医学免疫学课件：10.细胞免疫应答

1、获得性获得性( (适应性）细胞免疫应答适应性）细胞免疫应答 Acquired Cellular Response Adaptive Cellular Response 2 简简 介介 免疫系统在机体发挥军队和警察的作用免疫系统在机体发挥军队和警察的作用: : 对外对外: : 抵御病源微生物和异己成分抵御病源微生物和异己成分; ; 对内对内: : 清除病变、衰老细胞。清除病变、衰老细胞。 以上功能通过以上功能通过 完成。完成。 识别识别“自己（自己（self）”与与“非己（非己（nonself）”，并清除，并清除 “非己非己” 。 3 入侵病源微生物较少，固有免疫应答将其快速清除；入侵病源微生物

2、较少，固有免疫应答将其快速清除； 如果短时间内有大量病源微生物入侵，机体将启动如果短时间内有大量病源微生物入侵，机体将启动 4 一、简介一、简介 固有免疫应答（固有免疫应答（Innate Immune Responses） 适应性免疫应答（适应性免疫应答（Adaptive Immune Responses ）：）： 指指T T和和B B淋巴细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效淋巴细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效 应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的 过程。又称为获得性免疫

3、应答（过程。又称为获得性免疫应答（Acquired Immune ResponsesAcquired Immune Responses） 分为：分为： 细胞免疫应答（细胞免疫应答（Cellular Immune Responses Cellular Immune Responses ）：由）：由T T细胞介导细胞介导 体液免疫应答（体液免疫应答（Humoral Immune ResponsesHumoral Immune Responses）：以抗体为主要效应分子）：以抗体为主要效应分子 的免疫应答的免疫应答 5 APC、T、B细胞。细胞。 T T细胞仅识别由细胞仅识别由特定分子结合并呈递的抗

4、原肽特定分子结合并呈递的抗原肽， 而不是游离抗原。而不是游离抗原。 抗原呈递在启动和维持抗原呈递在启动和维持免疫应答中起免疫应答中起关键关键作用。作用。 获得性免疫应答的获得性免疫应答的主要参与细胞及特点主要参与细胞及特点 6 抗原呈递分子抗原呈递分子 MHC I MHC I 类分子：类分子： 链和链和 2 2微球蛋白组成微球蛋白组成，呈递内源性，呈递内源性 抗原肽（抗原肽（8-10AA8-10AA）给）给CD8CD8+ +T T细胞细胞 MHC II MHC II 类分子：类分子： 链和链和 链组成，呈外源性抗原肽链组成，呈外源性抗原肽 （13-17AA13-17AA）给）给CD4CD4+

5、+T T细胞细胞 CD1CD1分子：分子：与与 2 2微球蛋白微球蛋白形成异源二聚体，形成异源二聚体，呈递呈递脂脂 类、糖脂类类、糖脂类非多肽类抗原非多肽类抗原给给NKTNKT等细胞等细胞 7 感应期感应期 （priming stage)-启动 Ag processing and presentation T cell stimulation - activation 活化增殖分化期活化增殖分化期(response stage) T cell activation and proliferation 效应阶段效应阶段(effector stage) Effector T cells 免疫记忆免

6、疫记忆(memory stage) 获得性细胞免疫应答的过程获得性细胞免疫应答的过程 8 抗原刺激机体免疫应答的过程 9 DCDC捕获外来抗原；捕获外来抗原； 迁移至外周淋巴器官；迁移至外周淋巴器官； 伴随伴随B7B7和和MHC-IIMHC-II分子表达上调，将抗原呈递给特异分子表达上调，将抗原呈递给特异 性性T T细胞。细胞。 T T与与APCAPC粘附：粘附：LFA-1LFA-1（CD11a/CD18)CD11a/CD18)ICAM-1ICAM-1 （CD54CD54）等介导；等介导； TCR TCR扫描扫描APCAPC； TCR特异识别特异识别MHC/peptide complex; C

7、DR1和和CDR2接触接触MHC分子的分子的螺旋，螺旋，CDR3接触接触antigen peptide； CD4与与MHC-II的的2结构域结合结构域结合； 二、获得性免疫应答的启动二、获得性免疫应答的启动 Initiation of Adaptive Immune Responses 10 病源微生物病源微生物 病源微生物复制病源微生物复制 上皮细胞层上皮细胞层 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 APC NK细胞细胞 1 1、DCDC捕获外来抗原捕获外来抗原 11 树突状细胞的迁移和功能成熟树突状细胞的迁移和功能成熟 12 13 细胞合成细胞合成内源性内源性抗原；抗原； 蛋白酶体蛋白酶

8、体将其水解；将其水解； TAPTAP转运转运抗原肽至内质网，抗原肽至内质网，与与MHCIMHCI类分子装配成类分子装配成 复合物复合物； 经经高尔基体高尔基体，通过分泌小泡运送，通过分泌小泡运送至胞至胞膜膜，供，供 CD8CD8+ +T T识别。识别。 APCAPC细胞对内源性抗原的处理和提呈细胞对内源性抗原的处理和提呈 14 15 APCAPC细胞对外源性抗原的处理和提呈细胞对外源性抗原的处理和提呈 吞噬或吞饮，形成吞噬体；吞噬或吞饮，形成吞噬体； 吞噬体与吞噬体与溶酶体溶酶体形成形成吞噬溶酶体，即内体；吞噬溶酶体，即内体； 蛋白酶水解蛋白酶水解抗原抗原，形成与，形成与MHCIIMHCII抗

9、原肽抗原肽复合物复合物； MHCIIMHCII抗原肽抗原肽转运转运于于细胞细胞表面，供表面，供CD4CD4+ +T T识别识别。 16 17 TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子 TCR 抗原肽 MHC T 细胞 抗原递呈细胞 TCR TCR 特异识别特异识别MHC/MHC/抗原肽抗原肽 抗原呈递细胞（抗原呈递细胞（APCAPC） 18 TCRTCR扫描扫描APCAPC表面表面 19 T T细胞与细胞与APCAPC 的附着的附着 CD4 MHC-II TCR/CD3 1 ICAM-1 B7-1 B7-2 LFA-1 LFA-1 ICAM-3 LFA-3 B7-1 CD28 CD28 LFA-1

10、 ICAM-3 CD2 2 参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子 T T细胞细胞 APC CTLA-4 20 又称又称T T细胞突触，细胞突触，指指T T细胞与抗原呈递细胞细胞与抗原呈递细胞 之间的接触区，以之间的接触区，以TCR-MHC-TCR-MHC-抗原肽为簇状抗原肽为簇状 中心，周围分布粘附分子的结构，有助于中心，周围分布粘附分子的结构，有助于T T 细胞识别细胞识别MHC-MHC-抗原肽并提高二者间的亲和抗原肽并提高二者间的亲和 力，从而导致力，从而导致T T细胞的活化和增殖。这一概细胞的活化和增殖。这一概 念现已扩展到念现已扩展到NKNK细胞、细胞、B B细胞及其

11、相互作用细胞及其相互作用 细胞间的特殊结构细胞间的特殊结构 免疫突触免疫突触 Immunological synapse 21 T T细胞免疫突触形成过程细胞免疫突触形成过程 22 23 Nave T（初始（初始T T细胞细胞 ）的选择性活化和扩增主要发生于）的选择性活化和扩增主要发生于 周围免疫器官。周围免疫器官。 Th细胞活化的细胞活化的“双双信号模型信号模型”; 新进展新进展“三信号模型三信号模型” Two-Signal Model for Th Cell Activation Signal 1: TCR+MHCII-peptide Signal 2: CD28+B7.1/B7.2（CD

12、80/CD86） CD2+LFA-3（CD58) LFA-1(CD11a/CD18)+ICAM-1(CD54) Signal 3: IL-1 ? 三、三、ThTh细胞的活化细胞的活化 T Cell Activation NaNave Tve T（初始（初始T T细胞）：细胞）：是指从未接受过抗原刺激的成熟是指从未接受过抗原刺激的成熟T T细胞，细胞， 处于细胞周期的处于细胞周期的G G0 0期，存活期短，表达期，存活期短，表达CD45RACD45RA和高水平的和高水平的L-L-选择选择 素（素（CD62LCD62L），参与淋巴细胞再循环。），参与淋巴细胞再循环。 24 ThTh细胞活化的细胞活

13、化的“双信号模型双信号模型” Two-Signal Model for Th Cell Activation 25 ThTh细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型” Two-Signal Model for Th Cell Activation 26 APC 活性封闭活性封闭 IL-2R APC Th 信号信号1 信号信号2 LPS 细菌细菌 TNF- IL-1 IL-2 Th 信号信号1 活化、增殖活化、增殖 ThTh细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型” Two-Signal Model for Th Cell Activation B7 27 无能无能T T细胞细胞 Anerg

14、y T cell Anergy T cell: Anergy T cell: TCRTCR与与MHC-Ag peptideMHC-Ag peptide结合，结合， 在无共刺激信号存在时，在无共刺激信号存在时， T T细胞丧失了抗原细胞丧失了抗原 应答和应答和IL-2IL-2产生能力，存活时间缩短。产生能力，存活时间缩短。 特点：特点： 1.TCR1.TCR表达水平降低表达水平降低 2.CD4 2.CD4或或CD8CD8下调下调 3. 3.几乎失去了对特异性抗原的反应能力几乎失去了对特异性抗原的反应能力 4. 4.在体内存活的时间由几周减少至几天在体内存活的时间由几周减少至几天 5. 5.几乎没

15、有产生几乎没有产生IL-2IL-2的能力的能力 28 T T细胞活化的细胞内信号转导细胞活化的细胞内信号转导 Signal Transduction in T Cell Activation 29 效应分子基因：效应分子基因： 细胞因子基因细胞因子基因 细胞因子受体基因细胞因子受体基因 黏附分子基因黏附分子基因 TCR-MHCTCR-MHC信号激活信号激活PLC-PLC- （磷脂酶（磷脂酶C C） CD28CD28激活激活PI3KPI3K（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇-3-3-激激 酶），激活转录因子酶），激活转录因子 T T细胞活化过程中的信号转导细胞活化过程中的信号转导 Signal Trans

16、duction in T Cell Activation 30 5、 ThTh细胞活化的结果：细胞活化的结果： 产生大量的效应细胞；产生大量的效应细胞； 少量的记忆细胞。少量的记忆细胞。 31 四、四、ThTh活化的效应活化的效应 Effect of activation Th0Th0向不同的向不同的ThTh细胞极化，产生不细胞极化，产生不 同的生物学效应。同的生物学效应。 32 感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定ThTh细胞的极化细胞的极化 33 CD4CD4+ +T T细胞亚群的分化与转录因子、趋化因子受体以及分泌细细胞亚群的分化与转录因子、趋化因子受

17、体以及分泌细 胞因子的关系胞因子的关系 发育分化发育分化 趋化因子受体趋化因子受体 产产 生生 所需细胞因子所需细胞因子 和转录因子表达和转录因子表达 细胞因子细胞因子 正常免疫功能正常免疫功能 异常时发生疾病异常时发生疾病 抗胞内病原体抗胞内病原体 过高引起器官特过高引起器官特 (病毒、细菌病毒、细菌)免疫免疫 异性自身免疫病异性自身免疫病 初始初始T细胞细胞 IL-12 IFN- IL-4 TGF- IL-2 TGF- IL-6 IL-23 IL-6 IL-21 抗原刺激抗原刺激 后后T细胞细胞 CCR7 CXCR5 Th1 Th2 iTreg Th17 Tfh IFN- IL-2 LT

18、CXCR3 CCR5 IL-4,5,10 IL-13,25 TGF- IL-10 IL-17 IL-21 IL-22 CCR4,6 IL-21 IL-10 CXCR5 免疫负调节免疫负调节 过高或过低与肿瘤过高或过低与肿瘤 和免疫耐受和免疫耐受 或自身免疫病相关或自身免疫病相关 抗胞外病原体抗胞外病原体 过高引起过敏性过高引起过敏性 (寄生虫寄生虫)免疫免疫 炎症和哮喘炎症和哮喘 抗胞外细菌和抗胞外细菌和 过高引起炎症性过高引起炎症性 真菌免疫和炎症真菌免疫和炎症 疾病疾病(EAE、CIA等等) 辅助辅助B细胞细胞 过高引起抗体相关过高引起抗体相关 产生抗体产生抗体 自身免疫病自身免疫病 过低

19、引起免疫缺陷过低引起免疫缺陷 根据根据King C(Annu Rev Immunol 2008)修改修改 Bcl-6 STAT-3 ROR t Foxp3 GATA-3 STAT-6 T-bet 34 1 1、Th1Th1和和Th2Th2产生的特征性细胞因子产生的特征性细胞因子 Characteristic cytokines produced by Th1 or Th2Characteristic cytokines produced by Th1 or Th2 35 2、Th1的效应的效应 Effects of Th1 IL-2: IL-2: 促进抗原特异性促进抗原特异性ThTh、CTLC

20、TL细胞活化；细胞活化；为部为部 分分CTLCTL活化提供第二信号活化提供第二信号； IFN-IFN-: : 活化活化M M； 刺激刺激B B细胞产生细胞产生IgG2aIgG2a，IgG3 IgG3 （可以与三（可以与三 种种FcFc 受体结合，有很强的免疫调理作受体结合，有很强的免疫调理作 用）；用）；抑制抑制Th2Th2活化活化。 效应：吞噬和杀伤效应：吞噬和杀伤胞内胞内微生物微生物。 36 Th1Th1细胞分泌细胞因子及其功能细胞分泌细胞因子及其功能 37 Th1Th1细胞分泌细胞因子促进细胞分泌细胞因子促进CTLCTL活化活化 38 Th1Th1细胞细胞促进促进M活化，活化，杀伤胞内寄

21、生菌杀伤胞内寄生菌 39 IL-4，5，6等等促进嗜酸性粒细胞（促进嗜酸性粒细胞（ Eosinophil ）, ,嗜嗜 碱性粒细胞碱性粒细胞(basophil )(basophil )、 肥大细胞（肥大细胞（Mast cellsMast cells） 等大量释放入血，刺激其生长、分化，杀伤等大量释放入血，刺激其生长、分化，杀伤M M不能不能 杀伤的寄生虫；杀伤的寄生虫； IL-4IL-4促进促进IgEIgE和和IgG1IgG1产生，与产生，与M M和和EosEos表面的表面的FcFc结合，结合， 识别并杀伤抗原；识别并杀伤抗原； 活化活化Th2Th2细胞表达的细胞表达的CD40LCD40L为为

22、B B细胞活化提供细胞活化提供第二信号第二信号； IL-10IL-10抑制抑制Th1Th1应答。应答。 效应：效应： 吞噬和杀伤胞外寄生菌、寄生虫等。吞噬和杀伤胞外寄生菌、寄生虫等。 3、Th2的效应的效应 Effects of Th2 40 Th2Th2细胞分泌细胞因子及其功能细胞分泌细胞因子及其功能 41 Th2Th2细胞细胞EosEos和和M M分化、发育分化、发育 Th2Th2细胞分泌的细胞因子趋化细胞分泌的细胞因子趋化EosEos和和BasBas 43 Th2Th2细胞为细胞为B B细胞活化提供第二信号细胞活化提供第二信号 44 Th1Th1、Th2Th2细胞之间的相互调节细胞之间的

23、相互调节 45 3.Th173.Th17细胞的效应细胞的效应 Effects of Th17Effects of Th17 小鼠Th17由初始CD4+T细胞在TGF-和IL-6等细胞因子的诱导下 分化而来；人Th17由IL-1和IL-6共同诱导 46 Th17Th17细胞分泌细胞分泌IL-17IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细 胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子：胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子： 1.1.分泌分泌IL-8IL-8、MCP-1MCP-1等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞核单等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞核单 核细胞核细胞 2.2.分泌分泌G-C

24、SFG-CSF和和GM-CSFGM-CSF等集落刺激因子，刺激骨髓造血干细胞等集落刺激因子，刺激骨髓造血干细胞 产生更多髓样细胞产生更多髓样细胞 3.3.分泌分泌IL-1IL-1、IL-6、TNF-和和PGE2等诱导局部炎症反应等诱导局部炎症反应 4.刺激上皮细胞、角质上皮细胞分泌防御素等抗菌物质，招募刺激上皮细胞、角质上皮细胞分泌防御素等抗菌物质，招募 和活化中性粒细胞和活化中性粒细胞 47 4.TFH 4.TFH 细胞的效应细胞的效应 Effects of TFHEffects of TFH TFH:(T Follicular helper cells), 新近发现的一个CD4+辅助性T

25、细胞亚群，迁移到B淋巴滤泡专职参与维持生发中心结构和 功能，辅助B细胞产生抗体。 TFH前体细胞持续高表达趋化因子受体CXCR5和Bcl-6，迁移 到B淋巴滤泡，参与和维持生发中心结构和功能，并通过相 互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖、分化和产生 IL-21；TFH表达的CD40L和ICOS与B细胞表达的CD40和 ICOSL相互作用，刺激B细胞增殖，促进一系列细胞因子 （IL-21、IL-4和IL-10）的产生，介导B细胞向浆细胞分化及 抗体类别转换以及免疫球蛋白的产生。 48 TCR CD 8 抗原肽抗原肽 HLA- I APC CTL Th2 Th1 五、五、CTLCTL细胞的活

26、化细胞的活化 Activation of Cytotoxic T Lymphocytes 49 CDR1CDR1和和CDR2CDR2接触接触MHCMHC分子的分子的 螺旋，螺旋，CDR3CDR3接触接触 antigen peptideantigen peptide； CD8CD8与与MHC-IMHC-I的的 3 3结构域结合；结构域结合； Signal 1: Signal 1: TCR+MHC I-Peptide complexTCR+MHC I-Peptide complex Signal 2 Signal 2：CD28+B7 or IL-2+IL-2RCD28+B7 or IL-2+IL-

27、2R Signal 3 Signal 3：IL-12 or type I IFN (IFN-IL-12 or type I IFN (IFN- / / ) ) 1 1、CTLCTL活化的活化的“三三信号模型信号模型” Two-Signal Model for CTL Activation 50 CTLCTL与靶细胞间相互作用的分子与靶细胞间相互作用的分子 Molecules between CTL and target cell interaction 51 CTLCTL活化的活化的“双信号模型双信号模型” Two-Signal Model for CTL Activation CD8+T细胞

28、活化的第三信号：细胞因子细胞活化的第三信号：细胞因子 Activation of nave CD8 T cells requires three signals: Ag, costimulation, and either IL-12 or IFNa/b. Stimulation with Ag and B7-1 results in extensive proliferation, but survival is compromised and development of effector functions is suboptimal. The small numbers of cell

29、s that survive long term are anergic. When either IL-12 or IFNa/b is present, proliferation is comparable but survival is increased, the cells develop strong effector functions, and a protective memory population is formed. 52 53 效应：效应：杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。 机制：机制： 1 1、穿孔素：打孔；、穿孔素：打孔； 2 2、颗粒

30、酶（丝氨酸蛋白酶）：启动靶细胞凋亡；、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：启动靶细胞凋亡； 3 3、FasLFasL：启动靶细胞凋亡；：启动靶细胞凋亡； 4 4、产生、产生TNFTNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞；等多种细胞因子：杀伤靶细胞； 5 5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤 靶细胞。靶细胞。 2 2、CTLCTL的效应及杀伤机制的效应及杀伤机制 Effects and Mechanisms of cytotoxic T Lymphocytes 54 CTLCTL杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制 Mechanisms of target cell k

31、illing by cytolytic T cells 55 CTLCTL与与NKNK细胞的区别细胞的区别 Differentiation between CTL and NK TcTcNKNK TCR+，CD8+，CD3+TCR-，CD8-，CD3- CD16-，CD56-CD16+，CD56+ MHC/抗原肽提供杀伤信号MHC 分子提供杀伤抑制信号 病毒感染后期清除被病毒感染的细胞病毒感染初期防止病毒扩散 56 3、- T T细胞的细胞的MHCMHC限制性限制性 MHC restriction of -T cells 57 自身自身MHCMHC限制性限制性 self MHC restric

32、tion 任何个体任何个体T T细胞仅识别由同一个体细胞仅识别由同一个体 MHCMHC分子所分子所 提呈的抗原肽，这是提呈的抗原肽，这是T T细胞经历阳性选择所获细胞经历阳性选择所获 得的特性。得的特性。 58 CD4+Th1CD4+Th2CD4+Th17CD4+TfhCD8+CTL TCR识别的识别的 配体配体 抗原肽抗原肽-MHC 类分子复合物类分子复合物 抗原肽抗原肽- MHC 类分子复合类分子复合 物物 抗原肽抗原肽-MHC 类分子复合物类分子复合物 抗原肽抗原肽-MHC 类分子复合物类分子复合物 抗原肽抗原肽- MHC类分类分 子复合物子复合物 诱导分化的诱导分化的 关键关键 细胞因

33、子细胞因子 IL-12、IFN- IL-4IL-1 、TGF- （人）（人） IL-6、IL-23（小（小 鼠）鼠） IL-21、Bcl-6IL-2 产生细胞因产生细胞因 子子和其他和其他效效 应分子应分子 IFN- 、LT 、 TNF- IL-2、IL-3、 GM-CSF IL-4、IL-5 IL-10、IL- 13 GM-CSF IL-17IL-2、IL-4、 IL-10、IL-21 CXCR5、ICOS、 PD-1 IFN- 、TNF- LT 、穿孔素、穿孔素 颗粒酶、颗粒酶、FasL 介导介导免疫应免疫应 答类型答类型 细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫固有免疫、上皮固有免疫、上皮 屏障屏障 体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫 免疫保护免疫保护胞内感染病原胞内感染病原微微 生物如结核杆菌生物如结核杆菌 清除清除蠕虫蠕虫等等抗细菌、真菌和抗细菌、真菌和 病毒病毒 自身免疫自身免疫病毒感染细胞病毒感染细胞 和肿瘤细胞和肿瘤细胞 参与病理应参与病理应 答答 EAE、RA 炎症性肠炎炎症性肠炎 哮喘等变态哮喘等变态 反应性疾病反应性疾病 早期炎症和局部早期炎症和局部 病理损伤病理损伤(银屑病、银屑病、 炎症性肠炎、炎症性肠炎、MS、 RA) 自身免疫性损自身免疫性损 伤和疾病伤和疾病 型变态反应、