型糖尿病治疗新进展

1、概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰高糖素胰高糖素 抑制不足抑制不足 细胞细胞 功能失调功能失调 胃肠道吸收胃肠道吸收 葡萄糖葡萄糖 慢性慢性细胞细胞 功能衰竭功能衰竭 胰岛素胰岛素 分泌不足分泌不足 细胞细胞 功能异常功能异常 2 2型糖尿病现有治疗选择型糖尿病现有治疗选择 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 未解决未解决未解决未解决 二甲双胍二甲双胍 格列酮类

2、格列酮类 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 -糖苷酶糖苷酶 抑制剂抑制剂 2 2型糖尿病的现状与挑战型糖尿病的现状与挑战 尚无有效手段延缓2型糖尿病的进展 保护胰岛细胞功能 改善失调的细胞功能 2 2型糖尿病的现状与挑战型糖尿病的现状与挑战 尚无有效手段延缓2型糖尿病的进展 保护胰岛细胞功能 改善失调的细胞功能 由于降糖治疗的强度不断加大，带来的严重低 血糖事件发生率加倍增加,反而影响了病人的 达标率 2 2型糖尿病治疗的理想药物型糖尿病治疗的理想药物 、细胞双调节，有效地降低HbA1c ， 增加病人达标率 能够延缓糖尿病的进程 - 改善改善细胞功能，改善胰岛素分泌不足细胞功能，改善胰岛素分泌不

3、足 - 改善失调的改善失调的 细胞功能，增强对细胞功能，增强对胰高糖素抑制胰高糖素抑制 - 减缓慢性减缓慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭 减少副作用和改善依从性 - 减少常见的副作用：低血糖，减少常见的副作用：低血糖， 体重增加，胃肠道反应体重增加，胃肠道反应 - 用药简单方便用药简单方便 概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性 Time, min Control Subjects (n=8) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 4

4、0 20 0 18060120 0 Oral glucose loadIntravenous (IV) glucose infusion 正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应 IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366. 正常个体的肠促胰岛激素效应正常个体的肠促胰岛激素效应 肠促胰岛激素调节

5、胰岛素和胰高血糖素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26： 29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979

6、 Springer-Verlag. 13 胰腺胰腺肠肠 营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖 激素信号激素信号 GLP-1 GIP 胰高血糖胰高血糖 素素 （GLP-1） 胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP） 神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞 肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP的作用的作用 由远端消化道由远端消化道L细胞分泌细胞分泌 (回肠回肠 和结肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进细胞细胞 释放胰岛素释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制以葡萄糖依赖的模式抑制细胞细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出输出 在动物模型及离体人类胰岛中

7、在动物模型及离体人类胰岛中 增强增强beta细胞增殖和存活细胞增殖和存活 由近端消化道由近端消化道K细胞分泌（十二指细胞分泌（十二指 肠）肠） 以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进细胞释细胞释 放胰岛素放胰岛素 在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖细胞增殖 和存活和存活 GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽） Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology

8、2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246. 给给2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1后的后的 葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用 葡萄糖葡萄糖 胰高血糖素胰高血糖素当血糖水平达到正常值， 胰高血糖素水平即回升。 当血糖水平达到正常值， 胰岛素水平即下降。 *P0

9、.05 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10） mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 mg/dL * * * * * * * pmol/L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU/L * * * * * * * 注射注射 时间时间 pmol/L 20 15 10 5 060120180240 * * * pmol/L 20 15 10 5 安慰剂安慰剂 GLP-1 胰岛素胰岛素 2.5 0 0 0 0 0 引自：Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744.

10、版权所有 1993 Springer-Verlag. 30 15 Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180601200 Control Subjects (n=8) Patients With Type 2 Diabetes (n=14) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 18060120 0 Oral glucose loadIntravenous (IV) glucose infusion 正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应 IR = imm

11、unoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366. 2 2型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱 以肠促胰岛激素为基础的治疗以肠促胰岛激素为基础的治疗: : 作用机制作用机制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Exp

12、ert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道肠道 GLP-1GLP-1 释放释放 无活性无活性 G GLP-1 (9-36)LP-1 (9-36) 进餐进餐 活性活性 GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36) DPP-DPP-4 4酶酶 抑制剂抑制剂 DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP-1 GLP-1 类似物类似物 DPP-4抑制剂西格列汀抑制剂西格列汀(捷诺维捷诺维)的作用机制的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素 GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐后餐前及餐后

13、 葡萄水平葡萄水平 摄食摄食 胰高血糖素胰高血糖素 (GLP-1) 肝糖生成肝糖生成 胃肠道胃肠道 DPP-4 酶酶 失活的失活的 GLP-1 X 西格列汀西格列汀 (DPP-4 inhibitor) 肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素胰岛素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha

14、cells 外周组织对外周组织对 葡萄的摄取葡萄的摄取 DPP-4抑制剂：抑制剂：2型糖尿病治疗新选择型糖尿病治疗新选择 DPP 4抑制剂抑制剂 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰高糖素胰高糖素 抑制不足抑制不足 细胞细胞 功能失调功能失调 胃肠道吸收胃肠道吸收 葡萄糖葡萄糖 慢性慢性细胞细胞 功能衰竭功能衰竭 胰岛素胰岛素 分泌不足分泌不足 细胞细胞 功能异常功能异常 二甲双胍二甲双胍 格列酮类格列酮类 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 -糖苷酶糖苷酶 抑制剂抑制剂 DPP-4 抑制剂

15、与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1类似物类似物 作用机制作用机制 抑制内源性肠促胰岛激抑制内源性肠促胰岛激 素降解以增加其水平素降解以增加其水平 合成肽，合成肽， 有类似肠促胰有类似肠促胰 岛激素的作用岛激素的作用 促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌+ 降低胰高血糖素降低胰高血糖素+ 恶心恶心/ 呕吐呕吐-+ 体重减轻体重减轻 + 给药途径给药途径口服口服注射注射 概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀）抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性 GLP-1 在体外保护人胰岛

16、细胞形态在体外保护人胰岛细胞形态 第第1天天 GLP-1治疗的细胞治疗的细胞对照对照 第第3天天 第第5天天 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158. 加入加入GLP-1培养的胰培养的胰 岛细胞能够更长时间的岛细胞能够更长时间的 保持其完整性保持其完整性. 西格列汀改善西格列汀改善 - -细胞和细胞和 - -细胞细胞数量数量 -细胞数量细胞数量 -细胞数量细胞数量 MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-

17、sitagliptin for 11-weeks. 西格列汀使西格列汀使 细胞与细胞与 细胞比例正常细胞比例正常 Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11- weeks. Green insulin positive - cell Red glucagon positive - cell 西格列汀有效改善胰腺西格列汀有效改善胰腺 细胞功能细胞功能 动物实验研究结果西格列汀动物实验研究结果西格列汀 增加增加 -细胞数量，使细胞数量，使 细胞与细胞与 细

18、胞比例正常细胞比例正常 增加胰岛素阳性增加胰岛素阳性 细胞数量细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量增加胰腺内胰岛素含量 改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺）改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺） Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 单药治疗中西格列汀显著改善单药治疗中西格列汀显著改善 细胞功能指标细胞功能指标 All-patients-treated population. HOMA- = homeostasis model assessment-. Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:256

19、42571. Adapted from Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637. At Week 18 (18-Week, Monotherapy, Placebo- Controlled Study) At Week 24 (24-Week, Monotherapy, Placebo-Controlled Study) Monotherapy 22 联合治疗中西格列汀改善联合治疗中西格列汀改善 细胞功能指标细胞功能指标 Baseline: proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin + pioglit

20、azone=0.41 pmol/L/pmol/L; placebo + pioglitazone=0.40 pmol/L/pmol/L); HOMA- (sitagliptin=36.2%, placebo=39.6%). Add-on HOMA- = homeostasis model assessment-; LSM = least-squares mean. All-patients-treated population. Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643; Adapted from Rosens

21、tock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568. 24周与二甲双胍联用研究周与二甲双胍联用研究 24周与吡格列酮联用研究周与吡格列酮联用研究 Baseline: Proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin = 0.357 pmol/L/pmol/L, placebo = 0.369 pmol/L/pmol/L), HOMA- (sitagliptin = 46.4%, placebo = 45.1%). 23 Change from Baseline -5 0 5 10 15 Baseline (pmol/L/pmol/L)

22、: Sitagliptin = 0.517; Placebo = 0.491 p=n.s. 三联治疗中西格列汀改善三联治疗中西格列汀改善 细胞功能指标细胞功能指标 Sitagliptin Placebo Proinsulin/Insulin Ratio Baseline : Sitagliptin = 50.7; Placebo = 47.4 *p=0.021 HOMA- * Adapted from Hermansen et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:733-745 -0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0.00 0.02 Triple Comb

23、ination 概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀）抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性 25 西格列汀西格列汀III期临床研究汇总期临床研究汇总 l单药治疗 18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 1212周日本人群安慰剂对照研究周日本人群安慰剂对照研究 1818周亚洲人群单药研究（周亚洲人群单药研究（PN 040PN 040） l与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 24周与二甲双胍联合治疗研究 5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究周与二甲双胍联合治疗活性对照研究 24周与吡格列酮联合治疗研究 l起

24、始联合治疗 二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用 二甲双胍二甲双胍/ /西格列汀起始联合治疗西格列汀起始联合治疗 l三联治疗 5252周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗 26 西格列汀III期临床研究 单药治疗单药治疗 1. 18周安慰剂对照研究 2. 24周安慰剂对照研究 3.3. 12 12周日本患者安慰剂对照研究周日本患者安慰剂对照研究 4.4. 18 18周亚洲患者单药研究周亚洲患者单药研究 Monotherapy 27 Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571 Adapted from

25、 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Adapted from Nonaka et al. Poster presented at the 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006. 7.4 7.6 8.0 8.4 Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg (n=229) 24-week Study Time (weeks)

26、 06121824 -0.79% (p0.001) Japanese 12-week Study -1.05% (p0.001) Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg (n=75) Time (weeks) 04812 7.6 8.0 8.4 7.2 6.8 Dchange vs. placebo* 18-week Study Placebo (n=74) Sitagliptin 100 mg (n=168) Time (weeks) 061218 7.2 7.6 8.0 8.4 -0.6% (p0.001) = 西格列汀一天一次单药治疗持续显著降低西格列汀一天一

27、次单药治疗持续显著降低HbA1C Monotherapy HbA1c (% SE) HbA1c (% SE) HbA1c (% SE) 7.2 8.2 7.4 7.0 6.6 6.4 7.8 8.2 28 西格列汀在亚洲人群西格列汀在亚洲人群(中国、印度、韩国中国、印度、韩国)降糖效果显著降糖效果显著 HbA1c 从基线的改变 (FAS Population) 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 061218 Time, weeks Mean SE Change in HbA1c, % FAS=full analysis set; qd=once a day; SE

28、=standard error. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. Sitagliptin 100 mg qd (n=339) Placebo (n=169) Monotherapy -1.03% 29 西格列汀III期临床研究 联合治疗联合治疗 1. 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 24周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗研究 2. 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 52周活性对照研究 （格列吡嗪），与二甲双胍联合治疗 3. 与吡格列酮联用与吡格列酮联用 24周安慰剂对照，与吡格列酮联合治疗研究 Add-on 30 HbA1

29、c (% SE) LSM change from baseline (for both groups): 0.67% 达到首要假设：达到首要假设： 疗效非劣效于磺脲疗效非劣效于磺脲 LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. 52周西格列汀联合二甲双胍v

30、s格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 与二甲双胍联用时，与二甲双胍联用时， 西格列汀一天一次降糖效果不低于磺脲类西格列汀一天一次降糖效果不低于磺脲类(52周周) Weeks 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 0612182430384652 SulfonylureaSulfonylureaa a + metformin (n=411) + metformin (n=411) SitagliptinSitagliptinb b + metformin (n=382) + metformin (n=382) Add-on 2 31 aSpecific

31、ally, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin Baseline HbA1C Category Change from baseline in HbA1c (%) n=117 n=11711217916782823321 7%7 to 8%8 to 9% 9% -0.14 -0

32、.59 -1.11 -1.76 -0.26 -0.53 -1.13 -1.68 -2.0 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 Sitagliptinb + metformin 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 基值越高，基值越高，HbA1c 降幅越大降幅越大 Add-on 2 32 Patients at HbA1c goal (%) HbA1c7% at week 52 *Specifically, glipizide. Per-protocol population. Mean baseline HbA

33、1c levels: sitagliptin 100 mg, 7.48%; glipizide, 7.52%. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. n=24 0 n=24 2 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 西格列汀联合二甲双胍组更多的患者达到血糖控制目标 Add-on 2 33 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组 Sulfonylurea + metformin

34、 (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588) Hypoglycemiab P0.001 32% 5% 0 10 20 30 40 50 Week 52 低血糖发生率(%) LSM change in body weight over timeb 体重 (kg SE) LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; ball-patients-treated population. LSM between-group difference at week 52 (95% CI): D

35、 in body weight = 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P0.001). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin (n=416) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389) Add-on 2 34 概 述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以

36、肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀）抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性 35 西格列汀西格列汀III期临床研究期临床研究 l 西格列汀的安全性和耐受性 安全性汇总分析 18周到2年的研究汇总 西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间 总体不良事件相似总体不良事件相似 Sitagliptin N=3145 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 1次或多次临床不良事件2150 (63.0)1711 (62.8)0.1 (2.3

37、, 2.6) 药物相关临床不良事件b440 (12.9)483 (17.7)4.8 (6.7, 3.0) 严重临床不良事件230 (6.7)184 (6.8)0.0 (1.3, 1.2) 药物相关严重临床不良事件b8 (0.2)8 (0.3)0.1 (0.4, 0.2) 死亡， n (%)11 (0.3)16 (0.6)0.3 (0.7, 0.1) 中止治疗, n (%) 临床不良事件 药物相关临床不良事件 严重临床不良事件 药物相关严重临床不良事件 106 (3.1) 30 (0.9) 51 (1.5) 4 (0.1) 101 (3.7) 40 (1.5) 47 (1.7) 4 (0.1)

38、0.6 (1.5, 0.3) 0.6 (1.2, 0.1) 0.2 (0.9, 0.4) 0.0 (0.3, 0.2) AE=adverse experience; CI=confidence interval. aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly less

39、than zero. bDetermined by the investigator to be possibly, probably, or definitely drug related. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 任一组发生的任一组发生的3%的临床不良事件的临床不良事件 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Betw

40、een-Groups Difference, % (95% CI)a 任一组中3%的临床不良事件 腹泻170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8) 支气管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8) 流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4) 上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2) 低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8,

41、 6.1) 关节痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8) 背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2) 头痛169 (4.9)129 (4.7)0.2 (0.9, 1.3) 高血压110 (3.2)89 (3.3)0.0 (1.0, 0.8) aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents roun

42、ding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 西格列汀

43、治疗组与对照组严重不良事件发生率相似西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 任一组0.2%严重临床不良事件 冠心病5 (0.1)7 (0.3)0.1 (0.4, 0.1) 心肌梗塞4 (0.1)5 (0.2)0.1 (0.3, 0.1) 非心源性胸痛 4 (0.1)9 (0.3)0.2 (0.5, 0.0) 胆结石6 (0.2)2 (0.1)0.1 (0.1, 0.3) 肺炎 4 (0.1)5 (0.2)0.1 (

44、0.3, 0.1) aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater than zero. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Po

45、oled safety and tolerability analysis 胰腺炎发生率低，且治疗组间相似胰腺炎发生率低，且治疗组间相似 Sitagliptin N=3415 Nonexposed N=2724 作用机制可能导致的不良事件 胰腺炎, %0.10 急性胰腺炎, %00.1 慢性胰腺炎, % 0.10 l两组间胰腺炎发生率无差异两组间胰腺炎发生率无差异 Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability anal

46、ysis 安全性荟萃分析：心血管相关不良事件安全性荟萃分析：心血管相关不良事件 Sitagliptin N=3415, % Nonexposed N=2724, % Between-Groups Difference, % (95% CI)a 心血管相关不良事件 严重心血管不良事件1.21.50.13 (1.0, 0.3) 心肌缺血不良事件2.02.30.2 (1.0, 0.5) 严重心机缺血不良事件1.11.50.4 (1.0, 0.2) AEs=adverse experiences; CI=confidence interval; CV=cardiovascular. aPositive

47、 differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 安全性荟萃分析：安全性荟萃分析： 可能与免疫功能相关的临床不良事件可能与免疫功能相关的临床不良事件 Sitag

48、liptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 发生率1%的可能与免疫功能相关的临床不良事件 支气管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8) 蜂窝织炎28 (0.8)26 (1.0)0.1 (0.6, 0.3) 肠胃炎68 (2.0)48 (1.8)0.2 (0.5, 0.9) 病毒性肠胃炎29 (0.8)27 (1.0)0.1 (0.7, 0.3) 流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎244 (7.1)162

49、(5.9)1.2 (0.1, 2.4) 咽炎52 (1.5)35 (1.3)0.2 (0.4, 0.8) 鼻窦炎 80 (2.3)60 (2.2)0.1 (0.6, 0.9) 上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2) 病毒感染36 (1.1)21 (0.8)0.3 (0.2, 0.8) 高血糖症34 (1.0)39 (1.4)0.4 (1.0, 0.1) 咳嗽88 (2.6)73 (2.7)0.1 (0.9, 0.7) 咽痛44 (1.3)34 (1.2)0.0 (0.5, 0.6)

50、AEs=adverse experiences; CI=confidence interval. aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” and “0.0” represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. Wil

51、liams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 安全性分析总结安全性分析总结 西格列汀用于2型糖尿病患者治疗，总体耐受性 良好 单药治疗 起始联合治疗 联合治疗 西格列汀的安全性监测还在持续进行 Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerabil

52、ity analysis 43 总结总结: : 西格列汀西格列汀 西格列汀在2型糖尿病患者中进行了大量的临床研究，无论是单药治疗 还是联合治疗结果都显示： u、细胞双调节，精准控血糖 u对基线值高的患者，HbA1c的降幅更大 u对血糖参数(HbA1c, FPG, PPG)的降低具有统计学和临床意义 u改善胰岛素分泌和细胞功能的指标 u总体耐受性好，不增加体重 u低血糖发生率少(与安慰剂相似) 44 Thank you! 概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性

53、 概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀）抑制剂（西格列汀） 对细胞的作用 临床疗效 安全性 西格列汀改善西格列汀改善 - -细胞和细胞和 - -细胞细胞数量数量 -细胞数量细胞数量 -细胞数量细胞数量 MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks. 概概 述述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂（西格列汀）抑制剂（西格列汀）

54、 对细胞的作用 临床疗效 安全性 aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin Baseline HbA1C Category Change from baseline in HbA1c (%) n=117 n=11711217916782823321 7%7 to 8%8 to 9% 9% -0.14 -0.59 -