药物治疗学：病毒性疾病的药物治疗

1、病毒性疾病的药物治疗,3,病毒性肝炎 甲、乙、丙、丁、戊 艾滋病 带状疱疹,病毒性肝炎临床表现与分型,急性 黄疸型、无黄疸型 慢性 乙肝、 丙肝 重症 腹水、脑病、出血 淤胆型 胆红素明显升高,急性肝炎总体治疗-支持对症,甲肝 自限性 乙肝 慢性化 丙肝 慢性化程度较高 戊肝 自限性,慢性乙肝自然史,水平,时间,免疫耐受期 免疫清除期 低复制期,治疗时机,DNA,炎症,乙型肝炎治疗进展,近十年进展核心： 认识、重视抗病毒治疗的作用。 近五年进展核心： 核苷类药物耐药的预防与处理。 抗病毒治疗及管理,最大限度地长期持续抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止

2、肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010版慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒治疗 免疫调节 抗炎和抗氧化 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,2010版慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙肝自然史,水平,时间,免疫耐受期 免疫清除期 低复制期,治疗时机,DNA,炎症,抗病毒治疗的一般适应证 1. HBeAg阳性患者,HBV DNA105 拷贝/ml (相当于2000 IU/mL) (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； 2. ALT 2ULN 如用干扰素治

3、疗，ALT应10ULN, 血总胆红素水平应2ULN； 3. ALT 2ULN,但肝组织学显示：Knodell HAI 4， 或炎症坏死G2,或纤维化S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,2010版慢性乙型肝炎防治指南,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 （1）对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 （2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II） （3）动态观察发现有疾病进

4、展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III） 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证,0版慢性乙型肝炎防治指南,乙肝抗病毒药物的发展情况,*Not available for the treatment of patients with CHB in the Asia-Pacific region.,胸腺肽- (中国, 印度, 韩国, 马来西亚, 新加坡, 泰国, 越南),拉米夫定,阿德福韦酯,PegIFN alfa-2a,替比夫定,替诺福韦*,1990s,恩替卡韦,IFN-alf

5、a,2002,2006,1998,2005,2008,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,干扰素（interferon）治疗慢性乙型肝炎普通干扰素(2a,2b及1b)聚乙二醇干扰素(2a,2b),作用机制: 抑制病毒 与受体结合，破坏病毒的mRNA和蛋白合成 提高机体免疫清除能力 提高NK、T

6、细胞的抗病毒活性，提高巨噬细胞的吞噬功能,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例 ,HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%90% 但持久应答率仅为10%47% (平均24%) () 有研究认为，普通IFN- 疗程至少1年才能获得较好的疗效( ）,PEG-IFN -2a治疗48周

7、，停药24周结果,32%,19%,HBeAg 血清转换患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),32%,22%,HBV DNA 100,000 cp/mL患者 (%),聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂,聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定,拉米夫定,34%,271,271,272,P=0.652 (OR=1.1),P=0.003 (OR=1.8),P=0.012 (OR=1.6),HBeAg血清

8、转换率 HBV DNA抑制率,2010版慢性乙型肝炎防治指南,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝组织坏死较重,纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者； HBV 基因A型 治疗12周或24周时,血清HBV DNA不能检出 有研究表明，在PEG IFN-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉

9、米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,野生型 (n=221),YMDD变异 (n=209) (49%),随机化之后的时间 (月),0,5,10,

10、15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展 的患者%,安慰剂 (n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,拉米夫定病毒耐药突变发生率随着时间延长升高,慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2) 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBV DNA、A

11、FP及肝脏超声显像检查,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物 聚乙二醇IFN- 2a 180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 拉米夫定 100 mg，每日1次口服

12、。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药(II)，但延长疗程可减少复发。 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II) 恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗: 1普通IFN- 剂量用法同前，疗程至少1年 (I) 2聚乙二醇IFN-2a 180

13、g，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整 3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,2010版慢性乙型肝炎防治指南,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少

14、肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III),2010版慢性乙型肝炎防治指南,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求 因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其

15、他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II2) 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (),2010版慢性乙型肝炎防治指南,核苷（酸）类似物耐药的预防,1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答

16、不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗,2010版慢性乙型肝炎防治指南,慢性丙肝的治疗,PEG-IFN联合利巴韦林 基因1型 PEG-IFN-2a 基因2、3型 PEG-IFN-2a、 PEG-IFN-2b,护肝治疗,甘草酸二铵，甘草酸单铵 联苯双酯，水飞qi素 门冬氨酸钾镁,重型肝炎的治疗,阻止肝细胞坏死 糖皮质激素 促进肝细胞再生 促肝细胞生长素 护肝 退黄 腺苷蛋氨酸 防治并发症 出血、感染、水电解质紊乱、肝性脑病,艾滋病（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）,获得性免疫缺陷综合症，是HIV通过性接触、输血或血液制品等方式侵入人体， 特异性地破坏辅助性T淋巴细胞，造成机体细胞免疫功能严重受损而发生的一种致命性慢性传染病 HIV-1、 HIV-2 传染源 患者、携带者 传播途径,AIDS的发病机制,攻击表达CD4受体的细胞，以CD4+T淋巴细胞为主 进入细胞内，与宿主DNA整合形成前病毒 激活、转录、翻译 释放新病毒颗粒,AIDS的临床表现,潜伏期、窗口期 急性感染、无症状感染 相关综合症 CD4+T细胞浓度：200400mm3 艾滋病期 CD4+T细胞浓度200mm3,AIDS的临床表现,潜伏期、窗口期 急性感染、无症状感染 相关综合症 CD4+T细胞浓度：200400mm3 艾