第十章血液系统的临床用药

1、第十章 血液系统的临床用药第一节 抗贫血药贫血的主要类型有缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血。缺铁性贫血临床上多见，用铁剂治疗；巨幼红细胞性贫血用叶酸或维生素B12治疗；再生障碍性贫血是骨髓造血功能被抑制所致，治疗比较困难，需综合治疗。铁剂铁制剂分为二价和三价铁制剂。口服制剂主要有硫酸亚铁(ferrous sulfate)、富马酸亚铁(ferrous fumarate)、枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)等；注射剂主要有右旋糖酐铁(iron dextran)和山梨醇铁(iron sorbitol)。【体内过程】 铁剂主要经小肠黏膜吸收，其吸收形式为Fe2+。

2、进入血液循环后Fe2+抖被氧化为Fe3+，与转铁蛋白结合成血浆铁，转运到贮铁组织（肝、脾、骨髓等）。红细胞破坏后，血红蛋白分解所释放的铁大多被再利用，铁的排泄以肠道、皮肤等含铁细胞的脱落为主要途径，少量经尿液、胆汁、乳汁排泄。【药理作用】 铁是人体必需的元素，参与血红蛋白的合成。铁缺乏会影响血红蛋白合成，使红细胞体积缩小，故缺铁性贫血又称为小细胞低色素性贫血。 【临床应用及评价】 临床上主要用于治疗慢性缺铁性贫血，如月经过多、钩虫病、消化性溃疡等引起的慢性失血，妊娠与哺乳期妇女，儿童生长期，胃肠吸收减少等。铁剂治疗应持续至血红蛋白恢复正常后23个月。【不良反应及防治】1.胃肠道反应口服时刺激胃

3、肠道可引起恶心、呕吐、上腹不适等症状，宜餐后或小剂量递增。2.铁剂与肠内硫化氢结合生成硫化铁，使粪便呈黑褐色并可致便秘。3.急性中毒小儿误服1g以上可致急性中毒，表现为坏死性肠炎、可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救可用磷酸盐溶液或碳酸盐溶液洗胃，并用特殊解毒剂去铁胺（deferoxamine）解救。【药物相互作用】 1.稀盐酸可促进Fe3+转变为Fe2+，有助于铁剂吸收，对胃酸缺乏患者尤为适用。维生素C可防止Fe2+氧化而有利吸收。2.四环素类、考来烯胺、考来替泊、鞣酸蛋白、抗酸药三硅酸镁和碳酸氢钠、浓茶等易与铁剂形成铁盐沉淀，铁吸收减少。叶酸(folic acid)【药

4、理作用】叶酸为B族维生素，在体内被还原成四氢叶酸，作为重要辅酶参与DNA的合成。叶酸缺乏使DNA合成受阻，妨碍红细胞的分裂、增殖，导致巨幼红细胞性贫血。【临床应用及评价】治疗叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血，也用于再生障碍性贫血和白细胞减少症的辅助治疗。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸虽可纠正异常血象，但不能改善神经损害症状。 【不良反应及防治】不良反应较少。长期服用可出现恶心、厌食、腹胀等胃肠道反应。大剂量时可能出现黄色尿。 【药物相互作用】 1.甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等能对抗叶酸的治疗作用。 2.与维生素C合用，可抑制叶酸的吸收。 【用药注意事项】1.氨甲蝶呤、乙胺嘧啶等药物能抑

5、制二氢叶酸还原酶，造成四氢叶酸合成障碍，因此对上述药物所致巨幼红细胞性贫血，叶酸无效，可采用亚叶酸钙治疗。2.亚叶酸钙一般宜采用肌内注射维生素B12(vitamin B12，又名氰钴胺) 属B族维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。是核苷酸合成的重要辅酶，参与叶酸代谢。口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的 “内因子”结合成复合物后才能吸收，当“内因子”缺乏时，影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”，须终生注射维生素B12。【药理作用】 维生素B12既参与核酸和蛋白质合成及四氢叶酸类辅酶的循环利用，又参与三羧酸循环，维持有鞘神经纤维功能完整。缺乏时会导致DNA合成障碍，影响红细胞成熟；还可产

6、生神经损害。【临床应用及评价】要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血，还可用于神经炎、肝炎、肝硬化、日光性皮炎、再生障碍性贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症等。 【不良反应和防治】注偶见皮疹、腹泻、高尿酸血症等。 【药物相互作用】 1. 不宜与氯霉素及维生素C合用，因氯霉素能对抗维生素B12的造血作用，维生素C可使血清维生素B12浓度降低。 2.氯霉素、氨基苷类抗生素、秋水仙碱、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮等药物减少维生素B12吸收，降低其疗效。 【用药注意事项】 1.巨幼红细胞贫血患者，应在给予维生素B12后48h查血钾浓度，避免并纠正低血钾症。2.痛风患者慎用维生素B12。重组人红细胞生成素(rec

7、ombinant human erythropoietin)为一种糖蛋白激素，能刺激红系祖细胞增殖和分化，促进红细胞成熟。适用于慢性肾功能不全所致的贫血，也用于围手术期。主要不良反应是血压升高及注射部位血栓形成。孕妇禁用。癫痫患者、脑血栓患者慎用。合并感染者，宜控制感染后再使用本品。皮下注射或静脉注射，每周23次给药。开始推荐剂量，每周75l00IU/kg，若疗效不理想，可于4周后增加剂量。 表10-1常用抗贫血药物的用法及用量药物用法及用量硫酸亚铁饭后服，0.30.6g/次，3次/d枸橼酸铁铵口服，12ml/（kgd），分三次服右旋糖酐铁深部肌内注射，2550mg/次，1次/d叶酸口服，51

8、0mg/次，3次/d。肌内注射，1530mg/次，1次/d甲酰四氢叶酸钙肌内注射，36mg/次，1次/d维生素B12肌内注射，0.050.5mg/次，12次/d重组人红细胞生成素皮下注射或静脉注射50100U，3次/周第二节促进白细胞增生的药物重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF, 又名非格司亭) 是由DNA重组技术制备的人粒细胞集落刺激因子。可刺激粒细胞集落形成单位，调节中性粒细胞分化成熟，促使成熟中性粒细胞释放入血，同时增强其趋化性和吞噬功能。临床用于多种血液系统疾病，如骨髓移植、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、肿瘤化疗后的中性粒细胞缺乏症等。不良反应较轻，偶见骨关节痛、皮疹、低热、乏

9、力等，停药后消失。每日25g/kg或50200g/m2，皮下注射或静脉滴注。使用过程中不能与其他注射药物混合使用。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，又名沙格司亭) 对不同阶段的血细胞增殖分化均有刺激作用，主要增加中性粒细胞，单核嗜酸性粒细胞也增多。用于治疗放疗、化疗后的白细胞减少，也用于艾滋病、再生障碍性贫血、骨髓移植术后。不良反应与剂量有关。过敏体质慎用。使用时视病情及白细胞数，在110g/kg剂量范围选择给药剂量。第三节促凝血药促凝血药也称止血药，是促进血液凝固，使出血停止的药物。按照作用机制分为促进凝血因子生成药、抗纤维蛋白溶解药及凝血因子制剂。一、促进凝血因子生成药维生素K(

10、vitamin K) 包括K1、K2、K3和K4四种。其中K1、K2是天然的脂溶性维生素，K1来自绿叶植物或谷物，K2由肠道细菌合成。K3、K4是人工合成品，水溶性维生素。 【药理作用与机制】维生素K参与肝脏合成凝血因子、X，产生有生物活性的凝血因子。维生素K缺乏导致上述凝血因子合成受阻，凝血功能不全。【临床应用及评价】 1.维生素K缺乏引起的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血。2.长期使用香豆素类、水杨酸类药物及广谱抗生素引起的出血。3.杀鼠药敌鼠钠中毒（抑制肝内凝血酶原合成）引起的出血。4.肌内注射维生素K有解痉止痛的作用，可缓解胆绞痛。【药物相互作用】1.双香豆素类与维生素K有相互拮

11、抗作用。2.庆大霉素及克林霉素可使维生素K的作用失效。3.水杨酸类、磺胺类、奎宁、奎尼丁等可降低维生素K的药效。【不良反应及防治】少见，维生素K4静脉注射速度过快时，可产生面部潮红、出汗、呼吸困难、血压下降，甚至虚脱。故一般以肌内注射为宜。 【用法与注意事项】 1.注意事项本品不宜与水杨酸类、磺胺药、奎宁、奎尼丁同用。2.与维生素C、维生素B12、右旋糖酐之间有配伍禁忌。二、抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸(PAMBA，又名止血芳酸)、氨甲环酸(AMCHA，又名止血环酸)抑制纤溶酶原的活化，对抗纤维蛋白溶解，其中氨甲环酸作用较强，氨甲苯酸不良反应少。适用于不同原因引起的纤溶活性过高所致的出血，还可用于

12、链激酶和尿激酶过量引起的出血，也可作为术前用药以减少术中出血，但对癌症出血以及创伤出血无明显作用。过量可致血栓形成，诱发心肌梗死。三、凝血因子制剂凝血酶(thrombin)凝血酶是从猪、牛血中提取、精制而成的制剂，可使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，发挥止血作用。用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血，也用于外伤、手术、口腔、泌尿道及消化道等部位的出血。局部止血时，用生理盐水溶解成501000U/ml溶液喷雾或敷于创面。立止血（reptilase）立止血能促进出血部位的血小板聚集，释放一系列凝血因子，促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，使出血部位形成血栓并止血；还可加速凝血酶的生成，促进凝血过程

13、。临床用于防治各种出血，如各种损伤、手术、内脏出血及新生儿出血等。表10-2常用促凝血药物的用法及用量药物用法及用量维生素K1肌内或静脉注射，10mg/次，12次/d维生素K3肌内注射，止血：4mg/次，23次/d；解痉止痛：816mg/次，3次/d维生素K4口服：24mg/次，3次/d氨甲苯酸口服：0.1250.5g/次，3次/d。静脉注射或静脉点滴：0.10.3g/次，一日不超过0.6g氨甲环酸口服，0.25g/次，每日34次。静注或静滴，0.25g/次，每日12次凝血酶局部出血,以干燥粉末或溶液(50250U/ml)洒或喷雾于创伤表面。消化道出血，以溶液(10100U/ml)口服或局部灌

14、注立止血急性出血时静脉注射，一次2ku（是不是2，000u，如是，用后者）。防止出血时肌内或皮下注射，1次12ku。总量不超过8ku/d第四节抗凝血药抗凝血药是指能通过影响凝血过程的某些环节而阻止血液凝固，或能促进纤溶过程而溶解已形成血栓的药物。根据作用机制不同可分为抑制凝血过程药物、促进纤维蛋白溶解药物及抗血小板药物。一、抑制凝血过程药物肝素(heparin)肝素呈强酸性，带有大量负电荷，是高极性的高分子化合物，不易通过生物膜，故口服无效，宜静脉注射或深部皮下注射给药。临床常用的有肝素钠注射液及低分子量肝素。 【药理作用】肝素干扰凝血过程的多个环节，在体内外均有强大而迅速的抗凝血作用。抗凝血

15、酶(AT-)与凝血酶及凝血因子a、a、a、a形成复合物并抑制活性，肝素可使AT-的作用增强千倍以上。大分子量肝素还能抑制血小板聚集和释放，小分子量肝素能促进血管内皮细胞释放纤溶酶原活化因子，增强血管内皮表面的抗血栓作用。另外，肝素在体内有降脂作用。【临床应用及评价】1.防治血栓栓塞疾病如深静脉血栓、肺栓塞、脑梗死及急性心肌梗死等，防治血栓进一步形成和扩大。对已形成的血栓无效。2.弥散性血管内凝血(DIC)用于各种原因引起的DIC早期，可防止因纤维蛋白和凝血因子的过度消耗，避免引起继发性出血。3.其他可用于心血管手术、体外循环、及血液透析等。【不良反应及防治】药物过量可致自发性出血。偶见过敏反应

16、及血小板减少症。严重出血应停止用药，并立即按最后一次用量，以1mg鱼精蛋白对肝素100IU的比例，缓慢静注鱼精蛋白。肝功能不全、出血倾向、溃疡病及严重高血压及妊娠妇女禁用。【药物相互作用】 1.肝素与华法林、阿司匹林、肾上腺皮质激素、吲哚美辛、布洛芬、右旋糖酐等合用，能加重出血危险。2.氨基苷类抗生素、红霉素、头孢菌素、万古霉素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶能加强肝素的作用。四环素、洋地黄类药物、抗组胺药与肝素有拮抗作用。3.本药带强酸性，遇碱性药物失效。 【用法与注意事项】静脉注射，小剂量预防血栓形成10,00015,000IU/d；中剂量用于急性静脉血栓形成、心肌梗死，20,00035,000IU

17、/d；大剂量用于肺栓塞和急性DIC，3500070000IU/d，持续静滴。（1）肝素钠预防应用不超过57d。（2）肝素过敏者，有出血倾向或出血性疾病者，不宜应用肝素。香豆素类抗凝剂香豆素类药物包括双香豆素（dicoumarol,bishydroxycoumarin）、双香豆乙酯(ethyl biscoumacetate，又名新双香豆素)、醋硝香豆素(acenocoumarol，又名新抗凝)、华法林(warfarin，又名苄丙酮香豆素钠)等。【体内过程】双香豆素口服吸收不完全且不规则，血浆蛋白结合率为90%99%，t1/2为2460h，主要在肝代谢。华法林口服吸收迅速而完全，生物利用度近于10

18、0%，起效较快，口服后1224h起效，13d达高峰，持续时间较短，为25d。新抗凝介于双香豆素和华法林之间，但是抗凝作用维持时间很短，为1.52d。双香豆乙酯作用最快，维持时间及半衰期最短。 【药理作用】 本类药物可竞争性拮抗维生素K的作用，干扰凝血因子、X在肝中合成，从而影响凝血过程。对已合成的凝血因子无效，待已合成的上述四种凝血因子耗竭后，才能发挥抗凝作用。 【临床应用及评价】 用于防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成和发展，一般先用肝素，起效后用华法林维持。【不良反应及防治】 过量可引起自发性出血，常见鼻出血、牙龈出血、皮肤淤斑及内脏出血。有致畸作用。少见皮肤坏死。用药期间必须测定凝血酶原

19、时间，并据此调整剂量。出现出血症状，应立即停药，要时用维生素K对抗或输新鲜血。禁忌症同肝素。【药物相互作用】 1.血浆蛋白结合率高的药物（如阿司匹林）、肝药酶抑制剂（如氯霉素）合用能增强香豆素类作用。 2.肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、利福平等能加速香豆素类的代谢，减弱其抗凝血作用。 【用法与注意事项】华法林，口服，维持量，2.57.5mg/d。双香豆素，口服，维持量50100mg/d。双香豆乙酯，口服，100200mg/次，23次/d。醋硝香豆素，口服，212mg/d。用药过程中应避免食用富含维生素K的食物(卷心菜、莴苣、菠菜、豆豉等)。口服抗凝治疗必须参照凝血酶原时间调整剂量。二、促进纤维蛋白溶解药物链激酶(streptokinase，SK，又名溶栓酶，)是从-溶血性链球菌培养液中提取而来，口服无效，需静脉注射。与内源性纤溶酶原结合成复合物，使纤溶酶原变为纤溶酶，纤溶酶水解血栓中的纤维蛋白而使血栓溶解。临床应用于新形成的血栓栓塞，也用于心肌梗死的早期治疗。主要不良反应是出血，且具有抗原性，易引起过敏反应，可应用糖皮质激素纠正。首次剂量50万