第1章抗菌药物概论

1、第一章 抗菌药物概论第一节 抗菌药物的基本概念1、抗菌药物：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物。2、抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。（1）窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。（2）广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。3、抗菌活性：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。4、最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：杀灭培养基中细菌的最低浓度。5、抑菌药：仅能抑制细菌的生长、繁殖，但不能将之杀灭的药物。杀菌药：既能抑制细菌的生长、繁殖，又能将之杀灭的药物。6、化疗指数（CI）：（1）概念：动物半数致死

2、量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值。CI=LD50/ED50或CI=LD5/ED95（2）意义：是评价化疗药安全性的指标；CI越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。但CI不能作为安全性评价的唯一依据。7、抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。第二节 抗菌药物的作用机制一、抑制细菌细胞壁合成：1、细菌细胞壁主要由肽聚糖（粘肽）组成，G+菌粘肽含量多，G-菌粘肽含量少。2、药物：b-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类二、增加胞质膜的通透性：1、胞浆膜由磷脂双份子层和镶嵌于其中的蛋白质构成。2、真菌胞浆膜含麦角固醇，哺乳动物

3、胞浆膜含胆固醇，细菌胞浆膜既无胆固醇，也无麦角固醇3、药物：（1）多肽类药物：结构中的亲水基团与胞浆膜中的磷脂结合，使其通透性增加（G-菌含较多磷脂，故主要对G-菌有效），如多粘菌素。（2）多烯类抗真菌药：与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合，形成“微孔”或“通道”，使其通透性增加，如两性霉素B。三、抑制蛋白质的合成：1、细菌核糖体（70S）：30S和50S亚基组成，而哺乳动物细胞核糖体（80S）：40S和60S组成。2、药物：（1）50S亚基抑制药：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类。（2）30S亚基抑制药：四环素类。（3）30S亚基.蛋白质合成全过程抑制药：氨基糖苷类。3、上述药物在常量下对宿主细胞蛋

4、白质合成过程无明显毒性作用四、抑制叶酸及核酸代谢：1、抑制四氢叶酸合成：抑制二氢叶酸合成酶；甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制四氢叶酸的合成，使核酸代谢障碍，抑制细菌生长繁殖，如磺胺类。2、抑制DNA回旋酶：阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用，如喹诺酮。3、 抑制以DNA为模板的RNA聚合酶：抑制RNA合成起始阶段，阻碍mRNA合成而杀菌，如利福平。第三节 合理联合用药：一、联合用药目的：（1）发挥药物协同作用以提高疗效（2）对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围（3）降低药物的毒副反应（4）延缓或减少细菌耐药的发生二、联合用药适应症：（1）病因未明的严重感染：如急性重症感染（2）单一药

5、物难以控制的严重感染：如细菌性心内膜炎（3）单一药物难以控制的混合感染：如腹腔脏器穿孔（4）长期用药易产生耐药性的细菌感染：如结核病（5）联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量，降低药物毒性：如两性霉素B与氟胞嘧啶合用治疗深部真菌感染时，可减少前者的剂量，从而减轻（6）药物不易渗入的部位感染：如青霉素+SD预防流脑，细菌所致的骨髓炎三、联合用药的结果：（1）协同作用（增强）：1+23（2）相加作用：1+2=3（3）无关作用：1+2=2（4）拮抗作用：1+2 MIC至少在（4050）给药间隔时间时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。三、长半衰期的时间依赖型抗菌药1、代表药：大环内酯类中的阿

6、奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及唑类抗真菌药等。2、特点：（1）杀菌作用取决于有效血药浓度，与药物接触细菌的时间密切相关，而与Cmax关系较小。在4MIC时，杀菌效应便达到了饱和的程度。（2）此类药物有较长的PAE。（3）无首次接触效应。3、用药方案：适当增加药物剂量，以延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax。二、抗菌药物的口服吸收特点1、氟喹诺酮类、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、氯霉素、甲(替、奥）硝唑、利福平、异烟肼、复方磺胺甲噁唑、氟胞嘧啶等口服后可吸收给药量的80 90%。2、青霉素和氨苄西林口服分别吸收1020%和3050%。3、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等口服

7、吸收甚少或不吸收三、抗菌药物在体内组织中的分布特点（一）在前列腺组织中的分布1、抗菌药物在前列腺组织和前列腺液中浓度大多较低。2、氟喹诺酮类、红霉素、甲氧苄啶、四环素等在前列腺液和其组织中，大多可达到有效浓度。（二）在脑脊液中的分布1、脑膜炎症或无炎症时，脑脊液药物浓度均可达到抑菌水平者(MIC)：氯霉素、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、甲（替）硝唑、美洛西林、拉氧头孢、吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿昔洛韦、阿糖腺苷、氟康唑。2、仅脑膜炎时，脑脊液药物浓度达到抑菌水平者(MIC)：青霉素、氨苄西林、羧苄西林、头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢西丁、氨曲南、四环素、氧

8、氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、万古霉素、阿米卡星等。（三）在胸腹腔的分布透入胸腹腔多的药物有：氨苄西林、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢哌酮、头孢曲松、克林霉素、万古霉素、氧氟沙星、环丙沙星、氯霉素、四环素、SMZco等。（四）在乳汁中的分布1、乳汁药物浓度母体血清药物浓度50%的有：磺胺类、TMP、异烟肼、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、氨基糖苷类、氨苄西林、羧苄西林。2、乳汁药物浓度 10的药物有：头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林、哌拉西林、多西环素、红霉素等；2、胆汁/血清浓度比例 1的药物有：拉氧头孢、头孢米诺氨苄西林-舒巴坦、美洛西林-舒巴坦、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、甲硝唑、克

9、林霉素、利福平、甲氧苄啶；3、胆汁/血清浓度比例 0.5的药物有：青霉素、羧苄西林、头孢唑啉、万古霉素、头孢美唑、头孢西丁、氨曲南等。4、胆汁/血清浓度比例 0.5的药物有：头孢呋辛、头孢噻肟、头孢唑肟、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、氯霉素（七）在骨组织中的分布1、高分布的药物有：喹诺酮类、替考拉宁、大环内酯类、利福平和甲氧苄啶。2、中分布的药物有：第二、第三代头孢类药物、氨基糖甙类、克林霉素、磷霉素、万古霉素、酰脲类青霉素（美洛西林）。3、低分布的有：第一代头孢类药物、氨苄西林。第五节 细菌的耐药性一、概念：1、耐药性：是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。（1

10、）固有耐药性：基于药物作用机制的，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性（肠道杆菌对青霉素的耐药）（2）获得耐药性：指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，而耐药基因是后天获得的（大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药）二、细菌耐药性产生机制：1、降低细胞膜的通透性：使药物不易进入菌体内（细菌对b-内酰胺类、四环素的耐药）2、产生灭活酶：细菌产生改变药物结构的酶（1）水解酶：b-内酰胺酶。如青霉素型，水解青霉素类；头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类。（2）氨基糖苷类合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶，可催化某些基团结合到抗菌药的羟基或氨基上，使氨基糖苷类药物失活3、改变靶位的结构：（1）降低靶蛋白与抗菌药的亲和力：如RFP耐药菌RNA多聚酶的b-亚基结构改变造成的耐药（2）增加靶蛋白数量：如金葡菌对甲氧西林