腓骨肌萎缩症

1、腓骨肌萎缩症），又称遗传性运动感觉神经病）,是一组最常见的具有高度临Charcot、Marie 及 Tooth 于 1886腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT（hereditary motor and sen sory n eur op athy, HMSN床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分别由年首先报道。其临床特征为儿童或青少年期发病，进行性对称性远端肌无力和萎缩、轻到中度远端感觉减退、腱反射减弱或消失和高弓足。CMT患病率约为40/10万，遗传方式可为常染色体显性遗传（AD-CMT，常染色体隐性遗传（AR-CMT和X连锁遗 传（CMTX。根

2、据临床和电生理特征，CMT分为两型：CMT1型（脱髓鞘型），NCV减慢（正中神经运动传导速度 v38m38m/s）,神经活检示轴索变性，而极少有脱髓鞘改变。【入院评估】（一）病史询问要点1. 肌无力和肌萎缩发生的时间、受累范围、顺序和进展速度，对生活工作和体育运动 的影响。2. 感觉障碍的部位和程度。3. 有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。4.有无复视、视力下降、眼球震颤、耳聋、声音嘶哑、行走不稳等其他症状。5. 家族成员中有无类似患者或咼弓足者。（二）体格检查要点1. 肌无力和肌萎缩足部、小腿肌肉和大腿下 1/3肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。后期手部出现骨间肌和大小鱼际肌无力

3、和萎缩，出现爪型手或 猿手畸形，萎缩一般不超过肘关节以上。2. 腱反射改变受累肢体腱反射减弱或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失。4. 感觉障碍可有手套-袜子型分布区域内痛觉、温觉和振动觉减退。5.有无自主神经功能障碍和营养障碍体征，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干。6. 有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。7. 其他 部分患者可出现视力下降、眼外肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肢体震颤 等体征。（三）门诊资料分析1. 血液常规、生化、免疫学检查一般无异常发现。血清肌酶学多正常，少数可轻度增 咼。2、神经电生理检查对CMT勺诊断尤其重要，不仅对 CMT1型和CMT2型分型诊断，对CMT

4、与其他疾病如远端型脊肌萎缩症、肌营养不良的鉴别诊断也有重要意义。CMT1型正中神经运动 NCV减低为38m/s以下，通常小于 20m/s，运动NCV减低在临床症状出 现前就可检测到，有助于检出亚临床患者。CMT2型 NCV近正常。多数患者感觉神经动作电位消失。肌电图呈神经源性损害，运动单位电位波幅增高，运动末端潜伏期延 长，有纤颤或束颤电位。（四）继续检查项目1、脑脊液检查多正常，少数病例可出现蛋白含量轻度增高2、诱发电位由于connexin32基因突变导致的CMTX患者常出现脑干听觉诱发电位异常，体感诱发电位中枢和周围神经传导速度减慢，提示中枢和周围神经传导通路均 受累。少数病例可出现视觉诱

5、发电位异常。3、神经肌肉活检肌活检为神经源性肌萎缩特点，可见成束萎缩n型肌纤维，1型肌纤维间夹有角形纤维，通常无炎症反应。神经活检CMT1型可见节段性脱髓鞘和雪旺细胞增生，出现“洋葱头”样改变。 CMT2型可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘 和纤维增生。4、基因分析可进一步确定CMT勺基因型。70%勺CMT1患者及90%勺散发病例为CMT1A型,对于常染色体显性遗传 CMT1患者和散发病例可首先做 17p 11.2区的大片段 重复突变的检测，如为阴性再进行PMP22 MPZ CX32 HSPB8 HSPB等基因的点突变检测。【病情分析】（一）诊断 根据儿童期或青少年期隐袭起病，缓慢进展的对称

6、性双下肢肌无力和肌萎缩，出现CMT“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形、高弓足、垂足、爪形手和脊柱侧弯等畸形，受累肢体 腱反射减退或消失，感觉障碍和皮肤营养障碍，阳性家族史等，可作出临床诊断。 的临床分型主要建立在神经电生理检测及必要时的神经肌肉活检。（二）临床类型1. CMT1 （脱髓鞘）型 （1）多在20岁之前发病，隐袭起病，逐渐进展；周围神经 对称性进行性变性导致肢体远端肌无力和肌萎缩，自足和下肢开始，严重者出现马蹄 内翻足畸形，数月至数年波及手肌和前臂肌，但不超过前臂中下1/3，伴或不伴感觉缺失；常伴脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态；部分病人虽有基因突变，但不出现肌无力和 肌萎缩，仅有弓形足或神经传导

7、速度减慢，甚至无临床症状；（2）检查可见小腿和大腿下1/3肌萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状，手肌萎缩变成爪形手，可波及 前臂肌，膝腱反射减低或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失；深 浅感觉减退呈手套、袜子样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，部分病例可在皮 下触摸到粗大的神经干，如腓总神经，脑神经通常不受累；（3）运动和感觉 NCV减慢,正中神经运动传导速度为 38m/s以下（正常50m/s）;脑脊液蛋白正常或轻度增高；肌 活检可见神经源性肌萎缩，神经活检显示周围神经脱髓鞘和雪旺细胞增生形成“洋葱球”样结构。2. CMT2 （轴索）型 （1）发病晚，成年开始出现肌萎缩，症状

8、及出现部位与 CMT1型 相似，程度较轻；部分家族性 CMT2可合并有声带麻痹、 耳聋和智能障碍；（2）运动 和感觉NCV正常或接近正常，正中神经运动传导速度大于 38m/s，脑脊液蛋白正常或轻 度增高，神经活检主要为轴索变性。（三）病因分析CMT是一种单基因遗传病，随着分子遗传学的进展，目前至少已定位36型，其中24型的致病基因已被克隆。 CMT1型是最常见的类型，约占整个 CMT的70% CMT1A CMT1B 和CMTX1型的致病基因分别为 PMP22（周围髓鞘蛋白22）、MPZ（髓鞘蛋白零）和 CX32（间隙连接蛋白32）基因，约50%勺CMT患者由这三个基因之一突变所致。绝大多数 C

9、MT1A是由17p 11.2区包含PMP22基因在内的1.5 Mb大片段DNA重复突变所致，少部 分由PMP22基因点突变所致；PMP22基因的重复突变致病机制与该基因的剂量效应有关， 点突变可能是通过一种功能获得 （gain-of-function）机制或显性-负性（dominant-negative）效应致病的。MPZ基因编码跨膜粘附蛋白 MPZ占整个周围神经髓鞘蛋白的 50 %60 %, MPZ基因突变可能通过功能丧失 （loss of function）的机制减少了正常CAMP等的传播，从而导致维持髓EGR2（早期生长反应蛋白2）基CMT2E HSP27（小分子热 休克蛋白27）基因引

10、起CMT2L GDAP1（神经节苷脂蛋白的总体数量，从而产生 CMT1B6型。X连锁遗传的CMT大部分是由CX32基因突变 所致，其功能是在雪旺细胞胞质的皱褶间形成细胞内间隙连接（一种功能性的通道）， 从而允许离子和小营养素的快速转运，CX32基因突变后不形成功能性的通道，或导致通道孔变小、通道开放概率降低，影响了第二信使如 鞘所需要的基因表达的改变。其他不常见的基因型有 因引起CMT1D NEFL（神经微丝轻链）基因引起 基因引起CMT2F HSP22（小分子热休克蛋白22）诱导分化相关蛋白1）基因引起CMT4A等，其中CMT21型为中南大学湘雅医院神经内科 唐北沙教授所定位克隆。随着分子遗

11、传学技术的应用，目前可对PMP22大片段重复突变和点突变、MPZ CX32基因突变进行分析，50%勺CMT患者能作出基因诊断。（四）鉴别诊断1.远端型肌营养不良: 源性损害肌电图、运动2远端型脊肌萎缩症: 可发现前角损害。四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，该病成年起病、肌 NCV正常等可资鉴别。肌萎缩分布和病程与CMT濒为相似，但此病无感觉障碍，EMG3. 遗传性共济失调伴肌萎缩（hereditary ataxia with muscular atro phy）:又称Roussy-Levy综合征，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足、脊柱侧弯， 四肢腱反射减退或消失，运动NCV减慢

12、，但有站立不稳、步态蹒跚、手震颤等共济失调表现。4. 慢性炎症性脱随鞘性多发性周围神经病：进展相对较快，脑脊液蛋白含量增高，泼 尼松治疗有效。5. 遗传性压迫易感性神经病：轻微外伤后反复出现的肢体麻木、无力，有弥漫性的神 经传导速度减慢，周围神经病理学特征为阶段性脱髓鞘性周围神经病伴腊肠样结构形 成，部分病例易误诊为 CMT基因检测发现PMP22基因缺失可确诊。【治疗计划】尚无有效治疗以恢复或延缓疾病过程。可试用维生素B族、维生素C、能量合剂、中药、理疗等。应用支架纠正足下垂或进行矫形手术稳定足部可能有帮助。在年轻病人中，让病人对疾病的进展有所认识,展开职业教育性辅导可能有用。不断深入的分子生

13、物学研 究和基因治疗可能带来治愈本病的希望。【预后评估】 病程进展缓慢，预后尚好。大多数患者能保持生活基本自理而不依靠轮椅，生命可达 正常年限。职业教育性辅导、矫形治疗和对症处理可改善患者的生活质量。【出院医嘱】 注意肢体的功能位放置，避免过度疲劳和外伤，长期支持对证治疗。建议先证者进行 基因诊断，开展遗传咨询和产前诊断，避免患病胎儿的娩出。腓骨肌萎缩症诊断和治疗【概述】腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease , CMT）是一组最常见遗传性周围神经 病，具有高度临床变异性和遗传异质性。遗传方式可有常染色体显性和隐性遗传以及X15种亚型，有些尚未克隆致病基因，其中连

14、锁遗传。发病率为1/2500。其主要临床表现为腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足 和轻度感觉障碍。由于运动神经元和感觉神经元均受累，也被归在遗传性运动和感觉 性神经病。根据神经传导速度（NCV分为两大组，CMT1型 （脱髓鞘，NCVC 38cm/s） 和CMT2型（神经元，NCV正常或接近正常）。CMT1型根据基因突变类型分为 6个亚型， 以CMT1A型最常见；目前已知 CMT2型分为 CMT2A2为最常见亚型，而其它亚型均少见。【诊断步骤】病史采集要点1. 起病情况慢性起病，缓慢进行加重。多在儿童期或青春期发病，男女患者比例为 多在10-25岁起病，也有迟至70岁才发病。CMT1型最常见，为经

15、典的腓骨肌萎缩症。2-5 : 1。CMT2型发病年龄比 CMT1型较迟,2. 主要临床表现CMT1型主要临床表现为四肢远端肌肉无力和萎缩（由于周围神经对称性进行性变性所致），从足和下肢开始，出现马蹄内翻足和爪形足畸形。行走困 难主要由于感觉性共济失调或肌无力引起。数月或数年后出现手部和前臂肌肉无力和 萎缩，伴或不伴感觉缺失。部分患者伴有脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态。甚至有些患 者仅有弓形足或神经传导速度减慢，不出现肌肉无力和萎缩（可能与基因突变有关）。 CMT2型症状及出现部位与CMT1型相似，程度较轻。3. 常有家族史（二）体格检查要点1一般情况患者消瘦，脊柱侧弯、垂足和弓形足等。2神经系统检

16、查小腿和大腿下1/3肌肉萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状。手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，受累肢体腱反射减低或消失。深浅感觉减退呈 手套、袜套样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，约50那例可触及神经变粗，脑神经通常不受累。（三）门诊资料分析1心酶检查CK、LDH没有明显改变。2.肌电图CMT1型NCV减慢为38cm/s以下（正常为50cm/s） , CMT2型 NCV正常或接近正常。3. 从病史和体格检查可见患者以四肢远端肌肉萎缩为主，临床上考虑神经源性肌萎缩。 并且伴有感觉改变，符合周围神经损害。若为肌源性，一般以四肢近端无力和萎缩为 主。心酶和肌电图结果也支持。（四）继续检查项目1

17、.脑脊液通常为正常，少数脑脊液蛋白轻度升高。2.肌肉活检可见神经源性肌萎缩。3.CMT1型显示周围神经脱髓鞘和 Schwa nn细胞增生形成“洋葱头”样结神经活检构。CMT2型神经活检主要为轴突变性。神经活检可排除其他遗传性疾病，以及淋巴细 胞浸润和血管炎性自身免疫性神经病。4基因检测可为各亚型确诊提供依据。（1）CMT1型为常染色体显性遗传，根据基因突变类型分为6个亚型，各型基因改变如下。CMT1A型约占CMT1 70-80% 为17号染色体短臂（17p 11.2-12 ） 1.5Mb长片断（其 中包含PMP22基因）重复或PMP22基因点突变。PMP22基因编码周围神经髓鞘蛋白22。CMT

18、1B约占CMT1 5-10%与MPZ基因突变有关，MPZ定位于1q22,编码周围神经 髓磷脂的主要结构蛋白髓鞘蛋白。目前伴有MPZ基因突变的患者分属于以下两个CMT2I/2J。主要类型：幼年发病型和成年发病型。幼年发病组的病理学改变以髓鞘功能障碍为主， 归类于CMT1B而晚期发病组以轴索功能障碍为主，归类为 CMT1C 占 CMT1 的 1%-2% 与位于 16p 13.1-p12.3 的 LITAF （ SIMPLE 基因突变有关, 其编码脂多糖介导肿瘤坏死因子 -a。CMT1D在CMT1中不到2% 与EGR2基因突变有关。EGR2定位于10q21.1-q22.1 , 编码参与构成信号通道的

19、早期生长应答蛋白 CMT1E在CMT1中不到5% 基因定位于17p11.2，与PMP22基因点突变有关。耳聋 和压迫性麻痹是该型的特征性症状。CMT2E/1F在CMT1中不到5% 与NEFL基因突变有关。该基因定位于 8p21,编码 神经丝轻链蛋白。NEFL突变的患者导致 CMT2E亚型，因其神经传导速度减慢，所以又 被确认为CMT1F(2) CMT2型为常染色体显性和隐性遗传以及 X连锁遗传，分为15种亚型，有些尚未 克隆致病基因，其基因改变如下。CMT2A1在CMT2中最早研究，与KIF1B基因突变有关。该基因定位于1p36，编码人类驱动蛋白1BoCMT2A2在CMT2中占20%以上，是目

20、前最常见的 CMT2亚型，与 MNF2基因突变有 关。MNF2基因定位于1p36.2，编码人的线粒体融合蛋白 2。目前已发现的 MFN2基因 突变有50多种，某些特异位点突变常伴随特殊临床特征，如视神经萎缩，锥体束征,震颤，共济失调等。CMT2B基因定位于3q21,与RAB7A基因突变有关。RAB7A基因编码的人类 Ras相关蛋白7。CMT2D基因定位于7p 15,与编码甘氨酸tRNA合成酶的GARS基因突变相关。CMT2I/2J基因定位于1q22, 与 MPZ基因突变有关。其特点是晚发性轴突型多神经 病伴明显感觉功能障碍、瞳孔异常和听力丧失。CMT2F基因定位于7p 11.23，与HSP27

21、/HSPB1基因突变有关，编码人类小分子热休 克蛋白27 (small heat shock proteins, sHSP，维持细胞骨架稳定和调节轴索运输中起重要作用。CMT2L基因定位于12q24, 与 HSP22/HSPB基因突变有关，编码人类小分子热休克 蛋白22，该蛋白主要参与异常蛋白质的降解。A和CoAR-CMT2A基因定位于1q21.2，与LMNAi因突变有关。LMNA基因编码人核纤层蛋白 A/C (Lamin A/C )，该基因编码区进行不同的剪接可产生两种核纤层蛋白 CMT2C基因定位于 12q23-q24 ; CMT2G基因定位于 12q12-q13.3 ; CMT2H基因定

22、位于 8q21.3 ; AR-CMT2基因定位于 19q13.3 ; CMT2K基因定位于 8p 13-q21.1，可能与 GDAP1突变有关。以上各型遗传性质有待确定。两种和性染色体连锁相关的 CMT2型(CMT2XA和CMT2XB已经被报道，但是其致病基 因仍未被克隆出。【诊断对策】(一)诊断要点根据儿童或青春期出现缓慢进展的对称性双下肢无力，以及“鹤腿”、垂足、弓形足 和脊柱侧弯，腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍，运动神经传导速度减慢，神经活 检脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构。伴有家族史，基因检测可证实。CMT1型发病年龄约12岁，运动NCV显著减慢，基因检测提示 P

23、MP22基因重复或 PMP22基因点突变。CMT2型发病年龄约25岁，运动NCV正常或接近正常。每个亚型 基因检测显示突变位于不同染色体的不同位置。（二）鉴别诊断要点 注意与一些临床表现相似的疾病鉴别。1远端型肌营养不良人起病，肌电图显示肌源性损害，运动也表现为四肢远端逐渐向上发展的肌肉无力和萎缩，本病成 NCV正常等可资鉴别。CMT相似，肌束震颤明显，无感觉改变。肌电图2 远端型脊肌萎缩症临床表现与表现为前角细胞损害。3慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 治疗有效。本病进展较快，脑脊液蛋白含量增多，激素4.家族性淀粉样多神经病临床较难区分，必须借助神经活检或DNA分析。又称Roussy-Levy

24、综合征，儿童期起病，缓慢进展,5. 遗传性共济失调伴肌萎缩表现腓骨肌萎缩、弓形足和脊柱侧弯，四肢腱反射减弱或消失，运动神经传导速度减 慢。但是，有站立不稳，步态蹒跚，双手震颤等共济失调表现。临床类型根据神经传导速度（NCV分为两大组，CMT（脱髓鞘，NCVc 38cm/s ）和CMT2型（神经元，NCV正常或接近正常）。目前CMT1型根据基因定位分为 1A、1B、1C、1D 1E、 1F六个亚型，CMT2型分为15个亚型，可能未来会有更多分型。【治疗对策】治疗原则1. 早期诊断，早期治疗。2. 主要对症和支持治疗。3. 由于病程缓慢，患者可存活数十年，对症治疗可提高患者生活质量。治疗计划1基础

25、治疗（1）生活上的注意事项注意休息，勿过度劳累，勿做过重体力劳动，以免加重患肢的负荷而加剧病情。关节扭伤时应及时休息和治疗，否则会引起韧带松弛和加 重关节的不稳定。注意保暖，寒冷刺激常使症状加重。应戒酒。(2 )康复训练超短波、电兴奋治疗配合针灸。肌肉和根间的适当被动锻炼与按摩,可改善肢体血液循环，可增强其伸缩能力。对于垂足，穿高跟鞋、长筒袜或矫正鞋可 改善行走，保护踝关节，并能减低踝关节损伤的风险，预防跌倒和骨折。(3) 手术治疗对严重的患者也可采用适当的康复性手术治疗，如手术松解或肌腱移植。关节畸形、脊柱侧弯可采用外科治疗。B E、C 等。2. 特异治疗维生素可促进神经纤维再生及功能恢复有

26、帮助。包括维生素(2)神经营养药物ATP、辅酶Q肌苷、胞二磷胆碱、肌生注射液等。(3)其他 加兰他敏、他巴唑也可试用。【病程观察及处理】1. 观察肌力改变情况，包括四肢近端和远端肌力的变化，鼓励患者坚持锻炼。2. 测量四肢周径，观察肌萎缩情况，鼓励患者进行按摩、康复锻炼等。3. 畸形程度和感觉障碍情况。可试用改善血液循环药物。【预防】 首先明确基因诊断，确定先证者基因型，然后用胎儿绒毛、羊水或脐带学分析胎儿基 因型，根据产前诊断可终止妊娠，阻止患儿出生。【预后评估】 预后一般良好，病程进展缓慢，大多数患者发病仍可存活数十年，对症处理可提高患 者生活质量。【出院随访】1.出院时带药。2.定期复诊

27、和门诊取药。3.出院时应注意问题，注意保暖，预防感染。4继续康复训练。CMT的综合治疗CMT目前没有特效药物治疗，主要为支持对症治疗，往往需要多学科的密切合作。支持 治疗包括康复治疗、外科矫形手术和药物对症治疗。CMT台疗的研究重点在于开发新的治疗策略，已开展了一些药物的动物试验和临床试验。1. 康复，矫形，支持治疗呼吸已有不同的康复治疗方法用于治疗 CMT被动的肌肉拉伸运动维持正常的姿势和平衡对 防止肌腱挛缩和维持正常步态有重要作用； CMT患者存在峰值耗氧量降低和有氧运动能 力下降，轻度至中度的运动锻炼对 CMT患者安全有效，可改善有氧运动能力，并能明 显提高步行能力和下肢肌力，但应尽量避

28、免高强度的训练；鞋托、矫形鞋和辅助设备 对防止畸形进展和改善行走能力有帮助。鞋托常用来维持脚的正确位置，从而避免压 疮和老茧。踝足矫形器通常用于克服足下垂，减少跌倒以方便行走，但往往因为很不 舒服而不能耐受。踝足矫形器定制安装往往更舒适，能减轻弓形足的痛苦，有较好的 依从性， 支撑矫形器用于上肢严重受累的病例。由于膈肌无力或声带麻痹引起的 衰竭较罕见，在部分CMT1A CMT2C和其他类型的CMT有报道，可通过辅助通气、激 光杓状软骨切除术等改善通气功能。2. 外科手术治疗不同的手术方法已被用于治疗骨骼畸形，特别是足部手术的开展。CMT足部畸形是一个逐步进展的过程，儿童期和青春期患者为柔性的高

29、弓内翻足畸形，随年龄逐渐进步为 固定的畸形。备选手术方案包括单独或组合的软组织手术、截骨术、关节融合术。软 组织手术包括足底筋膜切开术（减少弓形畸形），各种类型的肌腱转移（腓骨长肌-腓骨短肌、胫前间隔-胫后间隔等）和跟腱延长术；各型截骨术在马蹄形高弓内翻畸形很 严重或已经固定的情况下采用，多在跟骨，跖骨（特别是第一），跖跗，和跗骨上施 行；距，距舟，及跟骰关节融合的三关节融合术多被用来治疗最严重的足部畸形。足 部手术的远期效果还需要通过前瞻性研究和回顾性分析来研究和确定患者最佳手术时 机和手术方式。上肢肌腱转移术也用于帮助拇指位置和伸腕功能的恢复。1525%勺CMT患者存在脊柱侧凸，在畸形非常

30、严重的情况下患者也需要手术矫形治疗。3. 对症药物治疗疼痛是CMT患者的常见症状，主要与骨关节病、骨骼畸形和姿势异常有关，部分与肌 肉疲劳有一定的关系，还有一部分为神经痛。治疗包括物理治疗、鞋托改善足部姿势、 必要时足部手术、消炎镇痛药和神经痛止痛药的药物治疗；CMT患者常出现疲劳，可能与肌力下降、心肺功能受损和阻塞性 睡眠呼吸暂停综合征等不同因素有关。兴奋剂莫 达非尼已有效用于治疗 4例CMT1A患者的疲劳症状，但因为其非特异性的中枢兴奋作 用和相关副作用，用药时仍需斟酌；CMT患者应避免服用导致外周神经毒性的药物，尤其是化疗药物如顺铂，奥沙利铂，长春新碱，和紫杉醇衍生物。长春新碱应用于未被

31、 诊断的CMTt者导致其出现类似格林-巴利综合征急性神经病变的病例已有报道。腓骨肌萎缩症的治疗腓骨肌萎缩症是人类最常见的周围神经系统遗传性疾病，以足内侧肌和腓 骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足、运动神经传导速度减慢及轻微感觉障碍为特征。本病目前尚无特效的治疗，但通过临床观察发现下列支持、对症疗法可对 疾病的进展有一定的防治作用。1.药物治疗：包括维生素类如 Vit B1、B12、C等，神经肌肉营养药如 ATP 辅酶A辅酶Q胞二磷胆碱、肌生注射液等，其他药物如地巴唑、加兰他敏等。2. 理疗：如超短波、电兴奋治疗、针灸、按摩等。3. 对于垂足，可采用穿高跟鞋、长筒靴或矫形鞋等，对于严重的可予以手 术

32、松解或肌腱移植。CMT1A型患者有4. 新药开发：如最新研究发现黄体酮、甾体类药物可能对一定的治疗作用，故一旦患者确诊腓骨肌萎缩症，行下一步的基因诊断分型对治疗至 关重要。AKMUMfeeing1112I MW出I应u- .IjrtSAHIhC3flaJk13CWP3A3V5A|H&AM IkOI圈溜WhI：L?l ：*! 匚 V!WCUTt*rt(KM DSKIAAjlOWTfP e*#mviUEp |CHT3D?fr-rAR-1G虽A皿=dT.I Jl翻厂CWT41，命宪yEd1 JlCWT-TO EWCfF： zUTX? limKrCQnrtiriSUAdWJR-CVTSLITiWhid

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34、基因被克隆(/Omim/) 在依据临床表现、周围神经电生理和病理特点进行临床和遗传学分型的基础上，选择 可能的疾病基因进行突变分析，约6070%勺CMT患者能明确基因诊断，对疾病预后、遗传咨询等方面提供指导性意见3 , 4。文章就CMT的临床分型、遗传方式和基因分 型，以及基于上述分型的基因诊断流程进行综述。CMT的临床表现与临床分型CMT多为儿童和青少年期起病，进行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩，由下肢开始逐 渐发展到上肢。大腿下 1/3以下肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形,行走和跑步困难，跨阈步态。手部骨间肌和大小鱼际肌无力

35、和萎缩，出现爪型手或猿 手畸形，肌萎缩一般不超过肘关节以上，手的精细动作不能。末梢型感觉障碍，通常 痛觉、温觉和振动觉均减退。腱反射减弱或消失，可伴自主神经功能障碍和营养障碍 体征。常伴高弓足、 脊柱侧弯等骨骼畸形。其他常见症状和体征包括：肌肉痛性痉挛CMT可初步（多发生在足部和腿部）、双足发冷、发绀和过度角质化等。发病极早的病例可导致 肌张力低下（软婴综合症），运动发育迟缓，踮脚走路。而发病年龄也可晚到成年后 期，家系中有类似病例通常为诊断提供线索。基于神经电生理和病理特点，临床分型为两型，脱髓鞘型（CMT1 :以神经传导速度减低（正中神经运动传导速度 低于38m/s），神经活检示显著的髓鞘

36、异常（节段性脱髓鞘，雪旺细胞增生，呈“洋葱头”样改变）为特征；轴索型（CMT2 :以神经传导速度正常或轻度减慢（正中神经 运动传导速度大于38m/s），神经活检示慢性轴索变性和再生（轴索变性和有髓纤维减 少，神经再生簇形成）为特征5, 6，7。区别于经典的 CMT临床分型，中间型 CMT作 为一组正中神经传导速度介于 2545 m/s，神经病理兼具脱髓鞘和轴索变性特点的CMT变异型逐渐被认识8。CMT的遗传方式和基因分型CMT勺遗传方式以常染色体显性 （autosomal dominant ，AD）遗传最多见，见于大部分 CMT1和 CMT2家系患者；以家族中无男传男、男性半合子（ hemiz

37、ygous）通常比女性杂 合子（heterozygous） 临床症状严重的X连锁（X-linked ）显性遗传次之；常染色体隐 性（autosomal recessive , AR遗传较少见；散发病例并不少见。基于遗传位点和疾 病基因，CMT可进一步分为不同的基因型（见表 1）。AD-CMT1共6型，疾病基因均已 克隆。17p11.2区包含PMP22基因在内的1.5Mb正向串联重复突变导致的 CMT1A为CMT 最常见的基因型，约占 CMT总数的40-50%, 70%勺AD-CMT1患者及90%勺散发CMT1病 例为CMT1AS 9。约3-5%的CMT1患者为由MPZ基因点突变导致的 CMT1

38、B PMP22基因 点突变、SIMPLE心TAF、EGR2和 NEFL基因突变也可导致 CMT俵型，但相对少见，均 小于CMT总数的1% AD-CMT2具有高度的遗传异质性，目前已经定位10型，9型疾病基因被克隆。多个研究小组的研究结果表明，MFN2基因突变导致的CMT2A是最常见的CMT2基因型，约占CMT2总数的20%其临床表现可分为早发肌无力肌萎缩症状严重和 迟发肌无力肌萎缩症状较轻两种临床表型。MFN2基因热点突变R94Q常导致幼年发病，重度肌萎缩的轴索型 CMT患者常伴有视神经萎缩的伴随症状10 , 11。MPZ基因突变导致的CMT2J次之，约占CMT2总数的5% NEFL基因突变导

39、致的 CMT2哟占CMT2总数 的2% AR-CMT临床表型通常较 AD-CMT为重，发病年龄早，其中 AR-CMT1（又称为 CMT4为脱髓鞘型）共11种基因型，10型疾病基因被克隆；AR-CMT2（轴索型）共4 种基因型，2型疾病基因被克隆。GDAP基因突变同时为CMT4和 AR-CMT2最常见的基 因型，其临床表型可为 CMT4A或幼年发病（2岁）、重度肌无力肌萎缩、伴有声带麻 痹的CMT2H/K12, 13。X连锁CMT已经定位了 5个基因型，其中2个疾病基因被克隆， 分别为 CMTX1 （Cx32）, CMTX2 （Xq24-q26）, CMTX3 （Xp22.2）, CMTX4 （

40、Xq26-q28）和CMTX5 （PRPS1）绝大多数X连锁CMT基因型为Cx32基因突变导致的 CMTX1为第二常 见的CMT基因型，约占CMT总数的712%14。区别于经典 CMT常染色体显性遗传中间 型CMT（DI-CMT）目前已经定位了 3个基因型，其中2个疾病基因被克隆15 , 16。DI- CMT发病罕见，我国尚无报道。值得注意的是，已知AD-CMT1 AD-CMT2疾病基因（如MPZ, NFL）、CMTX疾病基因GJB1和CMT4A疾病基因 GDAP突变可导致周围神经同时 出现脱髓鞘和轴索变性改变，临床表现为中间型17 , 18, 19。CMT的分子诊断流程在进行CMT患者的分子

41、诊断时不宜对所有疾病基因逐 CMT不同基因型CMT勺分子诊断流程如下（见图 1）:由于CMT具有高度遗传异质性，一进行突变检测，而应根据 CMT的临床分型、遗传方式分型，并结合 突变频率的高低选择相应基因进行分析，总结 在AD-CMT和散发CMT1患者中，应首先开展 如果检测阴性，家系内无男传男，则应考虑3,14。如为阴性，则应进一步进行 MPZ和PMP22基因点突变分析。如仍为阴性并且 条件允许，则应进行 AD-CMT1其他疾病基因SIMPLE EGR2 NFL基因突变分析3,4。PMP22基因大片段重复突变检测3,20。CMTX1可能并进行GJB1基因的突变分析在AD-CMT2病例和散发C

42、MT2患者中，应首先进行 MFN2基因突变检测20,21。对家系 内无男传男的病例，特别是女性 CMT2病例，应考虑CMTX可能并进行GJB1基因的突 变分析20。如MFN2和GJB1基因检测为阴性，则应依次进行MPZ NFL HSPB 1HSPB8等 CMT2疾病基因突变检测22,23。对中间型神经传导速度的患者，应首先进行GJB1、MPZ NFL、GDAP1等基因的突变分析。如为阴性，则应进一步对 DNM2 YARS基因突变分析 。在AR-CMT患者中，不论是脱髓鞘型（CMT4和轴索型（AR-CMT2，应首先开展 GDAP1 基因突变检测20,24。如为阴性，贝应结合种族遗传背景、神经病理

43、特异性特点和疾病病程综合分析，选择 AR-CMT相应疾病基因如 LMNA MTMR2 NDRG等基因突变分析 4,25。此外，在遵循CMT分子诊断流程中需要特别注意的问题是：（1）散发病例：并不少见，且常给准确的分子诊断带来困难，新发突变（de novo mutation ）多见于PMP22基因重复突变的CMT1A和 MFN2基因突变导致CMT2A226,27。由于CMT具有高度临床 异质性，部分家系患者无明显临床症状或症状轻微导致家系成员漏诊，因此对一级亲 属详细的体格检查，必要时电生理检测，有助于明确家系内患者，获取正确的家族史 和遗传方式；（2）对特异性的伴随症状的认识：伴随症状如脑神经

44、受累、声带麻痹、 瞳孔异常改变、视神经萎缩、锥体束症状、上肢受累为主的肌无力和萎缩、严重的感 觉障碍等，通常能对分子诊断提供重要线索。大量研究发现听力丧失伴Adie瞳孔改变常提示患者为 MPZ基因热点突变 T124M导致的CMT2J型; MFN2基因突变的CMT2A2患者 可伴有视神经萎缩症状；GDAP1基因突变的AR-CMT患者发病年龄早，可伴有声带麻痹症状等；发生多发的肢端溃疡常提示RAB7和 SPTLC1基因突变；TRPV4基因突变导致的CMT2C以声咽喉肌、膈肌受累出现声音嘶哑和呼吸困难为特点28,29,30,31,32。因此对于某些伴随症状提示某一特定基因突变的患者应首先进行相关基因

45、的突变检测。（3）神经活检的价值：因其有创性对大多数病例来说并非必不可少，但对某些病例来说仍 具重要意义（如散发病例的鉴别诊断，或常见疾病基因突变分析为阴性时需要病理检 测提供诊断信息）。比如：周围神经髓鞘疏松、腊肠样结构形成提示MPZ基因突变；髓鞘异常增生折叠是 MTMR2 MTMR13 FGD4基因突变导致的 CMT4共同特征性病理变化； 巨大轴索可见于NEFL基因突变；施万细胞基底膜增生形成的基板洋葱球样结构是 SH3TC2基因突变所致 CMT4（特征病理变化33,34,35。如出现上述特征病理改变即应 开展相应疾病基因突变检测。结语和展望通过上述一系列逻辑的诊断流程，选择可能的疾病基因

46、进行突变分析能在约6070%勺CMT患者中明确分子诊断。准确的基因诊断可以从多方面给 CMT的预防和治疗带来益处:1）对患者进行预后评估和遗传咨询提供指导性意见；2）有效开展CMT先证者产前诊断，避免患儿出生而达到优生优育；3）在针对不同基因型的特异性基因治疗和药物研发出来时，给相应 CMT患病人群及时提供相关信息，给予适宜的治疗指导X 1rur- kH* 11- arv l -x验朮平tV对植治拧药促进神经野对:再生盘功能懺夏lot用法：iDrtiS甲锯曲片促进神经纤華再生找功饑虞見a用轴曲QIO对神经护作Mb椎荐讯呈为15托口 2算300疇+分二至三次服用.可用到laoomg/天丁辈StC

47、MT的综合治疗CMT目前没有特效药物治疗，主要为支持对症治疗，往往需要多学科的密切合作。支持 治疗包括康复治疗、外科矫形手术和药物对症治疗。CMT台疗的研究重点在于开发新的治疗策略，已开展了一些药物的动物试验和临床试验。1.康复，矫形，支持治疗呼吸已有不同的康复治疗方法用于治疗 CMT被动的肌肉拉伸运动维持正常的姿势和平衡对 防止肌腱挛缩和维持正常步态有重要作用； CMT患者存在峰值耗氧量降低和有氧运动能 力下降，轻度至中度的运动锻炼对 CMT患者安全有效，可改善有氧运动能力，并能明 显提高步行能力和下肢肌力，但应尽量避免高强度的训练；鞋托、矫形鞋和辅助设备 对防止畸形进展和改善行走能力有帮助

48、。鞋托常用来维持脚的正确位置，从而避免压 疮和老茧。踝足矫形器通常用于克服足下垂，减少跌倒以方便行走，但往往因为很不 舒服而不能耐受。踝足矫形器定制安装往往更舒适，能减轻弓形足的痛苦，有较好的 依从性， 支撑矫形器用于上肢严重受累的病例。由于膈肌无力或声带麻痹引起的 衰竭较罕见，在部分CMT1A CMT2C和其他类型的CMT有报道，可通过辅助通气、激 光杓状软骨切除术等改善通气功能。2.外科手术治疗不同的手术方法已被用于治疗骨骼畸形，特别是足部手术的开展。CMT足部畸形是一个逐步进展的过程，儿童期和青春期患者为柔性的高弓内翻足畸形，随年龄逐渐进步为 固定的畸形。备选手术方案包括单独或组合的软组

49、织手术、截骨术、关节融合术。软 组织手术包括足底筋膜切开术（减少弓形畸形），各种类型的肌腱转移（腓骨长肌-腓骨短肌、胫前间隔-胫后间隔等）和跟腱延长术；各型截骨术在马蹄形高弓内翻畸形很 严重或已经固定的情况下采用，多在跟骨，跖骨（特别是第一），跖跗，和跗骨上施 行；距，距舟，及跟骰关节融合的三关节融合术多被用来治疗最严重的足部畸形。足 部手术的远期效果还需要通过前瞻性研究和回顾性分析来研究和确定患者最佳手术时 机和手术方式。上肢肌腱转移术也用于帮助拇指位置和伸腕功能的恢复。1525%勺CMT患者存在脊柱侧凸，在畸形非常严重的情况下患者也需要手术矫形治疗。3. 对症药物治疗疼痛是CMT患者的常见症状，主要与骨关节病、骨骼畸形和姿势异常有关，部分与肌 肉疲劳有一定的关系，还有一部分为神经痛。治疗包括物理治疗、鞋托改善足部姿势、 必要时足部手术、消炎镇痛药和神经痛止痛药的药物治疗；CMT患者常出现疲劳，可能与肌力下降、心肺功能受损和阻塞性 睡眠呼吸暂停综合征等不同因素有关。兴奋剂莫 达非尼已有效用于治疗 4例CMT1A患者的疲劳症状，但因为其非特异性的中枢兴奋作 用和相关副作用，用药时仍需斟酌；CMT患者应避免服用导致外周神经毒性的药物，尤其是化疗药物如顺铂，奥沙利铂，长春新碱，和紫杉醇衍生物。长春新碱应用于未被 诊断的C