包装材料和容器变更的技术要求及案例分析方案PPT课件

1、包装材料和容器包装材料和容器 变更的技术要求变更的技术要求 及案例分析及案例分析 主要内容主要内容 一前言 二包装变更研究的总体思路 三包装变更的风险评估及技术要求 四存在的主要问题及案例分析 五结语 一、前言 包装容器的作用及其应具备的特性 包装材料/容器选择和变更的原则及关注点 包装容器的作用及其应具备的特性 -容纳和保护活性物质或制剂 -直接包装和次级包装 -次级包装用于活性物质或制剂的额外保护 -包装须适用于其预期的临床用途，并应具备： 保护作用、相容性、安全性与功能性 包装材料/容器选择和变更的原则及关注点 包装材料/容器选择和变更的原则 -应围绕包装应具备的特点 -为活性物质或制剂

2、提供保护，尽量避免外界因素对 产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污 染等） -与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入 引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性 的要求） -符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求 -包装材料符合安全性要求 变更包装重点关注-稳定性、无菌保证水平、相容 性和安全性 二、包装变更研究的总体思路 1、围绕变更研究的目的证明变更的包装是合理的 变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用， 或该作用至少不降低 药品与包装材料/容器之间具有良好的相容性，未发生由包 装材料引入的安全性风险 变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平 欧盟灭菌方法选

3、择决策树（1999年8月）-应根据特 定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料 变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容 器注册证，同时还应符合安全性要求 2、包装变更研究的过程： 应明确变更的理由及变更可能引入的风险 针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研 究 -变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生 影响 （包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的 影响） -变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保 证水平 （由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低， 包装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹 配性） -变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出 物 （包装材料中的添加物及降解

4、物迁移至药品中的 安全性） -变更材料本身的安全性是否符合要求 对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是 合理的 将变更研究的过程及结果在申报资料中完整体现 3、包装变更研究的主要内容 对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估 -必要时进行生物反应性试验（参照USP,v类） 进行稳定性研究 -证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响 -影响因素（光、湿、热等）、加速试验和长期试验 进行灭菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂） -证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保证 水平的灭菌工艺条件 -过度杀灭法或残存概率法 进行药品与包装材料/容器的

5、相容性研究 -证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对 药物的吸附不会影响产品的质量和有效性 4、相容性是药品包装必须具备的特性之一 相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严 重的相互作用，并导致药品有效性和稳定发生改变，或者产生 安全性风险的过程 相容性研究包括二个方面： -包装对药品的影响 -药品对包装的影响 （1）包装对药品的影响 -提取实验 （发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺） -迁移实验 （监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平） -吸附试验 （监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量） -安全性评估 （评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）

6、（2）药品对包装的影响 -药品腐蚀包装材料造成材料功能性破坏等 通常除药品对包装材料产生影响并导致其性能破坏需要 更换包装材料的情况外，相容性研究主要是针对包装对药品 的影响进行 迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计 三、包装变更的风险评估及技术要求 （一）包装变更的风险评估 （风险来源、风险高低） 制剂的特点、材料的特性 给药途径 包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性 、类变更 包装变更风险评估的考虑要点 制剂的特点 -液体制剂/半固体制剂/固体制剂 -无菌制剂/非无菌制剂 -无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法） 材料的特性 -玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃） -塑料（聚乙烯、聚

7、丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜） -橡胶（卤化橡胶、硅橡胶） -金属（铝箔、铝管） 给药途径 -吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂 包装材料/容器保护性及与药品发生相互作用的可能性。 不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级 表 不同给药途径的不同给药途径的 剂型的风险程度剂型的风险程度 制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性 高中低 最高吸入气雾剂及喷雾剂， 注射液和注射用混悬液 无菌粉针剂及注射 用粉针，吸入粉雾 剂 高眼用溶液及混悬液 鼻吸入气雾剂及喷雾剂 透皮软膏及贴剂 低局部用溶液及混悬液 局部及舌下用气雾剂 口服溶液及混悬液

8、局部用粉剂 口服粉剂 口服片剂 胶囊等固 体制剂 高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂，吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、 混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等变更包装，其与药品发生相互作用的可能性较大，大多属类变 更。 核心-证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的 -根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变 更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安 全性和有效性产生的影响及影响的程度 -设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器 密封性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提 取试验、迁移试验、吸附试验）等 -对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（

9、保护 性）、无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及 水平（相容性、安全性） -证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安 全性，或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足 以造成不可接受的药品质量变化及安全性风险。 （二）变更的技术要求（二）变更的技术要求 变更的包装对药品具有保护作用 -产品质量稳定 -可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响 证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适 应 -产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F012），包装材料 也应该达到过度杀灭工艺条件的要求 变更的包装与药品的相容性良好 -包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品 的质量和有效性 -

10、包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液 出现沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化 -有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求 （根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估） 四、存在的主要问题及案例分析 包装变更的原因 包装的变更事项 变更研究中存在的主要问题 案例分析 一、包装变更的原因 -根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针 改为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞） -贮存过程中出现了需要改善的质量问题（药 液出现沉淀、可见异物、变色等） -降低包装成本 -提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜 袋） -更换生产设备 二、包装的变更事项 -变更包装材料/容

11、器的生产厂或供应商 -变更直接接触药品的包装材料和容器 （包装材料的类型、容器的大小和形状） -增加包装系统组件表面复膜 -变更包装系统中的附属物 -变更次级包装（增加额外保护） 三、变更研究中存在的主要问题 -变更的理由不合理 （未考虑产品自身的特点） -对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面 （如，未进行药品与包装材料/容器的相容性研究） -研究结果不能支持变更的合理性 （关键研究缺乏或不规范，如，未进行相容性研究或研 究不规范，可提取物及浸出物研究不全面，无法判断变 更的合理性） -未对研究结果进行分析估或缺乏支持性依据 （仅给出研究数据，未对结果进行分析及安全性评估； 或说明研

12、究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依 据） 1、变更的理由不合理 -因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装 原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装， 该品种原来采用的灭菌工艺条件121/15分钟 （F012），变更塑料瓶后变更灭菌工艺为115/40分 钟。 由过度杀灭法降低至残存概率法 未说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺 -未考虑产品自身能达到的无菌保证水平-变更不合理 2、变更风险分析评估不足，研究设计不全面 案例：中/长链脂肪乳注射液（C8-24） 250ml含25g（大豆油），25g（中链甘油三酸 脂），3g（卵磷脂），6.25g（甘油） 包装：钠钙玻璃输液瓶

13、加氯化丁基胶塞 变更申请：将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞 研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品（倒置方式）进行了6个 月 加速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理 处方工艺未变，灭菌条件117/30分钟， F012 存在问题： -未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究 评价： 该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液，与包 装材料发生相互作用的可能性较大 -未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失 处理： 应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建立灵 敏、可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶塞的相容 性研究；可对容器倒置加速或长期试验样品进行浸出物 检

14、测，并对浸出物水平的安全性进行评估，同时应有支 持浸出物安全性的依据。 未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据 案例：XXX氯化钠注射液 包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞 变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装 研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品进行了6个月加速和6个月 长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率） 列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、 聚丙烯组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了药 品与变更包装的相容性研究 处方工艺未变，灭菌条件121/12分钟， F012 迁移试验添加剂检出量 添加剂迁移试验检出浓度 （g/ml） Irganox

15、10100.02 Irgafos 1680.1 Irganox 13300.02 Irganox 10760.1 Irgafos P-EPQ0.02 存在问题： 仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全 性评估 评价： 进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包 装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种 类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估 处理： 应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计 算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量 （PDE）进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是 否符合安全性要求。 因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考

16、虑 进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低， 变更包括对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封 作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾 剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混选型）、滴眼液（溶液型、混选 型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行 包装保护性、与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究 相容性研究的六个步骤 1.确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶加氯化丁基胶 塞） 2.了解包装组件材料的组成及生产工艺 3.分别对包装组件材料进行提取研究 4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括

17、迁移试验和吸附试 验 5.对制剂中的浸出物水平进行安全性评估 6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结 相容性研究的内容 -了解包装容器组件材料的组成及生产工艺 （根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否符合安全性要 求，并预测可提取物和浸出物） -进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的提取试验、包 装容器的迁移试验和吸附试验 -建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验证 -对相容性研究结果进行分析及安全性评估 根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性 -材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂 成分的安全性 -材料的生物安全性-生物反应性试验及结果判断可参 照美国药典

18、（USPV类）方法 -欧洲药典（EP）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用 的添加剂，包括分子结构、化学名称、最低限量和测定 方法 企业可参考USP和EP，并根据对材料配方中成分毒性 的认知，确定是否选择使用该包装材料（早期安全性评 估） 提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的 药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的 联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息 理想状态： 材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方 及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及相对含量、 工艺流程等 否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费 药品与包装容器相容性试验包括： 提取试验（针对

19、包装组件材料，获得可提取物） -发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺 迁移试验（针对包装容器，获得浸出物） -监测从包装容器中迁移进入制剂中的物质 -通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装组件材 料充分接触）增加相应的检测目标化合物 吸附试验（针对包装容器） -活性成分和/或功能性辅料是否会被材料吸附或浸入材料 而导致制剂质量改变 -加速和长期稳定试验，监测活性成分及辅料的含量 提取试验： -材料样品的前处理（洗净、剪成0.5cm2cm条状） -提取溶剂的选择（与制剂的理化性质相同或相似） -提取条件的确定（尽可能多的提取出材料中的可提取物； 但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可

20、提取物完全不 能反映出浸出物的情况） -建立灵敏、专属的分析方法 （针对材料配方组成及工艺添加物；通常采用GC、HPLC、 IC、ICP、AAS法及联机技术等，方法无需全面验证，但 应考察灵敏度和专属性） -汇总可提取物信息并进行分析（预测浸出物） （单体、添加剂、降解物、引发剂等） 提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或 相似 通常选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5 缓冲液、 pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、异丙 醇（模仿抛射剂HFA与乙醇共溶物）等 根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配 比（表面积/重量与提取溶剂的比例） 通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方

21、法提 取，也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度 或延长加热时间 迁移试验： 试验条件： 采用加速和长期稳定性试验条件，故迁移试验通常与稳 定性试验一起设计 样品放置： 制剂与包装容器组件充分接触（正置/侧置/倒置） 考察时间点： 至少包括稳定性试验的起始点和终点，中间时间点可适 当调整 考察项目： 根据可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及包装材 料成分和添加剂的降解物及其与其他成分反应生成的新的 物质 建立灵敏、专属、准确的分析方法 （针对浸出物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联机 技术等，需进行全面的方法学验证） 汇总浸出物信息并进行安全性评估 （列表：浸出物名称、最高

22、检出浓度、人每日最大摄入量、人每 日允许暴露量、安全边际等） 如果包装材料由不同的材料分层组成（三层、五层共挤膜袋），则不仅要 评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中 的可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中 半透性材料包装均应进行外层油墨或粘合剂不会迁移入药品中的研究 吸附试验： 试验条件：同加速和长期稳定性试验，吸附试验与稳定性 试验同时进行（也可通过稳定性结果说明吸附情况） 样品放置： 同迁移试验 考察时间点：同加速和长期稳定性试验 考察项目： 同稳定性试验，增加功能性辅料含量测定 分析方法：同制剂质量研究方法，建立功能性辅料含量测

23、定方法并进行验证 空白试验（必要时）： 选择硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等 惰性容器作对照进行平行试验消除干扰（正常消耗量） 结果分析：评估吸附对制剂质量、有效性的影响 相容性研究结果的安全性评估： 提取试验获得的可提取物信息，主要用于 预测浸出物及指导后续的迁移试验；迁移试验获 得的浸出物结果才是进行相容性研究安全性评估 的数据依据 依据制剂临床使用情况（每日最大用量）， 由浸出物浓度计算出人每日最大摄入的浸出物量， 并与该浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比 较，得出该浸出物水平是否符合安全性要求的结 论 人每日允许暴露量（PDE） 由文献、毒性数据库获得浸出物的PDE 通过进行相应的安全性试

24、验获得浸出物的PDE 由文献、毒性数据库无法获得浸出物的PDE，且又未进 行相应的安全性试验时，可采用安全性阈值（Safety Concern Threshold SCT）进行安全性评估（不同给 药途径的SCT不同） 毒性数据可从数据库，如RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，T0XBI0和T0XCAS，以 及互联网等毒理学参考文献中获得 安全性阈值（SCT）：当浸出物水平低于这个值时，即 使具有致癌性，其对安全性的影响也可忽略不计 欧洲药品局（EMA）和美国FDA推荐遗传毒性致癌物的 毒性阈值（TTC）为1.5ug/日 美国产品质量研究学会（PQRI）推荐吸入

25、制剂的SCT为 0.15ug/日，注射剂的SCT为1.5ug/日 案例分析 1.XXX氯化钠注射液（250ml） 变更申请：玻璃输液瓶变更为三层共挤输液膜袋（三 层共挤输液用膜、塑料输液容器聚丙烯接口、塑料输 液容器用聚丙烯组合盖-拉环式） 变更风险分析： 大容量注射剂，采用最终灭菌工艺，灭菌条件 115/35min，残存概率法；三层共挤输液膜袋是 否可以满足相应灭菌工艺条件要求，且工艺参数不变？ 三层共挤输液膜袋为半透性材料，能否保证效期内 制剂质量稳定，包括失水率等，达到与产品质量要 求相符的保护作用？ 三层共挤输液膜袋组件材料配方中含有多种抗氧剂， 其含量是否符合安全性要求；是否会迁移至

26、药液中 产生安全性风险；主药是否被材料吸附，并对制剂 质量产生影响？ 变更研究： -明晰包装组件材料配方，进行材料使用安全性早 期评估 -变更包装灭菌工艺验证、容器密封完整性验证 -相容性研究（迁移试验、吸附试验、安全性评估） -稳定性试验（低湿条件下失水率） 三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂信 息 三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖 添加剂种类和含量，符合EP规定；每种树脂中 添加抗氧剂的种类不超过3种，总量不超过0.3% 三层共挤输液用膜质量标准显示其适应性试验温 度为121/15min，组合盖和接口为 115/35min，变更包装可耐受该灭菌条件 -进行了全面的灭

27、菌工艺验证，包括空载热分 布、满载热分布、热穿透、灭菌前微生物污染水 平监测及生物指示剂挑战试验 半透性容器的保护作用（水蒸气密封性） 变更包装三批样品在加速试验条件下水蒸气透过 量 相容性研究 1.迁移试验 -加速、长期稳定性试验样品 -针对材料配方中的添加物，选择HPLC、GC-MS和ICP 法，进行了全面的方法学验证，包括专属性、线性、精 密度、回收率、最低检测限和最低定量限 -检测结果列表，进行安全性评估 2.吸附试验 -加速、长期稳定性试验样品 -考察主药含量等指标，与原玻璃包装产品进行对比（消 除空白干扰） 由上表可看出，浸出物抗氧剂10100.05g/ ml,其余四种抗氧剂均未检

28、出；苯乙烯单体（三层共挤输液膜内层、中层、 外层除聚丙烯外，还有SEB，SEB是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物） 0.6ng/ml ，铝、镁含量均0.2g/ml 用法用量：成人一般一次250ml500ml一日12次。即成人每日 最大使用体积为1000ml. 抗氧剂1010每日摄入量为50g，苯乙烯0.6g，铝、镁均为 200g；各添加物的迁移量远小于其每日允许暴露量（PDE），符合安全 性要求。 案例分析 2.XXX葡萄糖注射液 变更申请：在原包装基础上，增加初级膜袋外加用于避 光和物理保护的初级铝箔包装 包装组件：初级膜袋、注塑模管制、盖帽、铝箔外袋 变更风险分析：无菌保证水平（过度杀灭法）； 包

29、装保护性（产品质量稳定性）和容器密封完整性； 包装与药品的相容性 变更研究： 包装组件材料的组成及安全性评估 -初级膜：60%聚丙烯和40%热塑弹性体， 单体包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯和异戊二烯， 未添加增塑剂和着色剂； -注塑模制管：85%聚丙烯和15%热塑弹 性体，单体包括乙烯、丙烯、丁烯、1,3-丁二烯、 苯乙烯和异戊二烯，未添加增塑剂和着色剂； -盖帽：含有90%聚丙烯和10%热塑弹性 体，添加色素；用于密封初级袋，不接触药物， 属次级包装； 直接接触药品包装材料配方中成分的限度要求（内控） 欧洲药典中列出的聚烯烃材料添加剂及限量要求 添加剂名称添加剂名称对应欧洲药典编号对应欧洲药典

30、编号欧洲药欧洲药 典限量典限量 季戊四醇季戊四醇3-（3,5-二二-叔丁基叔丁基-4-羟苯基）丙酸盐羟苯基）丙酸盐（商（商 品名品名-Irganox 1010） 欧洲药典塑料添加欧洲药典塑料添加 剂剂9 0.3% 2,2，2，6,6，6-己己-叔丁基叔丁基-4.4，4-（2,4,6-三三 甲基甲基-1,3,5-三苯基）三亚甲基三苯基）三亚甲基-三酚（商品名三酚（商品名- Irganox 1330） 欧洲药典塑料添加欧洲药典塑料添加 剂剂10 0.3% 十八烷基十八烷基3-（3,5-二二-叔丁基叔丁基-4-羟苯基）丙酸盐（商品羟苯基）丙酸盐（商品 名名-Irganox 1076） 欧洲药典塑料添

31、加欧洲药典塑料添加 剂剂11 0.3% 三三2,4-二（二（1,1-二甲基乙基）苯基二甲基乙基）苯基亚磷酸盐（商品名亚磷酸盐（商品名 -Irgafos 168） 欧洲药典塑料添加欧洲药典塑料添加 剂剂12 0.3% 烷基酰胺：烷基酰胺：N,N-乙烯二硬脂酰胺（乙烯二硬脂酰胺（EBS，Irgawax 280），以硬脂酸计），以硬脂酸计 欧洲药典塑料添加欧洲药典塑料添加 剂剂03 1% 铝碳酸镁（羟基碳酸镁铝碳酸镁（羟基碳酸镁/铝）铝）欧洲药典添加剂欧洲药典添加剂0.5% 脂肪酸酯：单硬脂酸甘油酯（脂肪酸酯：单硬脂酸甘油酯（GMS），以硬脂酸计），以硬脂酸计欧洲药典添加剂欧洲药典添加剂0.5% 硬

32、脂酸钙，以硬脂酸计硬脂酸钙，以硬脂酸计欧洲药典添加剂欧洲药典添加剂0.5% 氧化镁氧化镁欧洲药典添加剂欧洲药典添加剂0.2% PEP-Q欧洲药典塑料添加欧洲药典塑料添加 剂剂18 0.1% 另，采用四种不同的提取介质，0.9%氯化钠、5%乙醇氯化钠注射液，聚乙二醇、植物油，121/1 小时制备提取物，按照USP关于V类塑料材料的要求进行了生物反应性试验，结果均通过试验，证明材料的 毒理学是安全的。 无菌保证水平 -最终灭菌工艺（F012）：灭菌工艺参数为 121/30min新增包装灭菌工艺参数未变 -新增包装灭菌工艺验证 -新增包装密封完整性验证（微生物侵入试验） 新增包装的保护性 -光稳定性

33、、加速（失水）和长期稳定性试验 -对光具有保护作用；40/25%RH放置6个月、 25/60%RH放置24个月，失重在1.8%左右；水蒸气 密封性较好 相容性研究 -提取试验（采用四种介质，121提取60min） 注射用水；pH3.5缓冲液；pH8.0缓冲液；模仿胶体/电 解质溶液（含羟乙基淀粉和氯化钠） -迁移试验：121/30min灭菌后，增加121/1小时高压灭菌 循环，进行追加迁移研究 -吸附试验：稳定性试验显示主药含量无明显变化 -安全性评估 初级膜可检出的提取物 初级膜检出的可提取物 注塑模制管可检出的提取物 注塑模制管检出的可提取物 主要可提取物的来源分析 主要可提取物的来源分析

34、 可提取物和浸出物检测所用的分析方法 可提取物和浸出物检测所用的分析方法 可提取物和浸出物方法学验证汇总表 待检物方法验证内容 Irganox 1310带预柱浓带预柱浓 缩的缩的HPLC 法法 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限 （10g/l）、定量限、耐用性）、定量限、耐用性 叔丁醇、乙醇叔丁醇、乙醇GC法法专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限 （叔丁醇（叔丁醇1.7g/l，乙醇，乙醇5.2g/l）、定量限、耐）、定量限、耐 用性用性 2-乙基己酸，乙基己酸，2-乙乙 基基-1-己醇，环己己醇，

35、环己 基甲基硅二醇，基甲基硅二醇， 1,4-二乙酰苯二乙酰苯 GC法法专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限 （2-乙基己酸乙基己酸3.7g/l、2-乙基己醇乙基己醇1.4g/l、环己、环己 基甲基硅二醇基甲基硅二醇1.6g/l，1,4-二乙酰苯二乙酰苯0.6g/l）、）、 定量限、耐用性定量限、耐用性 镁镁电感耦合电感耦合 等离子体等离子体- 发射光谱发射光谱 法法 专属性、范围、精密度、检测限（专属性、范围、精密度、检测限（0.5g/l）、）、 定量限定量限 改改专属性、范围、精密度、检测限（专属性、范围、精密度、检测限（0.4g/l）、）、

36、定量限定量限 硅硅专属性、范围、精密度、检测限（专属性、范围、精密度、检测限（1.1g/l）、）、 定量限定量限 浸出物测定结果及安全性评估 浸出物测定结果及安全性评估 玻璃包装的相容性问题 一些偏酸或片碱药品（维生素B6、碳酸氢钠、氨茶碱、 磺氨嘧啶钠注射液等）抽验时发现玻璃被侵蚀后产生脱 片，出现雾状颗粒、小白点和小白块，可见异物不合格 一些pH值敏感药品，由于玻璃中的碱金属、铝离子等的 浸出导致药品pH值升高、药品变色、沉淀、出现可见异 物 -应该关注玻璃与药品的相容性 -特别是偏酸、偏碱或pH值敏感药品 食药监办2012132号 （关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知） 食药监

37、办注2012132号 责任主体药品生产企业 与玻璃的相容性研究应符合相关指导原则的要求 包装材料依据药品特性选择并能保证其质量 对生物制品、偏酸偏碱、对PH敏感的注射剂双1级要 用玻璃：121颗粒法耐水性1级 内表面耐水性HC1级 按GMP供应商评估要求，定期现场质量审计、签订质量 协议、建立供应商质量档案，定期考察玻璃与药品的相 容性 注册政策：变更材质、变更供应商 监管政策：宣传、指导、监督 中国及ISO对玻璃的分类 材质分类材质分类ClassAClassBClassAClassA 成分体系成分体系低膨胀硼硅玻低膨胀硼硅玻 璃（高硼硅玻璃（高硼硅玻 璃）璃） 铝硼硅玻璃铝硼硅玻璃 （中性硼

38、硅玻（中性硼硅玻 璃）璃） 钠钙玻璃钠钙玻璃钠钙玻璃钠钙玻璃 线热膨胀系数线热膨胀系数3.23.34.95.67.68.08.59.2 DIN12111(ISO 720) 1123 JIS（日本）（日本）1122 EP11 USP1122 用途用途血液制品血液制品注射剂注射剂口服制剂口服制剂干粉及油剂干粉及油剂 低硼硅玻璃，我国特有的玻璃品种，线胀系数低硼硅玻璃，我国特有的玻璃品种，线胀系数6.27.5，耐水级别为，耐水级别为1级或级或1级级B 五、总结 药品生产企业是包装变更及变更研究的主体 其熟知产品的特性并了解变更、变更的程度及变更可能 引发的风险 根据产品的特性，分析评估拟进行的变更可能对产品质 量、稳定性、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影 响 针对变更（包括关联变更）可能产生的影响，设计相应 的试验进行研究与验证；对高风险制剂变更包装除考