CSCO】述慢性淋巴细胞白血病的治疗进展

1、【CSCO】述慢性淋巴细胞白血病的治疗进展2014年09月17日09:51来源：CSCO教育文集作者：江苏省人民医院 李建勇 徐卫 范磊慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤（smalllymphocytic lymphoma, SLL)是最常见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（chronic lymphoproliferative disorder,CLPD), CLL典型特征:形态学表型为成熟小淋巴细胞、涂抹细胞;免疫表型为B淋巴细胞，特征为CD5、CD19、GD23共表达，单克隆轻链(kappa或lambda)表达及轻链弱表达

2、或不表达。间期突光原位杂交(fluorescencein situ hybridization, FISH)检测到80%的患者存在染色体异常，其具有重要的预后意义，并且是决定治疗方案的重要因素，但无诊断价值。CLL的诊断要求外周血B淋巴细胞绝对数(ALC)5 x 109/L或1.5cm)或单克隆B淋巴细胞增多症（monoclonalB-cell lymphocytosis, MBL)。不同的MBL预后不同，ALC0.5x109/L的MBL称为临床型或高细胞(highcount，HC)MBL，每年1%2%转化为需要治疗的CLL，需加强随访，每612个月血常规及体格检查；而低细胞(lowcount

3、, LG) MBL临床意义不大。对具有典型形态学、免疫表型特征的患者诊断不存在问题，但少数形态学，特别是免疫表型不典型的患者，必须与套细胞淋巴瘤（mantlecell lymphoma，MCL)、脾边缘区淋巴瘤(spleen marginal zone lymphoma, MZL)等 B-CLPD 的鉴别。由于预后、治疗策略等差异，不同类型的B-CLPD的鉴别诊断具有重要的临床价值。二代测序（next-generation sequencing，NGS)发现除经典的p53基因外，NOTCH1、SF3B1、BIRC3及MYD88等多个具有重要预后意义的基因突变，将其与传统的细胞遗传学整合，可以更

4、精细的预后分层、更精确的判断患者的预后及指导临床个体化治疗，如P53基因异常(缺失或突变)预后最差、对阿伦单抗、大剂量激素等不通过P53途径发挥作用的药物疗效较好，NOTCH1基因突变的患者则不能从利妥昔单抗中获益等。对B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路、微环境等在CLL发病疾病、疾病进展等方面的基础研究取得重大进展，并不断转化成高效、低毒、方便使用等靶向药物的问世，CLL的治疗模式不断变化，并可能脱离化疗(chemotherapy-free)或少用化疗，生存不断延长，成为真正的慢性病。CLL的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑是否需要治疗。一般来说，1/

5、3患者终生无需治疗，1/3需要即刻治疗，1/3患者诊断时无需治疗、随之病情进展需要治疗。患者出现症状或疾病进行性恶化时开始治疗。对观察和等待的患者，建议每26个月随访1次，进行血常规及体格检查，一般无需反复骨髓检查。一旦决定开始治疗，即应对患者全面评估。特别要注意患者是否“适合(fit)”、体能状态及伴随疾病。治疗原则是根据患者的临床生物学特征采取分层治疗，主要根据以下方面：1.患者的总体健康状况，如根据患者的疾病累积评分 (CIRS)及肾功能分成三种情况包括积极治疗:CIRS0.05)。所以，在年轻CLL患者，单药Flud替代Clb成为标准治疗，而Clb仍是老年CLL及“不适合”患者的有效选

6、择。FC方案Flud与环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)在体外具有协同作用,多个联合Flud及CTX的FC方案一线治疗的多项III期临床试验的疗效均优于Flud ORR：(73.8%95%)vs (59.4%82%)；CR：(23.8%38%)vs (4.8%15%)；PFS：(31.648)个月vs(19.220)个月，但FC未显示OS优势,确立了FC方案替代Flud线治疗CLL的地位。FC较Flud引起更显著的血小板减少和白细胞减少,但贫血不显著,没有增加严重感染机会。FCM方案西班牙Bosch等采用FC联合米托蒽醌(FCM)方案一线、二线治疗CLL均取得较好疗效。治疗初

7、诊CLL患者的 0RR、MRD)阴性CR、MRD阳性CR、结节性部分缓解(nodular partial remission,nPR)及PR 分别为90%、26%、38%、14%及12%,是目前为止报道的最有效的化疗方案，但化疗毒性大，主要适合体能状态良好的年轻患者。但需要大样本的III期临床试验验证。苯达莫司汀苯达莫司汀(bendamustine，Bend)是具烧化剂和嘌呤类似物的一种双重基烷化剂，它与其他烷化剂(Clb、CTX、异环磷酰胺)及Flud交叉耐药性低。M期临床研究比较Bend与Clb一线治疗CLL,Bend与Clb的ORR分别为68%和31%，CR分别为31%和2%，PFS分别

8、为21.6个月和8.3个月。Bend单药治疗付费/难治CLL的ORR60%、CR10%左右,Bend耐受性较好，40%的34级血液学毒性及8%的34级非血液学毒性。对于Flud为基础治疗耐药、复发的患者以及不能耐受Flud为基础的治疗，Chi疗效较差，Bend是较好的选择。糖皮质激素糖皮质激素特点：(1)由于不依赖于p53途径对CLL细胞发挥杀伤作用;(2)无骨髓抑制作用;(3)对组织器官损伤较小。所以适用于伴P53基因异常(缺失或突变)、血细胞明显低下、老年及一般情况较差的患者。大剂量甲基泼尼松龙或地塞米松取得较好疗效。二、单克隆抗体及其化学免疫治疗利妥昔单抗由于CLL细胞CD20低表达、血

9、浆CD20浓度高及循环高白血病负荷及补体缺乏等原因，利妥昔单抗（rituximab, RTX，美罗华）单药治疗有效率不高,联合新鲜冰冻血浆(提供补体)可能提高疗效。RTX联合化疗可以显著改善疗效。癌症和白血病B组(Cancerand Leukemia Group B,CALGB)的一个随机研究 (CALGB 9712方案)顺序或同时联合使用Flud和RTX(FR) 方案6疗程治疗初治CLL患者，ORR和CR率在同时使用组更高(90%和47% vs 77%和28%)，与既往Flud单药相比，FR 较单用Flud具有更好的PFS和OS (2年PFS率:67% vs 45%, 2年OS率:93% v

10、s 81%),首次发现联合RTX的化学免疫治疗可以延长患者的生存期。GCLLSG为主的11个国家的190个研究中心参加的前瞻性、随机III期临床试验(CLL8)比较FCR与FC的疗效，FCR显著优于FC ：ORR(90% vs 80%)、CR(44% vs 22%),中位随访5.9年，FCR与FC 的OS分别为69.4% vs 62.3% (P70岁，为维持FCR的良好疗效并减轻治疗相关毒性,美国的Foon等设计了FCR-Lite方案，减少化疗剂量、增加RTX剂量及RTX维持治疗,CR、nPR、PR分别为73%、3%及17%,3年OS、PFS分别为85.5%及66.9%,疗效不差于FCR。GC

11、LLSG采用Bend联合RTX(BR)方案78例难治/复发CLL,22 例(28%)对Flud 耐药,14例(18%)17p-,ORR为59%,CR.PR.nPR 率分别为9%、47.4%及2.6%。Flud耐药患者ORR为45.5%。93%的11q-、100%的+12、7.1%的17p- 和59%的免疫球蛋白重链基因可变区无突变(U-IGHV)患者对治疗有效。中位随访24个月，中位无事件生存期(event-free survival,EFS)为14.7个月。严重感染的发生率为12.8%, 34级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为 23.1%、28.2%和16.6%。证实了BR方案

12、在复发/难治CLL中的安全性及疗效。GCLLSG的CLL10试验比较FCR与BR一线治疗无17p-CLL，FCR的CR率显著高于BR(47.4%vs 38.1%)，但中性粒细胞减少、感染发生率FCR显著高于BR，初步提示FGR仍是年轻、适合患者的标准一线治疗，而BR可能较适合年龄较大及一般状况稍差的患者。对“不适合”的患者，Hillmen等采用RTX联合CHl线治疗，ORR 84%，CR10%，中位PFS 23.5月，随访30个月，中位OS未达到。耐受性较好。疗效优于既往Chl单药治疗。OfatumumabOfatumumab是一种完全人源化IgGl抗CD20的I型单克隆抗体，ADCG与RTX

13、类似，而CDC更强。Ofatumumab治疗氟达拉滨及阿伦单抗均耐药（(doublerefractory，DR，n=59)、耐氣达拉滨的大包块（bulkyrefractory，BF，n=79)CLL 的ORR 分别为58%、47%，中位PFS均为6个月，OS分别为14及15个月。单药一线治疗CLL的0RR55%。FCO的ORR75%，GR 41%。意大利的CLL0809试验采用Bend联合oftumumab(BO)治疗47例复发/难治GLL患者，0RR72.3%，CR17%，中位随访24.2 月，PFS49.6% (中位PFS 23.6 月），0S83.6%。2013年美国血液学年会报道ofa

14、tumumab联合CHLvs CHL 一线治疗CLL(n=447，中位年龄69岁)，0RR分别为82%及69%,CR分别为12%及1%，中位PFS分别为22及13个月。Oftumumab在CLL治疗中的地位有待进一步临床试验探讨。GA101 ( Obinutuzumab，Gazyva)Obinutuzumab是首个糖基化的，II型抗CD20单克隆抗体，较RTX更强的直接细胞死亡诱导作用及ADCC，因而抗肿瘤活性更强。年轻及身体“适合”的CLL患者的标准治疗是以FGR为代表的化学免疫治疗，但老年及“不适合”患者的IE期临床试验甚少。2014年Goede等发表了这样的一项针对“不适合”初治CLL患

15、者的I期临床试验CLL11(B)，比较Clb、GA101+Clb(GClb)及RTX+Clb(RClb)，结果显示：ORR：GClb(77.3%)RClb(65.7%)Clb(30%)；CR：GClb(22.3%)RClb (7.3%) Clb (0%)； MRD 阴性(外周血 / 骨髓):Clb vs GClb vs RClb 0% vs (31.1% vs 17.0%)vs (2.0% vs 2.8%);PFS：GGlb (26.7 月）RClb(16.3 月）Clb11.1月）;OS:GClbab，GClb 与 RClb及RClb与Clb之间无显著差异。GA101的输注反应大于RTX，中

16、性粒细胞减少更常见，但感染风险无明显增髙。对于“不适合”患者的一线治疗，GClb由于RClb。由于此临床试验人群更贴近临床实践，意义将较CLL8更大。三、B细胞受体(BCR)通路抑制剂依鲁替尼BCR信号转导是CLL细胞生存的驱动因素，布鲁顿酪氨酸激酶(Brutonstyrosine kinase，BTK)是 BCR 通路的关键酶，在促进CLL细胞存活的几个信号通路的持续活化中发挥关键作用。依鲁替尼（imbruvica，ibmtinib，PCI-32765)为口服的选择性BTK不可逆性小分子抑制剂，共价结合特异的活性位点（BTK酶的半胱氨酸-481氨基酸，C481)抑制B细胞的信号转导。2013

17、年6月13日Byrd等在新英格兰医学杂志报道了一个lb-2期临床试验，复发/难治CLL患者，每日一次口服ibrutinib420mg或840mg，2个剂量组的0RR相同71%(除420mg的2例CR外，均为PR)，另外2组分别有20%、15%的患者达到淋巴细胞增多的PR( partial remission with lymphocytosis，PRL)，疗效与治疗前的临床和遗传学危险因素包括疾病晚期、既往接受方案数及17p-等P53缺失与无缺失的ORR分别为68%及71%，ATM基因缺失与无缺失患者的ORR则分别为77%及65%均无关。随访26个月时的预计PFS及OS分别为75%、83%。1

18、1例PD患者中，10例(91%)为17p-或11q-。28例p53缺失患者的26个月时的预计PFS、OS分别为57%及70%(明显优于既往其他治疗);令人惊奇的是，传统治疗预后差的U-IGHV者较突变者起效更快、疗效更好(0RR分别为77%与33%)，与既往基础研究一致，进一步证明了BCR通路在U-IGHVCLL发病中发挥更重要的作用。治疗过程中副作用不大，主要为12级一过性腹泻、疲乏及呼吸道感染。Ibmtinin治疗初始伴有淋巴细胞增多常同时淋巴结/脾缩小，原因不是疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。值得关注的是，治疗388868天后部分患者

19、出现耐药，主要系BTK的C481S突变导致与ibrutinib的结合由不可逆转为可逆性结合，耐药患者大多伴复杂核型及P53基因缺失。Ibtutinin为口服药、副作用小、疗效好且受不良预后因素影响小，特别适合老年、有较多并发症及难治、高危患者，为符合CLL疾病特点的理想药物。BTK抑制剂是CLL不断更新治疗的又一巨大进步，很可能是治疗CLL的转折点，被称为“CLL中的伊马替尼”。由于其独特的作用机制及较小的副作用，联合其他药物的疗效值得期待。Byrd等的III期临床试验比较ibrutinib与oftumumab在复发/难治CLL/SLL中的疗效，ORR42.6% vs. 4.1%，且另外有20

20、%的ibrutinib治疗患者达PRL。中位随访9.4月，ibrutinib显著改善PFS，中位PFS未达到，6个月为88%，oftumumab的中位PFS为8.1月；尽管oftumumab组进展时可交叉至ibrutinib 组，12个月时ibrutinib 组明显长于oftumumab 组(90%vs 81%)。在2013年美国血液学年会上，Burger等报道采用RTX 联合ibrutinib治疗40例高危CLL，0RR高达95%，其中CR 10%。Brown采用BR联合ibrutinib治疗30例复发/难治 CLL，0RR 93.4% (2CR，3nPR)。Idelalisib(GS110

21、1，CAL-101)P13K对B细胞的活化、增殖、生长以及在淋巴组织的归巢和滞留等方面发挥关键作用，PI3K通路在许多B细胞肿瘤中被异常激活。Idelalisib是第一个口服的P13K选择性抑制剂。2013年ASCO会议OBrien等报道了该方案RTX375mg/(m2.w)共 8 周，idelalisib 150mg Bid,持续48 周未进展者继续使用治疗65岁初治CLL/SLL患者的II期临床研究结果，中位起效时间1.9个月，ORR达96%，24个月预计PFS 91%，值得一提的是所有6例17p-的患者均有效(1CR、5PR)，对血小板减少、贫血及B症状的改善也有很好的效果，毒副反应尚可

22、接受。这种两种靶向药物联合的方式疗效髙而持久且可耐受，值得进一步研究。Brown等采用idelalisib治疗复发/难治CLL，淋巴结反应81%，ORR72%,其中PR 39%、PRL33%,中位PFS 15.8 月。Furman等的III期临床试验比较idelalisib+RTX与安慰剂+RTX治疗“不适合”复发CLL患者(n=200,44%p53基因异常,84%U-IGHV),前者的疗效显著优于后者:ORR81% vs 13%;中位PFS 未达到vs 5.5 月；12月OS92% vs 80%。四、来那度胺来那度胺(lenalidomide)作用于微环境及具有免疫调节作用,与RTX具有协同

23、抗CLL作用,来那度胺通过改善B细胞突触(synapse)形成和上调共刺激分子增强RTX介导抗体依赖NK-和-T细胞细胞毒作用，来那度胺前使用RTX还可以减少肿瘤负荷，从而降低肿瘤闪烁(tumorflare)的发生率及严重程度。2013年Badoux等报道来那度胺联合RTX方案RTX 375mg/m2d1，d8,d15,d22(第1疗程);d1(第 312 疗程), 每28天1疗程;来那度胺10mg/d,第1疗程第9天开始，持续使用治疗复发/难治CLL。59例患者中,58例(98%)曾用过 Flud 及 RTX，ORR、CR、nPR 及 PR 分别为 62%、12%、12% 及 42%，3疗程后大多患者治疗为PR,但是所有CR的患者接受的疗程数 12个。中位至治疗失败的时间(timeto treatment failure, TTF)为17.4个月,预计3年OS为71%。ORR高于单用来那度胺的32%47%,提示增加R