发生率与疗程、给药途径、剂型、用药体积、剂量的关系，为临床安全、合理用药提供参考。1资料与方法资料来源数据资料源于20022016年11年间经国家食品药品监督管理局认定的56个药物临床试验机构主持及参与的临床试验项目的总结/统计报告。纳入标准试验年限为20022016年的期临床试验总结/统计报告有明确的安全性评价指标及判定标准2/6有不良反应的描述。排除标准无明确药物与不良事件关系一览表的项目。结果与分析筛选211个试验项目，去除无不良反应一览表的项目2项，共纳入209项。通过整理试验药物的疗程、给药途径、剂型、用药体积、剂量情况，分析5种因素与不良反应发生率的关系。1中药新药临床试验不良反应收录项目的基本情况中药新药导致的不良反应共271例，291例次，不良反应发生率分别为，。XX年之前临床试验项目中药新药不良反应发生率为，XX年后临床试验项目中药新药导致的不良反应发生率为。2中药新药用药疗程与不良反应的关系根据临床疾病治疗特点，按疗程长短分为4类。结果显示，随着试验疗程的增加，不良反应发生率也相应的增加，中长疗程中疗程中短疗程短疗程。此外，用统计软件，以疗程为自变量，以不良反应发生率为因变量，进行直线回归分析，结果显示，例次与例数回归方程为Y，Y，相关系数R，接近于1，用药疗程与不良反应发生率有明显的相关性。3中药新药给药途径与不良反应的关系根据药物的给3/6药途径分为3大类，即外用、注射、口服，结果显示，不良反应发生率与给药途径密切相关，外用注射口服。4中药新药剂型与不良反应的关系根据试验组是否服用模拟剂将收录的项目分为2大类，即单用试验药组与试验药模拟剂组，药物不同剂型与不良反应发生率的关系。单用试验药时，贴剂不良反应发生率最高，为，气雾剂、栓剂最低，为0。不良反应发生率贴剂凝胶注射剂胶囊口服液颗粒片剂丸剂气雾剂、栓剂0。试验药合并使用模拟剂与单独使用该剂型相比，不良反应发生率有增高的趋势，例如贴剂胶囊贴剂胶囊片剂、胶囊丸剂、胶囊胶囊胶囊颗粒片剂颗粒片剂片剂、片剂颗粒片剂丸剂丸剂、丸剂片剂丸剂。5中药新药用药体积增加与不良反应的关系单用试验药时不良反应发生率为，试验药合并模拟剂时不良反应发生率为。6中药新药剂量与不良反应的关系依据各试验项目总结报告中的试验组用药方法，按“受试者疗程内服用药物剂量中药新药每次用药量每天用药次数疗程”公式，计算受试者疗程内服用药物剂量，分析不同用药剂量发生不良反应的情况。当1100G讨论4/6人们对中药不良反应有2种认识，有人认为中药“安全无毒”、“无不良反应”另一种看法认为“中药只要有不良反应就应禁用”。2种看法都不科学，没有绝对“安全无毒”的中药，绝大部分中药都有不同程度的不良反应2。随着人类社会的发展与进步，人们的用药安全意识的提高，过去被认为相对安全的中药的不良反应越来越受到广大患者和医药工作者的重视。中药新药临床试验中的不良反应发生率较高，为，11年间无明显的差异性。根据国际医学科学组织委员会3推荐的5等级不良反应的发生率分类法可知，近11年的中药新药临床试验中的不良反应发生率属于偶见等级。药物临床试验不良反应发生率与疗程密切相关。临床试验的短疗程及中短疗程项目最多，各占近一半。短疗程半个月不良反应发生率为半个月注射口服。传统中药外用制剂为了使药物保湿性强、与皮肤的黏附性佳、透皮吸收好，常常加入保湿剂、黏性剂、透皮促进剂等基质，不良反应发生率发病大大增加，尤其是在与有机溶剂等辅料合用时，是致不良反应发生率高的主要原因之一。此外，注射剂静脉给药会增加药物成分中的过敏原对人体直接刺激的机会，加大了不良反应发生率。不良反应发生率与剂型密切相关。单独使用试验药时，不良反应发生率贴剂凝胶注射剂胶囊口服液颗5/6粒片剂丸剂。中药贴剂多采用橡胶膏剂，制备过程中加入了有机溶剂，与凝胶剂相比，皮肤刺激性大，不良反应相对较多。目前我国的凝胶膏剂生产技术还不成熟，应拓宽凝胶膏剂基质辅料品种和规格，加速凝胶膏剂的基质发展4。中药注射剂疗效是肯定的，但其产生的不良反应制约了自身的发展。有研究认为，中药注射剂不良反应的发生与中药组成味数关系不大，与药物本身、辅料、溶媒的选择关系密切5。20162016年全国药品不良反应监测年度报告显示，连续3年，中药注射剂的不良反应均占中药不良反应报告总数的50以上6。因此，应在临床试验过程中加强对中药注射剂不良反应报告的关注。不良反应发生率随着用药体积的增加而增加。由于治疗药与对照药的外观不同时，多采用双盲双模拟的方法，无形中增加了受试者用药体积及食用添加剂，从而增加了不良反应的发生率。例如不良反应的发生率颗粒片剂颗粒，丸剂丸剂、丸剂片剂丸剂。与单用试验药相比，试验药合用模拟剂时不良反应发生率有增高的趋势。可能的原因试验药合用模拟剂，用药体积增大，增加了胃肠道的负担，模拟剂为了在外观、色泽、味道、触觉等外形上尽量保持与试验药一致性，需要加入很多添加剂，如麦芽、苦瓜等共同煎煮作为苦味剂模拟汤剂，玉米面加食用色素模拟散剂7。也有将碳黑色素、淀粉、黄豆6/6粉按处方比例混合均匀，加入炼蜜制成蜜丸的模拟剂等8。提示在试验方案设计的过程中应根据新药适应证及已经上市的同类药品资料，并从临床实际可操作性与伦理角度出发，合理选择对照药，减少用药体积，降低不良反应发生率。将受试者疗程内使用药量与不良反应发生例数进行分析，发现不同用药剂量所致不良反应发生率有所不同，不良反应发生率的大小与用药剂量大小无明显相关性。由于中药新药处方中各味中药剂量是在中国药典常规剂量内的，且经过前期毒理学实验研究及期临床试验，受试者在规定疗程内常规剂量使用是相对较安全的。综上所述，近11年间中药新药临床试验中的不良反应发生率仍较高，不良反应涉及的因素很多，与疗程、给药途径、剂型、用药体积关系密切。