玻璃酸钠在治疗干燥综合征中的应用

1、玻璃酸钠在治疗干燥综合征中的应用凌沛学 梁虹 贺艳丽 张天民玻璃酸钠（sodium hyaluronate, SH）为一线性黏多糖，由（14）-O-D-葡糖醛酸（13）-N-乙酰-D-葡糖胺的双糖单位重复连接构成。由不同来源、不同精制方法获得的SH虽分子量不同，但无种属差异性。SH具有很强的吸水性，每1g SH可吸水5000ml以上，优良的保水作用使其在干燥综合征（Sjgren综合征）中得以应用。1 干燥综合征的症状干燥综合征是由淋巴细胞介入，主要破坏外分泌腺的慢性炎症性、全身性自身免疫性疾病，90%发生于中年妇女，以4060岁多见。其主要临床表现为口腔、眼和其他部位黏膜干燥。由于涎腺被破坏、

2、唾液分泌减少，患者可感到口腔干燥，较重者感到舌、颊及咽喉部黏膜灼热、发黏，味觉失常等1，导致言语、咀嚼及吞咽均很困难。由于失去唾液的清洗作用，患者常易发生龋病，还会发生腮腺感染。患者舌的丝状乳头逐渐萎缩消失，沟纹加深呈分叶状，舌表面光滑而潮红，因舌干燥不适进刺激性食物。患者眼干燥，有异物感、摩擦感、烧灼感、畏光、疼痛、视疲劳等表现，常发生干燥性角结膜炎，表现为角结膜干燥，泪腺分泌极度减少，在角膜表面和下穹窿部可覆盖一些黏稠分泌物，视力常遭严重破坏。干燥综合征还可累及其他外分泌腺，如鼻腔、咽、食管等部位黏液腺受累，出现鼻腔干燥、声哑、咽下困难等；下呼吸道受累表现为慢性支气管炎或间质性肺炎；汗腺、

3、皮脂腺受累导致皮肤干燥、萎缩等；泌尿生殖系统也可受累，导致肾小管功能不全，可发生肾小管酸性中毒。约半数患者伴发类风湿性关节炎，少数可伴发红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎等结缔组织疾病。该综合征也可以累及神经、肌肉、血管，并发神经炎、重症肌无力、肌炎、动脉炎、Raynaud现象，也可并发肝、脾肿大等2。目前尚不能根治干燥综合征，基本上是对症治疗，如滴眼液滴眼、湿润口腔、治疗龋齿，腮腺感染时使用抗生素等。2 SH治疗眼部干燥干燥综合征常发生干燥性角结膜炎，其最显著的特征为泪膜破裂时间（break up time, BUT）明显缩短，失去其正常生理功能，发生眼干燥症。研究发现，增加泪膜稳定性可改善眼干燥

4、症的症状，因此，BUT便成为在短期内评定治疗效果最简单的指标。常用泪液替代物如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡洛烷酮、明胶、葡聚糖和SH等黏性大分子物质来改善眼干燥症状，其溶液在眼内停留时间长为其共性。SH溶液由于其非牛顿流体的特性而具有明显的优势。在眨眼的间隔期，SH像泪液中的黏性蛋白聚糖一样赋予泪液较高的黏度，而在眨眼的瞬间，SH溶液又因高切而黏度降低，使眼睑没有黏糊的感觉。此外，SH还具有显著的亲水能力及润滑作用3。Aragona等4采用低渗和等渗的SH滴眼液治疗干燥综合征患者的眼干燥症状，将40例患者分成两组，即低渗组和等渗组，低渗组点低渗的0.4 SH滴眼液，等渗组点等渗的0.4 SH

5、滴眼液。一日6次，共治疗90d。在治疗前及开始治疗的第15、30、90日，进行BUT、角膜荧光染色、结膜虎红染色、Schirmer试验、结膜印痕细胞学检查。统计学分析采用Student t检验、Mann-Whitney U检验和卡方检验。结果表明含SH的滴眼液对缓解干燥综合征患者的眼干燥症状有明显作用，但低渗溶液较等渗溶液效果好。Iester等5为评价通过降低泪液的渗量（osmolarity，即渗透量浓度）稳定泪膜，从而改善眼表面环境的可能性，并研究其对眼角膜上皮细胞的改善作用。方法是对135例诊断为干燥性角结膜炎患者，采用随机方法点用不含抑菌剂的低渗的0.4的SH滴眼液或含0.3羟丙基甲基纤

6、维素与0.1右旋糖酐的滴眼液治疗干燥性角结膜炎的疗效。一日滴眼6次，共治疗60d或90d。在治疗前及开始治疗的第15、30、60日，对所有患者进行Schirmer试验、BUT、2荧光或1虎红染色检查以及自觉症状评价。治疗效果通过三种检查进行评价，即泪液析晶形态检测（tear ferning test）、结膜印痕细胞学检查、泪液渗量测定。结果表明两组在Schirmer试验、BUT、染色以及自觉症状方面都有改善，但0.4SH滴眼液组有显著性差异。在第60日滴眼后30min实验，泪液析晶形态、结膜印痕细胞学和泪液渗量检测结果，0.4SH组均显著优于另组。综合结果显示低渗的0.4 SH滴眼液可改变泪液

7、环境，并能改善眼角膜上皮情况。Hamano等6对SH增强泪膜稳定性的作用及量效关系进行了研究。12例自愿者的BUT 均小于或等于10 s，每只眼均分别进行4种不同的处理：0.05%SH、0.1%SH、0.3%SH及不含SH的空白对照。每次处理均间隔至少1周的恢复期以避免相互干扰。测定处理前和处理后不同时间（最长时间达180min）的无侵害BUT（no invasive BUT，NIBUT）。结果表明，0.1%SH和0.3%SH溶液每次测定时均使受试眼的NIBUT明显延长，而0.05%SH和空白对照均没有提高泪膜稳定性的作用。结论为SH的浓度至少为0.1%才有明显延长BUT的作用。Solomon

8、等7研究了含甘油和SH的LO2A（泪液替代物）治疗干眼症的疗效，其中干燥性角结膜炎患者25例。患者一只眼（试验眼）滴用LO2A1周，同时另一只眼（对照眼）滴用临时配制的空白替代物。做虎红染色试验，计分为03；患者的满意度分级为15。治疗1周后，试验眼虎红染色试验显著变浅，表明试验眼较对照眼有显著差异。在第1周和第2周，试验眼的平均满意度比对照眼明显高。综合结果显示含甘油和SH的LO2A治疗干燥性角结膜炎有良好疗效。Mengher8等使用0.1%SH溶液对10例干燥性角结膜炎患者进行了治疗，患者的1只眼点0.1%SH作为治疗组，另1只眼点生理盐水作为自身对照组。治疗前先分别测定两只眼的NIBUT

9、，结果表明两者无明显差异。治疗后不同时间间隔内分别测定两眼的BUT，进行统计学检验，结果表明，用药1min，两眼的BUT即有显著差异，治疗眼的泪膜稳定性较对照眼明显增加。治疗眼的沙粒样摩擦感也明显减轻。3 SH缓解口腔干燥缓解口腔干燥，可采用保护口腔黏膜的方法。洗口液絹水作为口腔黏膜保湿剂，是日本生化学工业株式会社生产的，是日本第一个以SH为湿润剂的洗口液9，属化妆品而非医药品的人工唾液，应用日益普遍。该品是以苯甲酸钠和山梨酸钾为抗菌剂，用磷酸缓冲体系配制的水溶液，并使用具有护齿作用的木糖醇作为矫味剂，包装规格为150ml。此洗口液不含乙醇，刺激性小，儿童和老年人可以安全使用。每次取此溶液约5

10、ml，含在口中2030 s，然后吐掉，一日45次。另外株式会社生产的洗口液（商品名），与洗口液絹水成分装量均相同。口干的治疗主要是使唾液分泌量正常化。目前，日本正在研制以SH为保湿成分的人工唾液。据报道，0.10.4的SH溶液口腔喷雾后，可使口腔保湿16h，改善吞咽障碍，减轻口腔溃疡的疼痛。另有报道，日本国立疗养所福岡医院口腔科医生柿木保明使用SH与蒸馏水混合，作为人工唾液的代用品，治疗15例干燥综合征患者的口腔干燥症状。用此溶液进行口腔喷雾后，口腔湿润可持续16h，患者在进食、饮水、舌痛等方面都有很大改善，症状明显减轻。对患者的唾液分泌和口腔干燥程度进行了评估，借用眼科测泪液的Schirme

11、r滤纸测定安静状态下的唾液量，用镊子夹滤纸直立于舌面和口腔底部30s，评定口干程度，测定结果表明有改善。人工唾液通常黏性较弱，效果持续性差，使用受到一定限制。以SH为湿润剂的人工唾液将会有很好的发展前景。参考文献1 郝梅，谢敦详. 山西医药杂志, 2000, 29(1)：612 菅井進. 日本内科学会雑誌, 1999, 88：18963 凌沛学，贺艳丽，郭学平，等. 透明质酸. 北京：中国轻工业出版社，2002.1731754 Aragona P, Di Stefano G, Ferreri F, et al. Br J Ophthalmol, 2002, 86(8): 8795 Iester M, Orsoni GJ, Gamba G, et al. Eye, 2000, 14(6): 8926 Hamano T, Horimoto K, Lee M, et al. Jpn J Ophthalmol, 1996, 40: 627 Solomon A, Me