抗感染药物（上）——临床药理学.ppt

1、,抗 感 染 药 物,第一节抗感染药物发展概况,一、抗菌药物的发现与发展 青霉素是人类发现的第一个抗生素，青霉素的问世是感染性疾病化学治疗的新纪元。几十年来,抗感染药物迅速发展，已经成为临床最常用的药物（表13-1）。,表13-1 抗菌类药物的发现及发展,二、抗菌药物现状 近年来，新的抗菌药物的研制与开发最为活跃的领域为：-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素以及氟喹诺酮类等。 1 -内酰胺类抗生素现已发展为青霉素类、头孢菌素类和新型-内酰胺类三大类。 2氨基糖苷类抗生素中丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素成为治疗G(-)杆菌感染的重要药物。,3大环内酯类中的新品种（罗红霉素、阿齐红霉素、地红霉素、

2、6-氧甲红霉素等）具有在组织及吞噬细胞内分布浓度高、生物半衰期长、对某些病原体活性强、消化道不良反应少等优点。 4氟喹诺酮类是二十世纪90年代飞速发展的合成药物，属于杀菌性抗菌药，与-内酰胺类、氨基糖苷类作用机制不同，可作为对-内酰胺类或其它抗菌药耐药菌感染的治疗药物。氟喹诺酮类药抗菌谱广、吸收良好、组织和细胞内浓度高、不良反应少而轻,不良反应少而轻微。但自该类药物普遍应用之后，耐药菌株迅速产生，应引起重视。动物试验证明本类药物可致幼龄动物软骨及关节损害。目前国内已用于临床的有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、伊诺沙星、培氟沙星、洛美沙星等。 5 其它抗菌药物，如对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌极有效

3、的去甲万古霉素与万古霉素，抗厌氧菌的甲硝唑，治疗深部真菌感染的酮康唑、氟康唑等。,第二节 抗菌药物的体内过程与临床用药 药物的体内过程是药物发挥药理作用，产生治疗效果的基础。临床制订用药方案时，应当根据抗菌药物的体内过程的规律进行。 一、选择药物 许多抗菌药物吸收后主要分布在在血液、浆膜腔和血液供应丰富的组织和体液中，而在脑组织，脑脊液、骨组织、前列腺、痰液中难以达到有效浓度。因而在治疗感染性疾病选择药物时，不但要考虑致病菌的差异性，还要考虑感染器官的差异性。所选择的抗微生物药不仅是,感染细菌的敏感药物，而且能够分布到靶部位，在感染的器官能达到有效浓度。流行性脑脊髓膜炎致病菌为脑膜炎双球菌，多

4、种药物对脑膜炎双球菌有抗菌活性，选药时除考虑药效学作用外，还要考虑药物能否通过血-脑脊液屏障。磺胺嘧啶容易透过血-脑脊液屏障，多数脑膜炎双球菌菌株对该药仍敏感，是治疗该病的首选药；机体在正常情况下青霉素不易透过血-脑脊液屏障，在脑膜有炎症情况下，一般剂量时脑脊液的浓度可达血浆浓度的10%，大剂量时可达,有效水平，因此青霉素是治疗流行性脑脊髓膜炎的常用药物；头孢三嗪和氯霉素均较易进入脑脊液，故也是治疗该病的常用药物。多数抗菌药物在尿液中可达较高浓度，治疗单纯性尿路感染时可选用毒性小、价格低廉的口服抗菌药物。一般情况下，抗菌药物可在体腔内达有效治疗浓度, 除非有厚壁脓腔形成时，勿需直接向腔内局部注

5、入药物。 选药时亦应根据药动学特点考虑用药后可能出现的不良反应，例如氨基糖苷类、四环素类和喹诺酮类抗菌药易透过血胎盘屏障，可能对胎儿造成损害，故妊娠期均不宜应用这些药物。,抗菌药物的体内过程也是选择给药途径的依据。生物利用度高的的药物，可口服给药用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染。治疗重度感染时，为避免各种因素对药物转运与转化的干扰，常采取静脉途径给药以保证疗效。 二、估算抗菌药物在体内的有效浓度 抗菌药物的疗效取决于其在感染部位的组织和体液中能否达到杀灭或抑制细菌生长的浓度。血液中的药物浓度与组织或体液中的药物浓度虽然有区别，但又是密切相关的,在制订抗菌药物给药方案时通常以抗菌药物对致病菌的最

6、低抑菌浓度（MIC和血药浓度的关系作为主要依据，MIC值低表明细菌对该药敏感，MIC值高则提示细菌对药物敏感性差或耐药。一般而言，抗菌药物的组织或体液浓度常为血药浓度的1/2 11O。因此，若使感染灶内药物浓度达有效杀菌或抑菌水平,血药浓度应为MIC的210倍。药物对细菌的MIC各不相同，因此需根据药敏试验结果(即抗菌药物的MIC选择抗菌药物，确定给药剂量、间隔时间以及疗程等。,三、抗菌药物的监测 治疗药物监测通过测定治疗药物在病人血中或其他体液中的浓度，根据药动学原理和计算方法制订个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。应用抗菌药

7、物时，需要进行药物监测的有如下几种情况：,1. 药物毒性大其治疗浓度与中毒浓度接近者，例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、万古霉素、氯霉素等。 肾功减退时易发生毒性反应者 如氟胞嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄胺嘧啶等在肾功减退时易引起中毒。 青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类药物毒性低，安全范围广，通常不做常规药物监测，一般在治疗剂量范围内根据病情调整剂量，使药物达有效浓度，而不发生毒性反应,但在特殊情况下大剂量应用时，需进行血药浓度监测。例如，需确定感染部位（例如脑脊液中）是否已达有效药物浓度；浓度过高时有导致毒性反应发生可能时，可测定青霉素在脑脊液中的浓度；肾功减退患者伴发严重感染需用大剂

8、量青霉素时，为防止脑脊液内药物浓度过高而发生中枢神经系统毒性反应，进行脑脊液及血药浓度监测并根据监测结果调整给药剂量。,第三节 抗菌药物的不良反应,抗菌药物是临床治疗感染性疾病最重要手段。这类药物的应用使许多严重感染（如感染性心内膜炎、结核性脑膜炎等）的预后大有改观，使感染性疾病的病死率显著下降。但抗菌药物的应用也引起许多不良反应，甚至引起严重后果。临床应对抗菌类药物的不良反应予以充分重视。,一 变态反应 几乎所有的抗菌药物都能引起变态反应，其临床表现包括皮疹、过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎等。 过敏性休克青霉素引起

9、过敏性休克最常见，其发生率为410万1510万，病死率约为510。链霉素、磺胺类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素、利福平等偶可引起过敏性休克。变态,反应可发生在任何给药途径甚至在皮试时。有变态反应病史或家族史者容易发生过敏性休克，多数患者可于注射后分钟内发生。主要临床表现为呼吸道阻塞、循环衰竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应等。重症患者可在短时间内死亡，故须分秒必争就地抢救，立即皮下注射0.5 %肾上腺素0.5.0ml，必要时可重复应用。还可选用血管活性药物、扩容剂、肾上腺皮质激素类药物，并辅以吸氧等急救措施。,药热多数药热发生在用药后712天，热型为弛张热或稽留热，可同时伴有皮疹。应

10、用-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素及两性霉素B后均可发生。药热的主要诊断依据为： (1) 用药后感染得到控制，但体温反而上升，退热药常无作用； (2) 体温虽高，但一般情况良好； (3) 伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多； (4) 停用抗菌药物后体温可于12日内迅速下降。,皮疹几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，但以青霉素、链霉素、磺胺类、氨苄西林等引起者多见。皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重者可表现为出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等。初次用药者可在用药后710天出现，再次接触者则可于数小时至天内发生，停药后多于13天内消退。青霉素或链霉素生产车间的工人可发生接触性皮炎。

11、静脉快速滴注万古霉素可引起组胺释放，产生“红人综合征”。四环素类可引起光过敏性皮炎。,其他血清病样反应及血管神经性水肿多见于应用青霉素后，一般并不严重，但血管神经性水肿如发生在脑部或呼吸道，则可能危及生命。 二、肾毒性 肾脏是多数抗菌药物的主要排泄器官。药物通过肾小球滤过或经过肾小管分泌，有些药物在肾小管再吸收或在肾小管中浓缩，容易损伤肾脏或因在肾脏蓄积而产生肾毒性。磺胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素B、万古霉素、-内酰胺类、四环素类等均能引起肾功,损害，引起蛋白尿、管型尿，血尿、尿量改变（增多或减少）、尿液pH改变（大多自酸性转为碱性），并可引起肾功减退、氮质血症、尿钾排出增多等。肾功

12、损害程度与剂量及疗程密切相关（间质性肾炎除外）。肾损害一般于用药后36日发生，大多具可逆性，停药后可逐渐恢复。但少数病人可出现急性肾功衰竭或尿毒症。,三、神经精神系统不良反应 中枢神经系统毒性青霉素在全身用药剂量过大或静脉注射速度过快时，对大脑皮质产生直接刺激作用，可引起肌阵挛、惊厥、癫痫、昏迷，称为“青霉素脑病”，一般在用药2472 小时内出现。当脑脊液中青霉素浓度超过8 u/ml时，即可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫，停药后大多可恢复。异烟肼、环丝氨酸等剂量过大时，亦可造成脑内谷氨酸脱羧酶活性下降,引起维生素B6,缺乏和脑内-氨基丁酸（GABA）水平降低而诱发癫痫。鞘内或脑室内注射青霉素类

13、、氨基糖苷类、多粘菌素B、两性霉素B时,治疗剂量即可引起起头痛、颈项强直、呕吐、感觉过敏、背及下肢疼痛等；若注入较大剂量，则可引起高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭,甚至可引起死亡。 耳毒性耳毒性是氨基糖苷类的重要毒性反应之一，造成第八对脑神经损害(影响耳蜗或前庭功能或二者兼有之)。表现为耳鸣、耳饱满感、听力减退、耳聋或眩晕、,平衡失调等。剂量过大、疗程过长、合用其他耳毒性药物或患者处于某些生理病理情况（老年、婴幼儿、失水、缺氧、肾功减退等）时,氨基糖苷类的耳毒性更易出现。应用氨基糖苷类时应注意掌握剂量，疗程不宜超过2周，有条件时可进行血药浓度监测。孕妇不宜采用此类药物，以防引起胎儿第八

14、对脑神经损害。,神经肌肉接头阻滞作用氨基糖苷类、多粘菌素类、林可霉素及四环素偶可引起神经肌肉接头阻滞作用，大剂量快速静注或胸、腹腔内局部应用可引起四肢软弱、呼吸抑制、严重者可危及生命。 其他长期应用氯霉素、乙胺丁醇有引起视神经炎的可能。氨基糖苷类、多粘菌素类、异烟肼、呋喃类及磺胺类药可引起周围神经炎，普鲁卡因青霉素、氯霉素、环丝氨酸、异烟肼等可引起精神症状。,四、血液系统不良反应 氯霉素对血液系统的毒性最为常见，表现为贫血、白细胞减少，严重者可引起再生障碍性贫血。-内酰胺类、两性霉素B可引起溶血性贫血。氯霉素、磺胺类、-内酰胺类、氟胞嘧啶、四环素类、氨基糖苷类、两性霉素B、灰黄霉素等偶可引起粒

15、细胞缺乏或血小板减少，停药后可恢复。头孢孟多、头孢哌酮、拉他头孢、头孢噻吩、头孢唑啉以及青霉素、羧苄西林等可引起出血，大多与用量过大有关。,五、消化系统不良反应 消化道不良反应抗菌药物通过直接刺激作用或诱发肠道菌群失调，引起二重感染，产生恶心、呕吐、食欲减退、舌炎、腹泻等症状。 肝脏损害许多抗菌药物及其代谢产物的直接毒性作用或因过敏反应而并发肝脏损害。红霉素酯化物（红霉素月桂酸盐）、四环素类、抗结核药物（异烟肼、利福平）、两性霉素B、 磺胺药等均可引起肝脏损害。红霉素月桂酸盐还可引起胆汁淤积性黄疸。四环素可引起急性或亚急性肝细胞脂,急性肝细胞脂肪变性，临床表现酷似病毒性肝炎。青霉素类、头孢菌素

16、类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类、灰黄霉素等均偶可引起短暂血清转氨酶升高。 六、其他不良反应 二重感染应用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药后，体内敏感菌被抑制，而未被抑制的耐药菌则可乘机大量繁殖，出现菌群失调，造成二重感染。老年人、婴幼儿、原有恶性病变、大手术、器官移植、长期应用糖皮质激,素或免疫功能低下者较易发生。病原菌多为耐药程度较高的金葡菌、某些G(-)杆菌、真菌等。 新生儿应用大剂量氯霉素可引起“灰婴综合征”。 四环素类可在牙齿及骨骼沉积。 局部刺激作用肌内注射青霉素钾盐引起局部激烈疼痛，许多抗菌药物静脉注射或静滴后可引起血栓性静脉炎。,为预防抗菌药物不良反应的发生，选药时应考虑药物不

17、良反应，采用适宜的剂量和疗程，用药过程中严密观察可能发生的一切反应，并进行必要的实验室检查。毒性较强的抗菌药物如氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素等应慎用，在老年人、婴幼儿、孕妇等尤需特别注意。,第四节 病源菌的耐药性问题,一、病源菌耐药性的现状 由于抗感染药物的反复应用以及普遍存在的不合理应用问题，造成了细菌耐药性的发生和发展。许多细菌的耐药性不断增加，有些已经十分严重,造成药物效价下降甚至药效消失。众所周知，在年代应用治疗败血症青霉素的剂量为每日万单位，而到了年代，治疗敏感菌株引起的严重感染时所,用青霉素的剂量达到每日数百万甚至上千万单位，剂量增加了数百倍。又如，1995年在美国金黄色葡萄球

18、菌中已有约有90菌株对-内酰胺类抗生素耐药，万古霉素成了唯一治疗多重耐药金黄色葡萄球菌感染的抗生素。据世界卫生组织（WHO）统计：全世界约有5千万人携带耐药菌，其中对人类生命构成威胁的至少有3种细菌，即粪肠球菌（Enterococcus facealis）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和铜绿假单胞杆菌（Pseudomonasaeruginosa）。,这三种细菌对临床常用的100种抗生素均具有耐药性。耐药性的问题给淋病、痢疾和结核病等疾病的治疗造成困难。奈瑟氏淋病球菌对青霉素和四环素均产生耐药性，在临床即使治疗不复杂的淋病亦不得不使用广谱头孢菌素和新喹诺酮

19、类药物。因此，医生应充分认识细菌耐药机制，增强合理使用抗菌药物的意识，减少细菌耐药性的发生与发展。,二、细菌耐药性的机制 细菌耐药性可分为固有耐药性（intrinsc resistance)与获得耐药性（aquired resistance)二类。固有耐药性是细菌的基因所决定的，亦称天然耐药性。肠道阴性杆菌对青霉素、铜绿假单胞杆菌对氨苄西林以及链球菌属对庆大霉素均属天然耐药。获得耐药是指细菌在接触抗生素后，通过某种机制，产生不被药物杀灭的抵抗力。获得耐药性大多由质粒介导，但也可由染色体介导。获得耐药性随着许多新抗生素的不断开发和应用变得愈来愈复杂。这种耐药,菌的传代、扩散以及不断变异形成高度和

20、多重耐药。病源菌耐药性的日益增长必然导致对人类健康威胁日趋严重。 细菌对抗生素的获得耐药性机制包括：产生降解抗生素的酶或钝化酶改变抗生素的结构；改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构型，使之不能识别；细胞膜屏障与主动流出（active eff1ux）机制。,（一）产生降解抗生素的酶或钝化酶改变抗生素的结构 细菌通过合成及释放酶灭活酶或钝化酶机制产生耐药性（表13-）。其中尤以-内酰胺酶引起的耐药性最为重要。近年来，-内酰胺类抗生素，特别是超广谱新品种的广泛应用，-内酰胺酶的类型，底物的广度以及耐药程度的发展亦非常迅速。,表13- 酶介导的耐药性,1. -内酰胺酶 多数致病菌对-内酰胺类抗生素产生耐药

21、性的主要机制是产生-内酰胺酶。该酶破坏-内酰胺环，使抗生素失活。G(+)菌中的金黄色葡萄球菌的耐药菌株能产生-内酰胺酶（以青霉素酶最主）。G(-)菌所产生的-内酰胺酶在G(-)杆菌耐药性的产生中占重要地位。-内酰胺酶可分为有染色体介导酶和质粒介导酶两种。前者如头孢菌素酶、头孢呋辛酶和广谱酶等，近年来陆续分离的质粒介导酶已近30种，其中以TEM-1最为常见。随着-内酰胺酶类抗生素新品种的临床应用，新的-内酰,酶也不断产生。这些酶常在G(-)杆菌中由ampc基因编码。阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞杆菌等细菌均能很容易地在ampc基因调节下突变形成变异株，产生多种大量的-内酰胺

22、酶。近年报道的超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamase，ESBL）系主要由肠杆菌（大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌为代表）的-内酰胺酶基因经过点突变而编码的新的-内酰胺酶。ESBL至少有40余种，以TEM和SHV最常见，它们由质粒介导，易于,传播，可水解所有青霉素类、头孢菌素类及单酰胺类，甚至氨基糖苷类抗生素，产生耐药性。但这些细菌对碳青霉烯类抗生素和头霉素类抗生素仍敏感。有报道临床大量使用第三代头孢菌素容易诱发ESBL菌株的爆发流行，因此应严格限制第三代头孢菌素的使用。近年发现的能过量产TEM和SHV型-内酰胺酶的细菌，例如嗜麦芽黄单胞菌以及某些其它细菌能产生含锌的

23、-内酰胺酶，该酶又称为金属酶。金属酶能破坏多种青霉素，甚至能破坏碳青霉烯类。目前，除了金属螫,合剂外，未发现对金属酶有抑制作用的药物，因此产金属酶菌株的感染在治疗上尚属空白。针对病源菌产生-内酰胺酶的耐药机制，目前在药物治疗与临床应用方面有如下进展： (1) 与-内酰胺酶抑制剂联合应用: 特异性-内酰胺酶抑制剂能抑制耐药菌株产生的-内酰胺酶。由棒状链霉菌产生的克拉维酸(clavulanic acid)，只有微弱的抗微生物活性，但对细菌产生的许多-内酰胺酶有强大的抑制作用。克拉维酸能抑制金葡菌产生的质粒介导的TEM,和SHV型-内酰胺酶、脆弱拟杆菌染色体介导的IV型-内酰胺酶等，但对G(-)杆菌

24、染色体介导的I型-内酰胺酶没有特异性抑制作用。近年来，又有新的-酰胺酶抑制剂问世，例如舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑巴坦（tazobactam）。它们是-内酰胺酶自杀性抑制剂。常用的-内酰胺酶抑制剂与-内酰胺类抗生素的联合制剂有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他佐巴坦。,(2) 与脱氢肽酶抑制剂联合应用：哺乳动物细胞产生的肾脱氢肽酶（DHP-I）有水解亚胺培南的作用，西司他丁钠盐可阻断DHP-I的水解作用。亚胺培南与西司他丁钠盐的联合制剂，可避免亚胺培南在肾脏的代谢。 （3）耐-内酰胺酶的抗生素: 改变青霉素的侧链，从化合物分

25、子结构上加以改进，以增强其抗-内酰胺酶水解的能力。如甲氧西林、苯唑西林、双氯西林等均能对抗,金葡菌产生的青霉素酶；又如羧苄西林具有抗I型染色体介导的产-内酰胺酶的铜绿假单胞杆菌活性。头孢菌素类抗生素如头孢西丁、头孢替坦、拉他头孢及碳青霉烯类抗生素如亚胺培南等对许多-内酰胺酶稳定。但这种稳定是相对的，嗜麦芽黄单胞菌、气单胞菌和脆弱拟杆菌产生的-内酰胺酶均能破坏碳青霉烯类抗生素。,2钝化酶的作用 现已发现针对氨基糖苷类抗生素的钝化酶有20余种。常见的氨基糖苷类钝化酶，如乙酰化酶（AAC）、磷酸化酶、腺苷化酶（AAD），能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化，将游离羟基磷酸化、核苷化。药物不易进入菌体

26、内，也不易与细菌内靶位（核糖体30S亚基）结合，从而失去抑制蛋白质合成的能力。,氯霉素耐药性主要是由于质粒编码的乙酰基转移酶作用所致。某些金葡菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌和肺炎链球菌以及G(-)菌如流感嗜血菌均可产生此酶。该酶可使氯霉素转化为无抗菌活性的代谢物。 红霉素耐药基因ermAM位于转座子Tnl 1545上，与葡萄球菌、链球菌编码RNA甲基酶的基因密切相关，能使23S核糖体RNA改变，对红霉素的亲和力降低。这是大环内酯类、林可霉素类抗生素的共同耐药机制。,四环素耐药基因tetM编码6.8及7.5kD的可溶性蛋白质，该蛋白质与核糖体结合，保护核糖体，从而阻止四环素对蛋白质合成的抑制作用。

27、该基因亦与多西环素、米诺环素耐药性有关。tetM含核糖体依赖鸟嘌呤核苷5-三磷酸酯合成酶，它与延伸因子G具显著同源性，并以相似方式发挥作用。细菌对四环素的耐药性通常系质粒介导，含tetB基因的流感嗜血菌和肠球菌菌株含能量依赖射流系统，可在四环素到达靶位核糖体前将其泵出。,（二）改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构型 细菌改变抗生素靶位蛋白的构型的方式有三种：改变靶位蛋白与抗生素的亲和力，使抗生素难于与之结合；增加靶蛋白数量，使未结合的靶蛋白仍能维持细菌的正常形态与功能；产生出敏感菌所没有的新的靶位蛋白对抗生素产生耐药性。-内酰胺类抗生素杀菌作用的靶位是青霉素结合蛋白（penicillin bind

28、ing protein, PBP）。PBP与细菌的形态和功能有关，为维持细菌生命所必须，在细菌生长繁殖过程中起重要作用。-内酰胺类抗生素与细菌,内膜PBP结合，可改变细菌的形态与功能，引起细菌死亡，是其抗菌作用的重要机制之一。耐药菌株的PBP与-内酰胺类抗生素的亲和力下降，因而出现耐药。由PBP介导的耐药性在G(+)菌中比G(-)菌中更常见，其中最常见的是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）。耐药性一旦出现，同源的PBP染色体基因可部分转移到相关的菌株，在细菌中快速扩散（克隆扩散）而造成严重耐药问题。,消除PBP介导耐药性的途径包括：寻找MRSA的PBP快速扩散抑制剂；改造现有抗生素结构以及应用-内

29、酰胺酶类抗生素的混合物攻击不同的PBP以达到杀伤细菌的目的。 （三）细胞膜屏障与主动流出机制 1细胞膜屏障机制 细胞膜和细胞壁构成细菌的防御屏障。细菌可通过改变细菌外膜porin蛋白的组成或数量而改变其通透性，从而增强外膜的屏障机制。 G(-)菌细胞通过改变细,菌细胞膜蛋白，降低其通透性，提高细胞膜屏障功能，阻碍抗生素进入菌体细胞内，减少抗生素吸收。多数G(-)菌通过外膜屏障对抗菌药物产生不同程度的耐药性的同时，也产生-内酰胺酶。研究表明，耐药菌的细胞膜屏障机制与其产生的-内酰胺酶具有明显的协同作用，进一步增强耐药性。近年来因细胞膜通透性降低而出现的耐药性的情况已越来越多，如铜绿假单胞杆菌对-

30、内酰胺类抗生素耐药一般认为是由于细胞膜通透性下,降以及-内酰胺酶活性增强的协同作用所致。另外，铜绿假单胞杆菌对多种抗生素的耐药性还包括细胞膜屏障机制与多重主动流出机制共同存在的结果。 2主动流出（active eff1ux）机制 细菌体内存在多种主动排出系统（efflux system）。该系统由细菌细胞膜上的蛋白质构成，通过主动转运机制将不同结构的抗生素排出菌体细胞。具有主动流出机制的致病菌有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞,杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制泵出菌体外的抗菌药物有四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素以及-内酰胺类等。多数学者认为细菌的主动流出机制与

31、与其他耐药机制，例如产生灭活酶的机制同时存在，从而形成对与药物的多重耐性。在临床分离的耐药株中，已发现旋转酶突变与主动流出耐药机制共同存在，多重耐药机制在同一菌株中的同时存在，容易产生对药物的高度耐药。,利血平和维拉帕米可阻断细菌膜蛋白NorA介导的对喹诺酮类药物的主动排出机制，可降低病原菌通过主动流出机制对喹诺酮类药物的耐药性。 三、防治细菌耐药性应注意的问题 抗菌药物广泛应用，特别是不合理应用导致细菌耐药性的发生和发展。无论是质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生在少数细菌内，但当本来占优势的敏感菌因抗菌药,物的应用被大量消灭后，耐药菌株便有机会迅速繁殖，引起感染。因此，细菌耐药性的问题在应

32、用抗菌药物中，应予以充分注意。应当严格掌握抗菌药物的适应证，合理用药。加强抗菌药物的质量监督，进行细菌耐药性的监测，控制或限制使用耐药性严重的药物。严格执行消毒隔离制度，尤其是在耐药菌严重的重症监护病房等单位，防止耐药菌的交叉感染。进一步深入研究细菌耐药机制,不断寻找和开发新的抗菌药物以及对抗耐药菌措施，并有效地治疗和控制耐药菌感染。,第五节 抗菌药物的合理应用,抗菌药物的合理应用包括正确地选用抗菌药物的品种、优化给药途径、剂量和疗程，严格控制抗菌药物的预防应用和联合应用，建立抗菌药物的合理用药机制，加强宣传教育,纠正不合理使用抗菌药物，不断提高广大医务人员合理应用抗菌药物的水平。同时加强医院

33、管理，对用药情况、院内感染、细菌耐药性动态等进行调查和监督，制订有效措施，处理不合理使用药物引起的医源性疾病。,一、临床选用抗菌药物的的基本原则 (一)正确诊断是合理选用抗菌药的基础 对感染性疾病的诊断应根据临床医生的临床经验以及必要的病原学检查和细菌敏感性试验结果。一份完整的诊断应包括感染的部位或器官、可能引起感染的细菌以及病源微生物对药物的敏感性。病原学的检查结果和细菌药敏试验都是选择药物的重要依据，这对败血症、感染性心内膜炎以及免疫缺陷患者合并感染时的选药用药尤为重要。不同抗菌药物有不同的抗,菌谱、作用特点和适应证，临床应避免无指征或在指征不明确的情况下应用抗菌药。在作用基本一致的抗菌药

34、中，应尽量选用毒副作用小的药物。对一般感染，宜单一用药。一般而言，不同器官感染的致病菌不同，诊断时应予以注意。例如：,1. 肺部感染 早期通常由肺炎球菌和流感杆菌引起，继发感染则常为大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌所致，有肺脓肿时，应考虑厌氧菌感染。 2. 泌尿系统感染的致病菌约80为大肠杆菌。 3. 女性生殖系统感染常由链球菌或厌氧菌引起。 4. 肠道感染的致病菌以大肠杆菌、沙门氏菌属和厌氧菌最为常见。,5. 软组织损伤后的感染、疖、痈，及其扩散到骨、关节的感染以金黄色葡萄球菌为主。 6. 乳腺炎或乳腺脓肿，需考虑是否为金黄色葡萄球菌感染。 诊断时还应要考虑是否为院内感染。院内感染通常具备以下特点：

35、G(-)菌感染率高（可达5060）；耐药金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞杆菌、克雷伯杆菌、沙雷菌等多见；某些细菌对常用抗菌药已产生耐药性；患者抵抗力低下。,(二) 根据致病菌的特点选药 由于抗菌药物的反复应用造成耐药性问题以及人们对药物的作用和不良反应的认识是一个逐渐深入的过程，抗菌药物的抗菌谱以及病源微生物对抗菌类药物的耐药性甚至适应证和不良反应始终处于动态变化之中。加之，抗菌类药物发展迅速，新的抗菌类药物不断的涌现。因此，临床医生应当不断学习，及时掌握抗菌类药物的动态。选药时应,当分析病原菌与抗菌类药物间的相互关系，根据细菌对抗菌药物的固有耐药性及获得性耐药性，结合药物敏感性试验选择药物。在药敏

36、及病原学检查未得到结果之前而诊断相当明确者可先进行经验治疗，根据药物的抗菌活性、药动学、不良反应以及药源、价格等因素综合考虑。得到药敏结果后再根据经验治疗的临床效果决定是否调整用药。致病菌不明确时，选用抗菌药物应趋向广谱，但特异性差，副作用多。致病菌明确时，可选用针对性强的窄谱抗菌药，以增强疗效，减少副作用。,(三) 注意病人的机体状态 选药时在考虑感染严重程度的同时，要考虑患者的年龄、性别、生理、病理及免疫状态。新生儿的肝药酶系统发育不健全、肾功欠完善，可显著影响药物的代谢和排泄，用药时应按日龄调整剂量及给药时间间隔。老年人生理功能偏低，用药后血药浓度较高，半衰期延长，因此老年应减少剂量。孕

37、妇选用药物时应注意其对胎儿的影响。,多数抗菌药物经肝脏代谢，再由肾脏排泄。肝、肾功障碍时应避免使用或慎用经肝脏代谢或对肝、肾有害的抗菌药物，调整给药剂量和或给药间隔时间。 根据近年来细菌对抗生素敏感度变化和细菌耐药监察情况，综合归纳成表13-供临床选用时参考。 表13 抗菌类药物临床选用参考表,二、严格控制抗菌药物的预防应用 抗菌药物的预防应用很常见，其用量约占临床总应用量的3040，但有明确指征者仅见于少数情况。合理的预防性应用必须有明确的指征,针对可能发生的感染，有目的性地选用抗菌药，方可得到预期的效果。预防性应用的指征包括如下情况：结肠手术前应用氨基糖苷类抗生素及甲硝唑杀灭肠道细菌，防止

38、术后感染；风湿性心脏病或其它心脏病患者在拔牙或,或进行其它手术的前后,应用青霉素预防细菌性心内膜炎；切除感染病灶时，应用致病菌敏感的抗菌药防止感染扩散；复杂的外伤或战伤时,应用青霉素预防气性坏疽；尿路感染有复发可能时,应用抗菌药物；烧伤患者有发生感染的可能以及对某些危重患者的口腔护理等。 缺乏针对性的预防用药一般得不到预期效果，还可能引起耐药菌株的产生或其它不良后果。例如病毒性疾病、心衰、休克或无菌手术时应用抗菌药，通常是有害无益的。,三、抗菌药物的联合应用 抗菌药物联合应用的目的是提高疗效、降低毒性、延缓或减少耐药性的产生。联合应用中所选择的每种抗菌药均应有所依据，要有针对性。选药时要考虑相

39、互作用对药效的影响。毒性相同或相似的药物不宜联合应用。避免多种抗菌药的联合使用，一般情况联合选用两种药物即可，不宜超过三种抗菌药。不合理的联合用药不仅降低疗效，而且增加不良反应或增加细菌产生耐药性的机会。,按抗菌药物对细菌作用的性质，抗菌药物分为四类(表13),不同类别的联合应用常可获得协同、相加、无关或拮抗作用等有不同结果（表13）。 I 类为繁殖期杀菌剂 该类抗菌药物起效快，对繁殖期细菌具有强大的杀灭作用。 II类为静止期杀菌剂 该类药物对静止期细菌具有杀灭作用。,III类为快效抑菌剂 该类药物通过不同途径抑制细菌的蛋白质合成，对细菌生长有快速抑制作用，高浓度下也能杀菌。 IV类为慢效抑菌

40、剂 仅具抑菌作用。 表13 抗菌药物按对细菌作用的性质分类,表13 抗菌药物联合应用的结果,表13-6 可能有效的几种抗菌药物联合,抗菌药物的联合应用，应具备如下指征： 混合感染 单用一种抗生素难以控制者，如胃肠穿孔后产生的感染性腹膜炎。 严重感染或伴有严重毒血症或休克者 单用一种抗生素难以控制。 病因不明而又危及生命的严重感染 宜先扩大抗菌范围进行治疗，同时积极进行细菌学诊断，然后根据诊断调整用药。 抗菌药难以达到部位的感染 如结核性脑膜炎。 耐药菌感染或慢性感染 如结核病、慢性尿路感染或细菌性骨髓炎等。,四、给药途径、剂量和疗程的确定 不同的给药途径各有其优点和适应证。生物利用度高的口服或

41、肌内注射可用于轻、中度感染，严重感染患者则常需静脉给药。宜按药动学计算的结果，制订给药方案。剂量宜适当，过小不能产生治疗作用,过大不仅造成浪费，而且容易诱发不良反应。抗菌药物应足剂量、足疗程地应用。在取得稳定的疗效后始可停止使用，中途不可随便减量或停药，以免治疗不彻底使疾病容易复发，或诱导耐药菌株产生。抗菌药的疗程依感染性质而定。,。一般急性感染体温恢复正常，症状消失后继用23天；体质好、急性感染病程不易迁延者（如急性肠炎）病情基本控制后13天即可停药；急性感染应用抗菌药物后临床疗效不显著者，应考虑在4872小时内改用其它抗菌药物。严重感染如心内膜炎、急性骨髓炎，疗程可达48周；脓毒血症病情好

42、转，体温正常710天后可停药。这里提出的用药时间仅供确定疗程时的参考,临床确定停药或继续用药要根据全面的临床检查及具体地分析调整。例如有免疫缺陷的病人比健康,需要治疗的时间要长；一次给予有效抗菌药物可能治愈下尿路感染，但在治疗肾内感染时，则需要较长的治疗时间，一般需几周才能治疗成功。,第六节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类和新型-内酰胺类。,一、青霉素类 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素两大类（表13-7）。 表13-7青霉素的分类,青霉素类抗生素均含有6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，具有共同的抗菌作用机制，影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药。对人体毒性小，但有过

43、敏反应，青霉素类品种之间有交叉过敏反应，使用前需作皮肤过敏试验。不同品种青霉素在抗菌谱、抗菌作用强弱及对酶、对酸的稳定性方面有不同程度差别，抗菌作用各有特色。,青霉素 penicillin （青霉素G,苄青霉素, benzylpenicillin， penicillin G） 青霉素常用的制剂有钾盐及钠盐，还有延时制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。 【作用与作用机制】 本品为细菌繁殖期杀菌剂，对G(+)球菌（链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌）及G(-)球菌（脑膜炎球菌、淋球菌）的抗菌作用较强，对G(+)杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、气性坏疽杆菌）、螺旋体（梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩

44、端螺旋体）,放线菌有抗菌作用。目前认为青霉素的作用机制是通过与菌体细胞膜和细胞壁上的青霉素结合蛋白相结合,干扰细胞壁的合成,导致溶菌,引起死亡。 【临床药动学】 青霉素不耐酸，口服吸收差，肌注后0.5小时血药浓度达峰值，24小时胆汁浓度达峰值。广泛分布于组织、体液中、难透过血-脑脊液屏障。但脑膜炎时，通过血-脑脊液屏障的量可明显增加。血浆蛋白结合率为4658%。t1/2为0.51.0小时。6小时内经肾排出约76。,【适应证】 化脓性链球菌感染，如咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、丹毒、肺炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。脑膜炎双球菌或其它敏感细菌引起的脑膜炎，脑膜炎双球菌引起的流行性脑膜炎。肺炎双球菌

45、、流感杆菌敏感的葡萄球菌等引起的化脓性脑膜炎，可用大剂量青霉素治疗。G(+)杆菌引起的感染，例如破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌引起的感染，在应用青霉素同时应用抗毒素治疗。用于预防链球菌性咽炎、复发性风湿热。,苍白梅毒螺旋体对青霉素敏感，治疗神经梅毒时宜大剂量应用3周。用于治疗钩端螺旋体病和雅司，可获满意效果。对青霉素耐药的淋球菌感染较为普遍，许多医院应用头孢曲松或氟喹诺酮类治疗。但对非产酶的淋球菌感染，青霉素仍有效。,【不良反应与注意事项】 1. 变态反应 青霉素引起变态反应较常见。该药可引起各种类型的变态反应，常见表现为皮疹、药物热、血管神经性水肿以及过敏性休克、嗜酸细胞增多、类白血病反应、

46、溶血性贫血、骨髓抑制、血清病反应、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎等。该药在用药前需做过敏试验,有青霉素或其他药物过敏史，有过敏疾患或处于过敏状态的患者均属禁用。本品与青霉胺或头孢菌素可有交叉过敏性。此外，本品可经乳汁使婴儿过敏。青霉素能致过敏性紫癜，还可引起腹,痛和便血。大剂量应用青霉素，可使血中17酮类固醇及尿中17醇类固醇升高。青霉素每日剂量超过5g时，可出现假性蛋白尿。 毒性反应 青霉素剂量过大或静脉注射过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射青霉素可引起脑膜或神经根刺激症状。全身大剂量应用可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统毒性反应。 赫氏反应 应用青霉素治疗梅毒、钩端螺

47、旋体感染或炭疽时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。,4 二重感染 主要表现为耐药金葡菌、G(-)杆菌或白色念珠菌感染。 5 水、电解质紊乱大剂量青霉素钾盐或钠盐，可引起明显的水、电解质紊乱。2000万单位青霉素钾盐，含钾离子约为30 mmol，在肾衰病人此种剂量可造成高钾血症的加重，甚至可危及生命。肾功严重损害时慎用。大剂量钠盐可导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。 6 长效制剂（普鲁卡因青霉素、苄星青霉素）的特殊问题 青霉素长效制剂能引起血管栓塞，其症状为精神错乱、幻听、幻视、心动过速、,紫绀、休克、癫痫发作或肢体抽搐。这些症状一般可在几分钟到1小时内减轻或

48、消失，少数病人有轻度后遗症达几周到几个月之久。 【剂量与用法】 青霉素钠常用于肌注或静滴。肌注成人一日剂量为80-320万单位；儿童一日剂量为每公斤体重35万单位，分24次给予。重症感染多静滴给药，每日5001000万单位，分34次给药;严重的脑膜炎及心内膜炎，每日2000万单位，疗程12个月。儿童剂量为每日每公斤体重20万40万单位，分46次快速滴注。输液的浓度一般为每毫升1万4万,单位。青霉素钾刺激性较强，肌注时可用0.25%的利多卡因注射液作为溶剂。 静滴时须注意病人体内的血钾的浓度和输液中钾的含量（每100万单位的青霉素钾含钾量为65mg，与氯化钾125mg的含钾量相近），滴注速度不可

49、太快。普鲁卡因青霉素，1次量40万80万单位，每日一次。,【相互作用】 1. 阿司匹林、吲哚美辛、丙磺舒、保泰松、磺胺苯吡唑和磺胺吡酮(sulphinpyrazone)等与青霉素在药代动力学方面可产生相互作用，延长青霉素的半衰期（表13-8）。 表13-8 青霉素半衰期受其它药物影响的情况,丙磺舒与青霉素在肾小管主动分泌过程中有竞争作用，使青霉素排泄减慢，血药浓度升高，一般不产生严重不良反应。在青霉素很昂贵的年代，曾将青霉素与丙磺舒伍用以减少青霉素排泄。现仍有丙磺舒与其他青霉素类（如阿莫西林）伍用情况，以升高血药浓度，延长半衰期，用于治疗淋病和预防白喉细菌性心内膜炎。 青霉素与抑菌性抗生素四环

50、素类合用时产生拮抗作用，使青霉素的杀菌作用明显受抑制。,青霉素与红霉素的抗菌谱相似，但后者属抑菌剂故二者合用可能产生拮抗作用。近年来有人主张将对-内酰胺酶敏感的抗生素与对-内酰胺酶有抑制作用的抗生素联合应用，以抵抗-内酰胺酶的水解作用。红霉素能与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用而抑制蛋白质的合成。有报道红霉素在低于抑菌浓度时即可抑制细菌产生-内酰胺酶，与青霉素产生协同作用。但这一协同作用不恒定，当红霉素剂量增加至正常抑菌浓度时，则产生拮抗-内酰胺类抗生素的作用。目前，这一观点尚缺乏证据，需进一步观察。,3 近年有报道低于治疗量的红霉素对-内酰胺酶有抑制作用，故从理论上分析小剂量红霉素

51、与青霉素合用可能有增强抗菌活性的作用，但尚缺乏证据，需进一步研究。 4 氨基酸营养液可增强青霉素的抗原性，属配伍禁忌。 5. 青霉素引起的过敏性休克常用肌内注射肾上腺素予以解救，但据报道在抢救药物所致过敏性休克时，曾有3例发生心血管并发症均在使用肾上腺素后出现，应引起重视。,青霉素V penicillin V （苯氧甲基青霉素，phenoxymethylpenicillin） 【作用与作用机制】 本品抗菌谱及作用机制与青霉素相同，主要作用于G(+)细菌，但抗菌活性较弱。 【临床药动学】 本品具有对酸稳定的特点，口服给药后65可被胃肠道吸收，达峰时间在0.75小时以内，血浆蛋白结合率为76 80

52、，给药后10小时内经尿排出3743。,【适应证】 主要应用于G(+)菌引起的轻度感染，亦用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。 【不良反应与注意事项】 青霉素V毒性很低，少数患者有胃肠道反应如烧灼感、恶心、呕吐、腹泻等。病人有哮喘史或对青霉素、头孢菌素类或其他变态反应原有超敏感性均属青霉素V的禁忌证。有报道青霉素V可引起致死性变态反应。严重的变态反应发生时应立即皮下注射肾上腺素、静脉点滴糖皮质激素，施行吸氧、及呼吸道管理等急救措施。,【剂量与用法】 口服，成人每日11.5g ，分34次服用。儿童每日1040mg/kg，分34次服用;或六岁以下每日三次，每次125mg,六岁以上每次250mg；12

53、岁以上儿童同成人剂量。 【相互作用】 新霉素影响青霉素V吸收，可使本品血药浓度降低约。巴龙霉素和卡那霉素可能也有同样的作用，应避免伍用，必须伍用时应考虑增加青霉素V的剂量或改用青霉素的注射制剂。,苯唑西林 oxaciIlin （苯唑青霉素，新青霉素II） 【作用与作用机制】 本品耐青霉素酶的半合成青霉素，特点在于对产酶金黄色葡萄球菌有效。 【临床药动学】 口服吸收良好，3033在肠道吸收，服药后0.51.0 小时血药浓度达峰值。肌内注射半小时后血药浓度达峰值，有效浓度可维持6小时左右。血浆蛋白结合率约为94%。药物在体内分布广泛，在肝、肾、肠、脾等脏,器以及胸腔积液和关节囊液中均可达有效浓度，

54、但在肺、腹水及正常人脑脊液内含量甚低。口服和肌内注射后约30至40的给药量由肾排泄，其中大部分在肝脏灭活。t1/2约为0.4小时。 【适应证】 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的感染，包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染。本品对耐金葡菌感染的败血症、肺炎、骨髓炎等有效率高。对严重烧伤感染，可使创面葡萄球菌迅速消失，,全身症状改善而获满意疗效。对葡萄球菌混合感染的脓皮病、蜂窝组织炎、扁桃体炎等均有很好的疗效。 【不良反应与注意事项】 口服给药后部分患者可出现上腹不适、腹胀、恶心呕吐、腹痛、腹泻和血清谷丙转氨酶升高。大剂量注射时可引起抽搐等神经系统毒性。婴儿用药后可出现血尿、蛋白尿

55、等急性间质性肾炎症状。本品与青霉素有交叉过敏反应，青霉素过敏者禁用。使用时，即使口服给药亦须做青霉素皮肤敏感性试验，。有过敏性疾病、肝病、严重肾功减退者或新生儿慎用。,【剂量与用法】 肌注或静滴成人一次0.51.0g，每46小时一次，病情严重者可增加剂量，败血症和脑膜炎病人的每天剂量可增至12g，小儿体重在40kg以下者，每6小时按体重12.525mg /kg，体重超过40kg者给予成人剂量。新生儿体重低于2 kg者，114天时每12小时按体重25mg/kg ；1530天每8小时按体重25mg/kg ；体重超过2kg者，114天每8小时按体重25mg/kg ；1530天每6小时按体重25mg/

56、kg ；早产儿的日剂量为按体重25mg/kg分次给予，谨慎使用。严重肾功减退病人，适当减少剂量，以防神经系统等毒性反应发生。,【相互作用】 本品与庆大霉素、四环素、磺胺嘧啶、去甲肾上腺素、间羟胺、B族维生素、维生素C、水解蛋白等有配伍禁忌。阿司匹林、磺胺药能阻止本品与血浆蛋白结合，因此两者并用时应适当减量。 氯唑西林 cloxacillin （邻氯青霉素） 氯唑西林类似苯唑西林，对产酶金黄色葡萄球菌有抗菌作用。口服后1小时或肌注后半小时血药浓度均可达峰值。本品能渗入急性,骨髓炎的骨组织、脓液和关节腔及胸腔积液中。能透过胎盘屏障，不易透过血-脑脊液屏障。蛋白结合率可达95，t1/2为051小时。

57、主要用于产酶金黄色葡萄球菌或其它葡萄球菌听致的败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎或皮肤软组织感染等。本品对金葡菌或与溶血性链球菌混合感染的急性骨髓炎有效率高，除全身用药外，可配合局部骨髓内注入。由于本品刺激性小，在化脓性脑膜炎时鞘内给药，配合肌注或静滴给药，可获满意效果。,少数患者可有轻度腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、头昏、嗜睡等，一般可自行消失，不影响治疗.本品肌内注射时可加入0.5 %利多卡因以减少疼痛成人每日46 g ，分4次；小儿每日按体重50150mg/kg，分4次。静脉滴注: 成人每日48g，分24次；小儿每日按体重50150mg/kg ，分24次。口服 剂量与肌注剂量相同，空腹服用。1

58、4天以内的新生儿，体重低于2 kg者，每12小时按体重25mg/kg；体重超过2 kg者，每8小时给药一次，34周的婴儿给药间期为6小时。 本品不良反应及相互作用与苯唑西林相似。,氨苄西林 ampicillin （氨苄青霉素 penbritin） 【作用与作用机制】 本品为广谱半合成氨基青霉素，对G(+)菌和G(-)菌都有抑制作用，对大肠杆菌、流感杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌和变形杆菌的抗菌作用较强，但对铜绿假单胞杆菌无效，对G(+)菌的抗菌作用不及青霉素。,【临床药动学】 口服吸收良好，口服和肌注后分别于2小时和1小时达到高峰浓度。在体内分布很广，尤以肝、肾浓度最高，在胆汁中的浓度平均为血药浓度

59、的9倍。蛋白结合率为2025。进人体内的药物，有80以原形由尿排出，t1/2为115小时。 【适应证】 用于肺炎球菌、溶血性链球菌、金葡菌、流感杆菌和军团菌引起的肺炎；大肠杆菌、变形杆菌所致的败血症、泌尿系统感染、胆道感染。尤其在胆道梗阻患者术前应用，可有,控制并发败血症；用于志贺氏菌属所致细菌性痢疾，用于肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌和其它G(-)菌引起的儿童化脓性脑膜炎。亦可用于对氯霉素耐药的伤寒患者及伤寒带菌者。氨苄青霉素曾长期作为广谱抗生素用于治疗G(-)杆菌引起的尿路感染、胆道感染、肠道感染及术后感染等系统感染。但由于铜绿假单胞杆菌、克雷白肺炎杆菌等G(-)菌杆菌对氨苄青霉素天然耐药，而且原来敏感的大肠杆菌、沙门氏菌属、痢疾杆菌和流感杆菌多对氨苄西林耐药，因此本品现已不能作为治疗重症阴性杆菌感染的首选药物。目前,已将氨苄西林与-内酰胺酶抑制剂青霉烷砜配伍制成复合制剂优立新（Unasyn），使临床疗效明显提高。 【不良反应与注意事项】 变态反应：皮疹发生率为2%，许多单核细胞增多症的病人应用本品时可出现皮疹。有时也可发生药热、荨麻疹、多型性红斑、剥脱性皮炎等。