生物药剂学与药物动力学课件-生物利用度评价与临床药动（可编辑）

生物利用度评价与临床药动学研究王凌蒋学华四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系引言生物药剂学BIOPHARMACEUTICS研究药物及其剂型在体内的吸收分布代谢和排泄过程阐明药物剂型因素机体生物因素与药物效应间关系的科学药动学PHARMACOKINETICS应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科临床药动学CLINICALPHARMACOKINETICS研究药物在人体内的动态变化规律并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科提要制剂生物等效性生物利用度生物利用度评价的主要药动学参数生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件生物利用度的试验设计方法生物利用度试验基本要求新药临床药动学研究基本内容新药临床药动学研究基本要求1药物生物等效性与生物利用度11药学等值性药剂等值性12生物等效性13生物利用度11药学等值性PHARMACEUTICALEQUIVALENCE同一药物相同剂量制成同一剂型在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称药学等值性具有药学等值性的制剂间称药学等值剂药学等值性是药物制剂质量的基本要求药学等值并不等于生物学等效12生物等效性BIOEQUIVALENCE生物等效性指药物临床效应的一致性临床效应药物治疗效果与毒副反应评价方法药动学研究方法药效学研究方法临床比较试验方法体外研究方法13生物利用度BIOAVALABILITY生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度相对生物利用度RELATIVEBIOAVALABILITY绝对生物利用度ABSOLUTEBIOAVALABILITY2生物利用度评价的药动学基础21药物效应与血液药物浓度22生物利用度评价的常用药动学参数23影响药物生物利用度的因素华西药学院临床药学研究中心21药物效应与血液药物浓度21药物效应与血药浓度CMAXABCTMAX22生物利用度评价的常用药动学参数制剂生物等效性评价的药动学研究方法是以药动学参数为指标比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂在相同的试验条件下其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数AUCAUC00TCT等23影响生物利用度的因素剂型因素生物学因素临床给药方法3生物利用度评价在新药开发研究中的作用2007年颁布的药品注册管理办法化学药品注册分类5和注册分类6中固体口服制剂需进行生物等效性试验注化学药品注册分类5改变国内己上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂化学药品注册分类6己有国家药品标准的原料药或者制剂4药物制剂生物利用度研究流程41申请人向临床研究机构提出申请42机构办公室审核临床批件药品检验报告并熟悉受试药物43签订合同44拟定研究计划知情同意书样稿伦理申请表并进行伦理申请45生物样品检测方法建立与评价46受试者组织与培训签定知情同意书受试者体检并分组47受试者用药与生物样本采集48生物样品中药物浓度测定49试验数据的处理与统计分析410新药报批资料的撰写411试验药品的处理测定完毕生物样品的处理412资料归档5生物利用度评价的基本方法与要求51研究单位的基本条件52申请人在临床研究中的工作53供试品的基本要求54参比制剂的选择55检测方法的选择与评价56对受试对象的要求5生物利用度评价的基本方法与要求57试验设计58洗净期确定59给药剂量与方法确定510采样点的确定511结果处理方法512统计分析513其它伦理学考虑临床监护研究记录及研究报告的要求51研究单位的基本条件新药生物等效性试验是临床研究内容必须经SFDA批准的药品临床试验机构并具有进行期临床试验的资格必须执行药物临床试验质量管理规范GOODCLINICALPRACTICEGCP基本条件良好的医疗监护条件良好的分析检测条件良好的数据分析与处理条件52申请人在临床研究中的工作申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册参照有关技术指导原则完善临床研究方案并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查申请人在药物临床研究实施前应当将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名参加研究单位及其研究者名单伦理委员会审核同意书知情同意书样本等报送SFDA备案并报送临床研究单位所在地省自治区直辖市FDA52申请人在临床研究中的工作药物临床研究过程中申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行GCP申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的应当督促其改正情节严重的可以要求暂停临床研究或者终止临床研究并将情况报告SFDA和有关省自治区直辖市FDA53供试品的基本要求临床研究用药物应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求应为中试或生产规模的产品申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物也可以委托药品检验所进行检验疫苗类制品血液制品SFDA规定的其他生物制品应当由SFDA指定的药品检验所进行检验申请人对临床研究用药物的质量负责54参比制剂的选择临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品对必须要从国外购进的药品需经SFDA批准55检测方法的选择与评价方法首选色谱法评价特异性6个个体的空白对照品内标空白样品标准曲线与线性范围6个点包含全部样品浓度范围R099精密度RSD15LLOQ附近20低浓度选择在LLOQ的3倍以内高浓度接近于标准曲线的上限中间选一个浓度在测定批内精密度时每一浓度至少制备并测定5个样品为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定3个合格的分析批准确度方法回收率85115LLOQ附近80120萃取回收率一般要求50定量下限LOWERLIMITOFQUANTITATIONLLOQLLOQ应能满足测定3个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出C的110时的药物浓度其准确度应在真实浓度的80120范围内相对标准差RSD应小于20应至少由5个标准样品测试结果证明55检测方法的选择与评价样品稳定性室温冰冻冻融样品处理后储备液的稳定性方法质量控制每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线并随行测定高中低三个浓度的质控样品每个浓度至少双样本并应均匀分布在未知样品测试顺序中当一个分析批中未知样品数目较多时应增加各浓度质控样品数使质控样品数大于未知样品总数的5质控样品的RSD15LLOQ附近RSD20最多允许13的质控样品结果超过上述限度但不能出现在同一浓度质控样品中如质控样品测定结果不符合上述要求则该分析批样品测试结果作废56对受试对象的要求健康成年男性健康体检体重指数成年1840周岁受试者例数18自愿签署知情同意书特殊情况儿童用药以健康成人作受试者妇产科用药以健康成人妇女作受试者57试验设计试验设计目的减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下采用两制剂双周期随机交叉试验设计试验包括3个制剂2个受试制剂和1个参比制剂时宜采用3制剂3周期二重33拉丁方随机交叉试验设计随机受试者选取分组及药品使用顺序的随机性交叉自身对照两制剂双周期随机交叉试验设计受试者周期分组12A受试制剂参比制剂B参比制剂受试制剂3制剂3周期二重33拉丁方随机交叉试验设计受试者周期分组123A受试制剂A受试制剂B参比制剂B受试制剂B参比制剂受试制剂AC参比制剂受试制剂A受试制剂BD受试制剂A参比制剂受试制剂BE参比制剂受试制剂B受试制剂AF受试制剂B受试制剂A参比制剂58洗净期确定洗净期WASHOUTPERIOD自身对照试验时两次处理间的间隔时间洗净期应在7T以上时间1259给药剂量与方法确定剂量一般应与临床用药剂量一致受试制剂和参比制剂需要使用不相等剂量时应说明理由试验前禁食过夜10小时于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂用150200ML温开水送服服药2小时后方可再饮水4小时后进统一餐受试者服药后应避免剧烈运动亦不得长时间卧床510采样点的确定在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点一般在吸收相大约取23个点T附近至少取3个点消除相取35个点一般不少于1112个采样点采样持续到受试药原形或其活性物3T以上时间或持12续采样至血药浓度为110C以后AUCAUC0T0大于80对于长半衰期药物应尽可能取样持续到足够比较完整的吸收过程511结果处理方法列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据平均值及标准差并绘制血药浓度时间曲线提供生物利用度评价所需参数峰值血药浓度C达峰时间T均为实测值药时曲线下面积AUC或AUC采用面积法计算0T0生物利用度FFAUCAUCFAUCDAUCDTRTRRT提供其它药动学参数如MRTTCLVF等12尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律药动学公式和其它药动学参数512统计分析对数转换等效性检验的统计方法双单侧T检验法TWOONESIDETEST等效性检验标准受试制剂AUC的90可信限落在参比制剂08125范围内C的90可信限落在070143范围内如有必要时T经非参数法检验无差异可以认定受试制剂与参比制剂生物等效6新药临床药动学研究61药动学与临床药动学62新药临床药动学研究的基本内容63新药临床药动学研究的试验设计61药动学与临床药动学药动学PHARMACOKINETICS应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科临床药动学CLINICALPHARMACOKINETICS研究药物在人体内的动态变化规律并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科61药动学与临床药动学临床药动学研究内容新药临床药动学研究药物制剂生物等效性评价药物浓度与药物效应关系研究疾病对药动学过程的影响研究合并用药对药物体内过程的影响研究不同给药方法途径的临床药动学基础研究种族个体变异对药物体内过程的影响研究62新药临床药动学研究的基本内容药品注册管理办法申请新药注册应当进行临床试验I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于新药的耐受程度和药动学为制定给药方案提供依据62新药临床药动学研究的基本内容健康志愿者临床药动学研究目标适应症患者的临床药动学研究特殊人群的临床药动学研究63健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的临床药动学研究包括单次给药的药动学研究多次给药的