免疫耐受111课件

1、第十一章,免疫耐受,immunological tolerance,目的要求,掌握：免疫耐受的概念及其一般特性；影,响免疫耐受形成的因素,;,熟悉：免疫耐受形成机制；,了解：免疫耐受与临床医学的关系。,基本概念,?,免疫耐受：是指一定条件下，机体免疫系,统接触某种抗原后所产生的对抗原的,特异,性,无应答状态，也称负免疫应答。,体液免疫,细胞免疫,免疫耐受,免疫应答,无应答,免疫原,耐受原,正免疫应答,负免疫应答,基本概念,?,免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式,?,免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制,免疫无应答,非特异性,免疫缺陷,免疫耐受,特异性,免疫抑制,?,特点：,?,1,、免疫耐受,具有免

2、疫特异性,：即只对特定,抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能,进行良好的应答。,?,2,、一般情况下，免疫耐受,不影响适应性免,疫应答的整体功能,。不同于免疫缺陷和免,疫抑制，,?,3,、免疫耐受与正免疫应答均,是免疫系统的,重要功能组成,。,免疫耐受与免疫,缺陷,的区别,免疫耐受,免疫缺陷,直接原因,特异性免疫细胞被,免疫细胞发育缺,排除或不能被活化,损或增殖分化障碍,诱生机制,自身抗原,天然耐受,外来抗原,获得性耐受,特异性,针对特异抗原,无,先天免疫缺损，,X,射,线、免疫抑制药物，,抗淋巴细胞抗体等,第一节,免疫耐受的发现和诱导,一、天然免疫耐受现象的发,现,Owen,于,1945,年

3、首先报道,了在胚胎期接触同种,异型,Ag,所致的免疫耐,受现象,血型嵌合体,异卵双生的牛,免疫耐受,有特异性,血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同,血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移,植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植,胚胎期,自身或外来的抗原刺激,不成熟的,T,、,B,细胞,形成免疫耐受,出生后,对相同抗原不引起应答,一、天然免疫耐受现象的发现,二、人工诱导的免疫耐受,Medawar,于,1953,年建立,了实验性免疫耐受模,型，证实了,Owen,的设,想。,Medawar,的实验证实：,当体内免疫细胞处于早,期发育阶段，人工可诱导其,对非己抗原的耐受,.,二、人工诱导的免疫耐受,在新

4、生期人工诱导的免疫耐受,1957,年,Burnet,的克隆丢失学说,（,clonal deletion theory,）,?,胚胎期免疫系统接触特定,抗原后，针对该抗原的特,异性细胞克隆即被清除或,被“禁闭”，机体将该抗,原视为自身成份，出生后,将不对此抗原产生应答。,特点：,1,、免疫耐受具有,特异性,2,、免疫耐受具有可诱导性,3,、免疫耐受具有转移性,4,、免疫耐受不可遗传,第二节,影响免疫耐受形,成的因素,一、抗原因素与免疫耐受,抗原的性状,蛋白单体,不能被,APC,细胞提呈,T,细胞不被活化,B,细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B,细胞产生抗体,耐受原：小分子；可溶性；非聚合

5、状态,免疫原：大分子；颗粒性；蛋白质聚合物,抗原剂量,抗原剂量过低,，不足以激活,T,及,B,细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导,Ts,细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,抗原的剂量,一、抗原因素与免疫耐受,适宜的抗原量诱导应答，,不适宜的抗原量诱导耐受,.,应用不同剂量进行初次免疫后，以,1,10,3,人为单位的抗原进行二次免疫，,显示低带及高带耐受,低带与高带耐受主要特征比较,低带耐受,高带耐受,参与细胞,T,细胞,T,、,B,细胞,产生速度,快,慢,持续时间,长,短,抗原,TD,抗原,TD,、,TI,抗原,一、抗原因素与免疫耐受,抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受,易致耐受顺序：口服,静

6、脉,腹腔,肌肉及皮下注射,辅以佐剂不易引起免疫耐受,低剂量抗原长期在体内易致耐受,耐受分离,（,split tolerance,）,经口服,Ag,，胃肠道诱,导集合淋巴结及粘膜,固,有,层,B,细,胞,产,生,SIgA,，形成局部粘膜,免疫，但却致全身免,疫耐受。,一、抗原因素与免疫耐受,一、抗原因素与免疫耐受,抗原持续存在,耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件,维持免疫耐受的重要条件,;,持续存在的耐受原使新生的免疫活性细胞不,断产生耐受,;,耐受原消失，免疫耐受也将逐渐消退和终止。,抗原表位特点,抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱,导或抑制免疫应答,例如：鸡卵溶菌酶,（,hen eg

7、g lysosome, HEL,）。,HEL,的,N,端表位诱导,Ts,活化；,C,端表位诱导,Th,活化,二、机体因素与免疫耐受,机体免疫系统的发育程度,动物种属、遗传背景,免疫抑制措施,年龄（免疫系统成熟性）,（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）,遗传（动物种系）,机体免疫抑制状态,诱导免疫耐受形成的条件是：,1,、抗原因素,抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位,的特点等。,2,、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系,3,、免疫抑制措施的应用,第三节,免疫耐受的细胞,学基础和形成机制,一、免疫耐受的细胞学基础,一、免疫耐受的细胞学基础,只要,T,细胞或,B,细胞其中一方形成耐受，小鼠

8、,便不能对相应耐受原产生抗体应答。,免疫耐受与正常免疫应答一样具有特异性。,二、,T,、,B,细胞免疫耐受的特点,T,细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，,耐受持续时间长（数月至数年）,B,细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，,B,细胞耐受持续时间短（数周）,T,细胞耐受与,B,细胞耐受的差异,T,细胞耐受,B,细胞耐受,耐受原,TD-Ag TI-Ag,抗原剂量,小或大,大,耐受形成的诱导,较短（,24,小时）,较长（,1-2,周）,耐受的持续,长（数月）,短（数周）,耐受的形成,较易,较难,第三节,免疫耐受的细胞,学基础和形成机制,中枢耐受：,外周耐受：,指在胚胎期及在,T,与,B,细胞发育过程

9、中，,遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟,T,、,B,细胞在外周免疫器官遇到,内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。,形成机制,一、中枢耐受,?,指在胚胎期及,T,、,B,细胞发育过程中遇自,身抗原所形成的耐受。,?,机制：,阴性选择,克隆清除,?,意义：,T,、,B,细胞阴性选择使正常机体得,以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受。,未成熟,B,细胞在骨髓内的凋亡,二、外周耐受,?,耐受原：自身抗原、非自身抗原,?,机制：,生理屏障,克隆无能及不活化,免疫忽视及克隆清除,AICD,免疫抑制细胞的作用,细胞因子的作用,二、外周耐受,?,免疫隔离,免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘,生理屏障,抑制性细胞因

10、子,实例：眼外伤继发交感性眼炎,交感性眼炎,二、外周耐受,?,克隆无能（,clonal anergy,）,缺乏活化信号,二、外周耐受,?,克隆无能（,clonal anergy,）,缺乏活化信号,成熟,T,细胞,?,活化信号,(,两种,),之一缺乏,?,T,细胞不活化，,处于无反应状态。,A.,自身组织,(,外周,),抗原浓度低,?,刺激信号弱,?,T,细,胞不活化；,B. APC,表达协同刺激分子,(B7,、,LFA-1,及,CD40,等,),异,常,?,提供第二信号不足；,C.,活化,T,细胞,(,自身反应性,),表达,CTLA-4,?,与,B7,分,子结合,?,抑制性信号,?,T,细胞不

11、活化。,二、外周耐受,?,克隆无能（,clonal anergy,）,缺乏活化信号,B,细胞活化的双信号,在无,T,细胞辅助情况下,自身反应性,B,细胞对外,周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。,B,细胞克隆无能,“,克隆无能”的淋巴细胞克隆,细胞凋亡,克隆排除,多数,一些,存活,适当条件,免疫应答,二、外周耐受,?,克隆无能（,clonal anergy,）,二、外周耐受,?,克隆清除（,deletion,）,对特异性自身抗原亲和力高，抗原浓度高,?,免疫忽视（,immunological ignorance,）,对特异性自身抗原亲和力低，抗原浓度低,二、外周耐受,?,活化诱导的细胞死亡,(A

12、ICD),二、外周耐受,?,细胞因子的作用,?,信号转导障碍与免疫耐受,吸入过敏原的母亲通过母乳可将该过敏原连同,TGF-,?,输送给婴儿，,在婴儿体内激发过敏原特异性,Treg,，降低婴儿对哮喘等过敏性疾病的易感性。,Verhasselt V, et al. Nat Med 2008, 14:170-5,.,Treg,细胞的作用通常是抗原特异性的，它,可能是通过阻止抗原呈递，阻断,Th,细胞的功能，,抑制,B,细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导,T,细,胞、,B,细胞耐受。,二、外周耐受,?,调节性,T,细胞的作用,二、外周耐受,?,调节性,T,细胞的作用,免疫耐受,小鼠,淋巴细胞,正常,小鼠

13、,另一小鼠,取皮肤移植,存活,如耐受血液中除去,T,淋巴细胞，则没有免疫耐受发生,调节性,T,细胞的抑制作用,二、外周耐受,第四节,免疫耐与临床医学,一、建立免疫耐受,?,器官移植,?,超敏反应,?,自身免疫病,?,诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐,受，是防止器官移植排斥反应最理想的,方法。,?,在对免疫耐受机制有较深入了解的基础,上，采用抗,CD28,、,CD40,等单抗阻断协同,刺激信号，以及抗细胞因子单抗阻断细,胞因子活化信号，已取得明显的抗同种,移植排斥的效果。,防止器官移植的排斥反应,一、建立免疫耐受,?,提高机体对自身成分的免疫耐受性是防治,自身免疫病的根本方法。,?,诱导机体对

14、变应原产生耐受性，可消除超,敏反应的发生。,自身免疫病和超敏反应的防治,?,免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而,自发终止。,?,通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原,载体，将这些经过改造的物质给予机体，,可特异性终止已建立的耐受。,二、打破免疫耐受,二、打破免疫耐受,二、打破免疫耐受,?,免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的,治疗,?,细胞因子及其抗体的合理使用,?,多重抗感染措施，防止病原体产生抗原,拮抗分子,?,肿瘤的发生是由于机体对突变细胞不能及时识,别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果。,?,将,MHC,分子基因、,CD28,和,B7,等协同刺激分子以,及,IL-2,、,IFN,、,TNF,等基因修饰的,瘤苗,注入机体，,可,提高,机体抗肿瘤能力；,肿瘤的免疫治疗,导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子的表达和分泌,编码免疫刺激,基因的质粒,导入基,因质粒,肿瘤细胞,促进细胞因子,的分泌,增强抗原呈递,肿瘤的免疫治疗,?,多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,?,研究母胎耐受机理,控制生殖过程,母胎耐受,*,母体免疫系统为何不,对