苯丙酮尿症课件

1、苯丙酮尿症,大头医生,编辑整理,英文名称,phenyl ketonuria,缩写,PKU,别名,phenylalanine hydroxylase deficiency；苯丙氨酸羟化酶缺乏症；苯酮尿症,类别,神经内科/糖原贮积病和氨基酸代谢病,ICD号,E70.1,概述,苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)或称苯丙氨酸羟化酶缺乏症(phenylalanine hydroxylase deficiency)。PKU是氨基酸代谢性疾病最常见的类型，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。与其他氨基酸尿症不同，该病有特殊的历史意义。自1934年Folling发现本病以来，一直被

2、作为氨基酸尿症的经典实例说明医学遗传学的3个基本原则： 具有常染色体隐性遗传特征；证实Garrod基因作用的主要原理，遗传因素决定化学反应及个体生物化学差异；PKU是以高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)为表现型的疾病，只有当等位基因表达于高水平左旋苯丙氨酸(L-phenylalanine)环境时才能发病,概述,因此，最终表现型是血统与营养(nature and nutrition)或基因与环境相结合的产物,流行病学,本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。北京大学医学院报告(1985)我国新生儿PKU的发病率

3、为1/1.6万活婴，绝大多数为典型PKU，仅约1%为四氢蝶呤缺乏性PKU，PKU突变基因携带者的频率为1/65,病因,随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内

4、堆积,病因,本病为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1），该基因的微小变异即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病，以近亲结婚的子代为多见，患儿同胞约40%患病。由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)基因突变，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的生化异常。如果发生变异的碱基对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯丙氨酸血症,发病机制,苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一种人体必需氨基酸，它参与构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。正常情况下，摄入的PA中约

5、有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺上腺上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高,发病机制,当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮积，并沉积于全身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙氨基酸尿。PA的主要途径(羟化)受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产

6、物的含量极少；当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿尿症,发病机制,1.根据生化缺陷的不同可分为(1)典型PKU： 先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。(2)持续性高苯丙氨酸血症： 见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。(3)一过性轻度高苯丙氨酸血症： 多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。(4)苯丙氨酸转氨酶缺乏： 虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。(5)二氢蝶呤还原酶缺乏,发病机制,酶活性完全或部分缺乏，除影响脑发育外可使

7、基底节钙化。(6)二氢蝶呤合成缺陷： 缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。典型PKU患儿出生时神经系统正常，由于纯合子患儿缺乏神经系统保护措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸而出现症状。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在子宫中就可发生中枢神经系统损害，出生时表现为智力障碍。普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神衰退。推测可能为等位基因突变型，表现为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)，无苯丙酮尿尿症及神经系统受累,发病机制,此外，即使少数(约3%)病人控制高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的进展。2.分子生物学研究正常人PAH蛋白有折

8、叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH(残基118452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起,发病机制,最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。 不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。C

9、amez等用不同的表达系统揭示PAH突变： Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X,发病机制,当将这些突变的PAH蛋白与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中，证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回

10、收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的转录-翻译系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加，在细胞中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低,发病机制,所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。根据人PAH催化区的晶体结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。 以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PA

11、H基因突变引起，只有1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH基因突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性,发病机制,突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文中指出： 世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区： 部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于7194位的氨

12、基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种,发病机制,在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。Guldberg等人认为： 部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。 不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因突变类型分布也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O-11 GA(占分析的等位基因的38%)；罗马尼亚PKU病人中PAH基因突变以Arg408

13、Trp居多(占等位基因47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和Phe225Thr占6.81%，3种突变占突变等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9,发病机制,对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用(founder effect)、遗传漂流(genetic drift)、过度互换性(hypermutability)和选择(selection)。 以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异常。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括肾脏、胰腺和脑。肾脏中P

14、AH一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸平衡中，肾脏的PAH可能起作用,发病机制,除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化也可引起。参与PAH作用的主要辅因子有5，6，7，8-四氢生物蝶呤(5，6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化必须的辅因子。负责编码此物质的基因为6-丙酮酰四氢蝶呤合酶(6-pyruvoyltetrahydropterin)合成酶(PTPS)基因。如果这种酶基因发生突变，则PTP缺乏，PAH活性即使正常，也可引起PKU。另一种可引起PKU的酶是二氢蝶呤还原酶,

15、发病机制,据此，PKU的发病牵涉到至少3种酶基因，其中一个基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低，从而引起PKU。3.脑部病理改变表现为非特异性变化，通常以白质改变为明显。大致可有下列数种情况。(1)脑成熟障碍。胎儿在妊娠后期即开始有脑发育异常，脑的白质、灰质分层不清楚。白质中有异位灰质出现。(2)髓鞘生成障碍。以视束，皮质脊髓束、皮质-脑桥-小脑束纤维的髓鞘形成不全为最明显。(3)灰质和白质囊样变性；此外，还有脑的黑质、蓝斑部的色素消失，脑重量减轻等变化,临床表现,1.典型PKU病例出生时多表现正常，在16个月后婴儿逐步出现智商(IQ)降低，并出现易激惹，呕吐，过度活动或焦躁不安，有些婴儿

16、出现湿疹。身体或衣服可闻到特殊的气味，如霉味或“鼠味”，是该病患儿的特征性表现。智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重度智力低下，6个月以后IQ迅速下降，至1岁时降至50；3岁时降到40左右； 56岁时测定IQ评分通常20，偶尔为2050，很少50。2.患儿1岁后运动发育也明显落后，语言障碍最突出，可有步态笨拙、双手细震颤、协调障碍、姿势怪异及重复性手指作态等,临床表现,行为异常表现为多动、易激惹、激越行为和情绪不稳等，见于约60%以上的患儿。3.癫痫发作是本病的又一特征，常在1岁左右发病，约25%的严重智力迟钝患儿可有癫痫发作。临床表现最常见为屈肌痉挛(flexor spa

17、sm)，其次为失神性发作和全面性强直-阵挛性发作，也可见婴儿痉挛症。随年龄长大，婴儿痉挛发作减少，转变为小发作或大发作。4.神经系统体格检查异常发现不多，1/3患儿正常；1/3有轻微多动、震颤、腱反射亢进、踝阵挛等；锥体束征较常见；不自主运动如扭转痉挛、手足徐动、肌张力障碍等以及明显小脑性共济失调也有过报道，但很少见,临床表现,严重者可出现脑性瘫痪。5.一般体态、生长发育多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏，皮肤特别白，但又不是白化病，头发淡黄或棕色，虹膜色素淡呈棕黄色，白种人呈蓝色。此外，小孩的前牙稀疏、骈指、脊柱裂等亦可常见。6.脑电图检查80%可见异常。CT可见脑萎缩。苯丙酮尿尿症的症状和

18、体征除智能低下外大部分是可逆的。当PA浓度控制后症状可以消失，癫痫可以控制，脑电图异常可以恢复，毛发色素可以加深，身体气味可以消失,并发症,约2/3的患儿有轻度小颅畸形，眼底正常，无内脏肿大或骨骼异常,实验室检查,1.尿苯丙酮酸试验 由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。方法有： (1)三氯化铁试验： 将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。 (2)2，4-硝基苯肼试验： 如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。 2.血苯丙氨酸测定 正常人血中苯丙氨酸为60180mol/L，PKU患者可高达6003600mol

19、/L。如果以258mol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达4%的假阳性,实验室检查,用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病,其他辅助检查,1.脑电图（EEG）： 主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后E

20、EG异常才逐渐减少。2.产前检查： 由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产前诊断问题长期不能解决。目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变检测和产前诊断。3.X线检查： 可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变,诊断,乳儿期以后出现精神发育迟缓，智商降低，头发红棕色，皮肤色白，伴或不伴抽搐发作者，应考虑本病之可能。可作尿中苯丙酮酸测定(三氯化铁试验)和血浆苯丙氨酸在200mg/L以上者当可确诊。尿液三氯化铁试验可能出现假阳性的结果，因为酪氨酸病，枫糖浆尿病和吩噻嗪药物类的尿液均可出现

21、三氯化铁的绿色反应，此时可作2，4-二硝基苯肼试验鉴定之,鉴别诊断,需与其他病因(如脂类沉积病、围生期疾病)导致的精神发育迟缓，癫痫发作、震颤、肌张力增高、共济失调、腱反射亢进及脑性瘫痪相鉴别,治疗,治疗目的在于减少体液中苯丙氨酸及代谢产物含量，防止或减轻脑损害。1.典型PKU的治疗关键是控制饮食中苯丙氨酸(PA)的含量，采取低苯丙氨酸饮食，婴儿期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，国内也有出品，既能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中 PA含量过高造成脑损伤。饮食控制要及早开始，如生后6个月开始疗效差，45岁开始因神经系统发育已基本完成而无效(Holtzman etal，1986)。如

22、控制患儿饮食中PA，血PA含量维持在0.180.92mmol/L(510mg/dl)疗效可能较理想，可提高智力发育,治疗,然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因动植物蛋白中PA含量均可达0.180.31mmol/L，必须严格限制蛋白质饮食，还要充分满足热卡、脂肪、维生素及矿物质等需求，需要营养医师制定食谱，进行严密随访。特殊膳食的口味很差，许多患儿难于接受。文献报告饮食控制愈好，IQ发育愈高。如儿童期中断饮食治疗，可再次出现精神运动发育迟滞，IQ下降；恢复饮食治疗，仍可望获得一定疗效。国内许多病例是在婴儿后期或儿童期已发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗虽不能改善智商，但对控制痫性发作及

23、改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及毛发色素减退、硬皮症、精液减少和生殖功能缺陷等仍有裨益,治疗,目前，饮食治疗的期限仍有争论。多数患儿6岁后可不必严格限制膳食，但苯丙氨酸摄入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而无PKU的儿童无必要饮食治疗。也有学者认为，饮食治疗应持续至青春期后以至终生。对饮食治疗的副作用，如生长落后、短身材、低体重、低血糖、低蛋白血症及骨龄延迟等必须有充分预料。因PA是人体必需氨基酸，完全缺乏可能导致严重后果，如嗜睡、贫血、厌食、腹泻和皮疹，甚至死亡。2.少数患儿是PKU变异型，限制PA饮食不能阻止神经系统受累，有些这类患儿早在新生儿早期即有肌张力障碍性锥体外系肌强直，称僵婴综合征(s

24、tiff-baby syndrome)，用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因这类患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶水平正常，该酶缺乏是由于四氢生物蝶呤活性协同因子合成障碍，可因二氢蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成减少所致；尿中儿茶酚胺代谢物和5-羟色胺减少，限制饮食PA无效，对这些病例的治疗主要通过补充神经递质前体左旋多巴(L-dopa)和5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan)加以纠正,预后,本病的预后取决于PAH活性减低的程度和是否能早期诊断和早期治疗。轻度PAH活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好,预防,遗传病治疗困难，疗效不满意

25、，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。提倡母乳喂养。尽早发现苯丙酮尿尿症携带者和普及三氯化铁尿布，使已致病婴儿及早发现、及早治疗是预防智能低下的重要办法,发病原因,苯丙酮尿症是由于体内苯丙氨酸代谢异常引起的。苯丙氨酸是人体生长和代谢所必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，发挥功能。苯丙氨酸羟化酶发挥作用需要四氢生物喋呤作为辅酶才能达到更好的效果。苯丙氨酸羟化酶活性降低或四氢生物喋呤缺乏，均可导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙

26、酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起脑损伤而发病,发病原因,苯丙氨酸羟化酶和四氢生物喋呤的产生是由遗传基因决定的。若父母带有异常的苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的基因，既父母是苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的异常基因的杂合子，但因只带有1个异常基因，所以不发病。母亲怀孕时父母同时将各自的异常基因传给了胎儿，胎儿带有2个异常基因，既纯合子，既可导致发病，所以说这是一种隐性遗传代谢病,诊断及分型,一）诊断 患者苯丙酮尿症的诊断是依据患儿有智力低下、头发黄、肤色白、运动、语言发育落后的症状，化验血苯丙氨酸增高，排除其他疾病引起的苯丙氨酸增高即可诊断。只是目前在有些地方，医生对本病认识不足，

27、遇到这样的病人，未能够想到此病，不做相关的检查，常导致漏诊或误诊，故本病需引起广大医生的重视。目前开展的新生儿疾病筛查，可使PKU在发病前即得到诊断，及早进行了治疗，故发病的PKU患儿较以往少见,诊断及分型,二）苯丙酮尿症的分型 诊断苯丙酮尿症只是完成了部分诊断，由于引起本病的发病机制导致苯丙酮尿症有不同的类型，不同的类型治疗方法也不同，所以一旦确诊PKU，需要及早分型。首先经尿蝶呤分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定分为四氢蝶呤代谢正常和异常2大类。四氢蝶呤代谢正常的PKU有如下4种类型：（1）经典型PKU：苯丙氨酸浓度sup3;1 200mmol/L，对四氢生物喋呤治疗无效。（2）中度高苯丙

28、氨酸血症：血苯丙氨酸浓度360mmol/L1 200mmol/L,诊断及分型,3）轻度高苯丙氨酸血症：血苯丙氨酸浓度在120mmol/L360mmol/L。 (4)四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：对四氢生物喋呤治疗有效的苯丙酮尿症。四氢蝶呤代谢异常的PKU有3类：(1)6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤浓度升高，生物喋呤浓度下降，血苯丙氨酸升高，对四氢生物喋呤治疗有效。（2）二氢蝶啶还原酶缺乏型：血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者对四氢生物喋呤治疗有效，血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降,诊断及分型,3）鸟苷三磷酸环化水解酶I缺乏型：尿新喋呤浓度及生物喋呤浓度均下降，

29、血苯丙氨酸升高或正常，升高者对四氢生物喋呤治疗有效,疾病治疗,苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对的治疗措施。 （一）经典性PKU、中度高苯丙氨酸血症和轻度高苯丙氨酸血症的治疗：这3种类型是由于苯丙氨酸羟化酶本身异常导致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羟化酶这种药物，故只能通过减少从食物中摄取苯丙氨酸的方法，使体内苯丙氨酸浓度控制在合适的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白质较高的食物，如肉、鱼、虾、蛋及豆制品等，含有较高的苯丙氨酸，故需减少这些食物的食入，给予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供体内必需的氨基酸,疾病治疗,但苯丙氨酸又是人体的必需氨基酸之一，必须满足其生长发育的需要，体内苯丙氨酸过低也

30、可导致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸摄入量必须维持在不引起脑损害和满足生长发育所需量之间。有研究发现PKU患者的发育商（DQ）或智商（IQ）与患者在治疗过程中的血苯丙氨酸水平呈反相关关系，血苯丙氨酸的要求浓度随着年龄的增长而不同，一般要求血苯丙氨酸维持范围为：03岁 120240 mmol/L ；38岁180360 mmol/L；813岁180480 mmol/L；1318岁180600 mmol/L；18岁180900 mmol/L,疾病治疗,定期复查血苯丙氨酸浓度，根据苯丙氨酸浓度是否在合适的范围，调整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。 （二）四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：可按上

31、述给予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗，也可用四氢生物喋呤治疗，只是用四氢生物喋呤费用较高，不同患者家庭可根据经济情况选择治疗方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。 （三）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型及二氢蝶啶还原酶缺乏型的治疗,疾病治疗,由于这2种类型不是由于苯丙氨酸羟化酶活性缺乏引起，而是由于四氢生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氢生物蝶呤治疗，不需要给予特殊奶粉治疗。但由于四氢生物蝶呤缺乏同时可引起神经递质的缺乏，故需要同时给予5-羟色胺及左旋多巴治疗,疾病预后,苯丙酮尿症患儿若不治疗或治疗较晚，大部分患儿有智力、运动和语言发育落后，若能够在症状出现之前进行诊断和治疗，即通过新生儿疾病筛查诊断的PKU患儿，诊断后及时治疗，近90%患儿智力可达到正常，只有少部分患儿由于治疗不够配合或病情较重，血苯丙氨酸浓度控制不理想，仍可导致智力下降。 出生后1个月内接受治疗者多数可以不出现智力损害，治疗越晚，对脑的