奥硝唑注射液的研制

1、 奥硝唑注射液的研制 The development of ornidazole injection :objective ： study of ornidazole injection prescription and process.Methods： According to the physical and chemical properties of ornidazole, injectable prescription design requirements, and literature, of ornidazole injection and screening prescrip

2、tion and process.Results ： meet the requirements of the injection quality selection of ornidazole injection prescription and process.Conclusion ： ornidazole injection prescription and process stability, controllable. 奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后第 3 代硝基咪唑类衍生物， 临床主要用于各种敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病 1 ，我 国相继批准了奥硝唑原料及各种制剂的生产，目前国内

3、已有片 剂、胶囊、分散片、阴道泡腾片、注射液、氯化钠注射液、葡萄 糖注射液。 1 仪器与试剂 1.1 仪器 配料罐、 pH 计 1.2 试剂：奥硝唑（自制）、丙二醇（南京威尔化工XX 公 司）、聚乙二醇400 （南京威尔化工XX公司）、盐酸、针用活 性炭。 2 方法与结果 2.1 分析方法的建立： 参考有关制剂研究的质量标准，将 奥硝唑注射液的含量、有关物质检测方法确定如下：含量测定： 照高效液相色谱法（中国药典 2010年版二部附录V D）测定。 有关物质：取本品适量，加流动相稀释制成供试品溶液，精密量 取供试品溶液适量，用流动相稀释制成对照溶液；另取2甲基 5 硝基咪唑对照品加流动相稀释制

4、成对照品溶液。照高效液相 色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用十八烷基 硅烷键合硅胶为填充剂， 甲醇- 水为流动相， 各杂质与奥硝唑各 峰之间的分离度应符合要求。 2.2 处方研究 2.2.1 助溶剂的选择：奥硝唑在水中略溶，在本品制备过程 中应考虑提高奥硝唑溶解度， 加入助溶剂提高其溶解度， 对市售 产品处方调研分析， 原研处方加入丙二醇和乙醇作为助溶剂 2 ， 国内上市产品加入丙二醇作为助溶剂 3 。随着近年来丙二醇溶 剂的种种不良反应见诸报端， 经过文献调研， 发现丙二醇在注射 液产品中的溶血性等潜在危害 4 已不容忽视， 丙二醇 5 广泛用 作注射用药物制剂的溶剂，含有

5、 35%丙二醇的处方能致溶血。为 提高产品安全性，研究一种更安全合理的助溶剂就极为必要了， 为此对注射液中常用的溶剂与奥硝唑主药的相容性进行考察试 验，通过试验研究采用聚乙二醇 400作为溶剂，用量 30%即可很 好的将奥硝唑溶解。聚乙二醇 6 广泛用于多种药物制剂，如注 射液。聚乙二醇是稳定的、亲水性物质，无毒、无刺激性。浓度 达约 30%的 PEG 400可用作注射给药制剂的介质，大于 40%可观 察到溶血现象。 在国内外多种注射剂产品中也被广泛使用， 注射 用奥美拉唑钠 （洛赛克） 含 40%PEG4007， 尼莫地平注射液 （尼 莫同）含 17%的 PEG4008 。将样品与市售样品进

6、行急性毒性试 验，结果表明采用 PEG-400的样品在安全性上更高。 2.2.2pH范围选择：奥硝唑溶解后溶液 pH值为5.70，而奥 硝唑的溶解性和稳定性都随着溶液的pH值降低而提高，因此在 人体可接受范围内pH值越低越好，注射液pH范围一般在3.0 10.0之间。考虑到本品临床使用时需加入到250ml或500ml输 液（如 5%葡萄糖、 10%葡萄糖、 0.9%氯化钠注射液）中稀释后静 脉滴注，故制剂的pH范围可适当放宽。试验结果可知，在pH值 4.0 以上时，奥硝唑注射液容易析出，稳定性较差。充氮有助于 提高溶液的稳定性，pH值越低奥硝唑稳定性相对越好，在2.5 3.5 之间样品稳定性基本一致， 灭菌后的有关物质增加基本相当， 且pH值变化不大，而在此pH范围内灭菌后的有关物质及总杂质 与市售产品相比基本一致，故将中间体pH值范围定在2.53.5。 2.2.3制备工艺：PEG400和20%i射用水在稀配罐中混合搅 拌均匀，加入奥硝唑，搅拌使溶