免疫学主要组织相容性复合体

1、第六讲第六讲 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC） MHC和和HLA的基本概念的基本概念 MHC的基因组成、定位及多态性的基因组成、定位及多态性 MHC分子的分布与结构分子的分布与结构 MHC分子的功能分子的功能 主主 要要 内内 容容 移植物的排斥反应移植物的排斥反应 20世纪世纪30-40年代，年代， Gorer和和Snell及其及其 同事们发现当皮肤同事们发现当皮肤 在同一近交系小鼠在同一近交系小鼠 之间移植时，皮肤之间移植时，皮肤 存活，功能正常。存活，功能正常。 如果皮片在不同近如果皮片在不同近 交系小鼠之间移植交系小鼠之间移植 时，皮片将被受者时，皮片将被受者 免疫

2、系统摧毁，即免疫系统摧毁，即 被排斥。被排斥。 20世纪50年代，Dausset及其 同事们发现在肾移植排斥反 应和发生输血反应的病人循 环中均存在针对供者血液或 器官白细胞的抗体，这种抗 体被称为同种异型抗体 (alloantibodies)，相应抗原称 为同种异型抗原(alloantigens)。 这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编码 产物。在50年代末期终于确定了人类白细胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)，即人类MHC分子，其编码基因称为 HLA复合体，即人类MHC。 这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的 抗原被称为移植抗原（t

3、ransplantation antigen）或 组织相容性抗原（histocompatibility antigens）。 其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要 组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要 组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen ）。 概 念 第一节第一节 MHCMHC的基因组成及定的基因组成及定 位位 HLA复合体位于复合体位于 人第六号染色体短人第六号染色体短 臂臂6p21.31， 有有 200余个基因座余个基因座 （locus），按其），按其 产

4、物的结构、分布产物的结构、分布 与功能分为与功能分为三类。三类。 Simplified map of the HLA region Class III Class II DP LMP/TAPDM DQ DR 1 B CA Class I 1HLA-I类基因类基因 * 经典经典I类基因类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原参与递呈内源性抗原 *非经典非经典I类基因类基因: HLA-E、-G、-F 2HLA-II类基因类基因 *经典经典II类基因类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原参与递呈外源性抗原 *非经典非经典II类基因类基因: LMP、TAP、tap

5、asin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运参与抗原的加工和转运 3. HLA-类基因类基因 * 包括编码补体包括编码补体C4、Bf、C2的基因的基因 * 编码炎症相关分子编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因等基因 HLA复合体的基因组成及定位 MHC的遗传学特征的遗传学特征和多态性和多态性 一、MHC的遗传学特征 连锁不平衡 连锁不平衡 共显性等位基因遗传 共显性等位基因遗传 复等位基因遗传 复等位基因遗传 单倍型遗传 单倍型遗传 （一）单倍型遗传方式 重要概念： 单倍型单倍型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基连锁于同一染色体片段上的

6、若干基因座位上的等位基 因组成。因组成。 基因型（基因型（genotype）：）：二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。二倍体生物体细胞两条染色体上的基因组合。 表型（表型（phenotype）：）：某一个体基因所编码的抗原分子的特异性型别。某一个体基因所编码的抗原分子的特异性型别。 HLA单倍型遗传：单倍型遗传：以单倍型作为遗传基本单位，将以单倍型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给遗传信息由亲代遗传给 子代。子代。 意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。 Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDR B CA

7、DPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR X 父 亲 DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 B CADPDQDR B CADPD

8、QDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR 母 亲 a b c d 子女 a a b b c c d d （二）复等位基因遗传现象 等位基因（allele）：位于一对同源染色体上基因座位 对应位置上的一对基因。 复等位基因（multiple alleles）：在一随机婚配的群 体中，由于群体中的突变，HLA每一基因座位均存在两种 以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的 基因系列称为复等位基因。 HLA的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众 多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机

9、组合 的，故人群中的HLA基因型高达108，表现为HLA表型的高 度多样性。 复等位基因 In the human population, over 6,966 MHC alleles have been identified （http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html ） 7 1166 33 152 47 162 DRDPDQ Class II 2338 1757 1304 ABC No of polymorphisms Class I 5399 alleles 1567 alleles （三）共显性等位基因遗传 共显性(codominance)：一对等

10、位基因同为显性。 共显性等位基因遗传：HLA复合体中每一对等位基因 均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白 质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。 意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLA表 型的多样性。 Expression of MHC alleles is co-dominant 共显性遗传 ABO血型系统 是人类中第一个被发现的血型系统。是人类中第一个被发现的血型系统。 根据红细胞表面有两种抗原根据红细胞表面有两种抗原-A 抗原和抗原和B抗原进行抗原进行 分类：分类：A型、型、B型、型、AB型和型和O型。型。 ABO血型分别由单一座位上的三个复等位基因所血型分别由单一座位上

11、的三个复等位基因所 控制：控制：IA，IB，i，构成六种基因型和四种表型，构成六种基因型和四种表型 。其 中IA，IB都是显性基因，都是显性基因，i为隐性基因。为隐性基因。 连锁不平衡连锁不平衡(linkage disequilibrium):(linkage disequilibrium): HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，的基因之间有一定的交换和重组机率， 不同基因座位的各个等位基因在人群中以不同基因座位的各个等位基因在人群中以 一定频率出现。群体中各一定频率出现。群体中各HLA等位基因非等位基因非 随机地组成单倍型的现象。随机地组成单倍型的现象。 （四）连锁不平衡 在白种人中A1

12、的基因频率为0.12，B8的基因频 率为0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上 的预期频率为0.12 x 0.17 = 0.02，但实际观 察的频率为0.09。为理论值的4.5倍。 我国北方汉族人中DRB1*0901的基因频率为 0.156，DRB1*0703的基因频率为0.219，按随机 分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上 的预期频率为0.156 x 0.219 = 0.034， 即 3.4%，然而两者同时出现的频率为11.3%，为理 论值的3.3倍。 * * 连锁不平衡 以上这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。也就是说，实际观 察到的两个或更

13、多基因出现在同一条单 倍体上的频率大于按照独立分配规律所 预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的 易感性有关。 连锁不平衡 多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。 多基因性：指多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位具有众多紧密连锁的基因座位。 复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2 个及个及2个以上不同的基因个以上不同的基因; 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为 显性基因显性基因; 二、MHC多态性（pol

14、ymorphism)的形 成机制 第二节 MHC分子的分布与结构 一、一、MHC分子的结构与分布分子的结构与分布 MHC类分子结构类分子结构 MHC类分子结构类分子结构 （一）（一）MHC类分子结构类分子结构 链：链：43KDa 链：链：12KDa 其基因位于其基因位于15号号 染色体染色体 MHC类分子 1分子结构：分子结构： (1) 肽结合区肽结合区（1/21/2）：）： 也称为抗原肽结合凹槽或多态区，也称为抗原肽结合凹槽或多态区， 负责负责结合抗原肽结合抗原肽 (2) Ig样区（样区（33）：）： 也称为非多态区，能与也称为非多态区，能与CD8分子结合分子结合 (3) 跨膜区跨膜区: 固

15、定固定HLA-I类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) 胞浆区胞浆区: 信号转导信号转导 (5) 22微球蛋白：维持微球蛋白：维持I I类分子空间构型的稳定性类分子空间构型的稳定性 2分布：分布：分布于所有有核细胞表面分布于所有有核细胞表面 （二）（二）MHC类分子结构类分子结构 链：链：34KDa 链：链：29KDa 1. 分子结构：分子结构： (1) 肽结合区肽结合区( 1/ 1)： 也称为抗原肽结合凹槽或多态也称为抗原肽结合凹槽或多态 区，负责区，负责结合抗原肽结合抗原肽 (2) Ig样区样区( 2/ 2)：也称为非多态区，：也称为非多态区， 能与能与CD4分子结合分子结合 (3) 跨膜区：固

16、定跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导 2. 分布分布: 专职专职APC、活化、活化T细胞和胸腺上皮细胞细胞和胸腺上皮细胞 。 MHC类分子类分子 二、二、MHCMHC与抗原肽相互作与抗原肽相互作 用的分子基础与作用特点用的分子基础与作用特点 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 * 锚着残基（锚着残基（anchor residue） 在抗原肽在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两分子复合物中，抗原肽的两个或两 个以上专司和个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残分子结合的氨基酸残基称为锚着残 基

17、。基。 Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifs PEIYSFHI AVTYKQTL PSAYSIK I RTRYTQLVNC SIIFNEKL A P GYNPAL R G YYVQ QL 不同型别的MHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。 共同基序:(MOTIF)：某一种特定型别的MHC分子能结合 的抗原肽片段的共同序列。 共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L 共同基序：xxxx-Y/F-xx-L 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子复合物分子复合物 MHC分子高亲和力与

18、抗原肽结合成为抗原肽分子高亲和力与抗原肽结合成为抗原肽-MHC分子复合物，这是保证分子复合物，这是保证 MHC分子有效提呈抗原的重要前提。分子有效提呈抗原的重要前提。 MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些分子结构上的差异，这些 差异主要集中于差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和分子和 抗原肽的结合具有一定的选择性。抗原肽的结合具有一定的选择性。 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子复合物的特分子复合物的特 征征 MHCMHC分子提呈抗原肽的相对选择性分子提呈抗原肽的

19、相对选择性 与不同型别与不同型别MHCMHC分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基 MHCMHC分子对抗原肽识别和提呈的包容性分子对抗原肽识别和提呈的包容性 MHCMHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHCMHC分子可识别并结合带有分子可识别并结合带有 特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。 同一MHC分子提呈的不同抗原肽具 有共同的基序 共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L Y I MHC molecule Y I MHC molecule Complementary anchor residues 引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要 组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen ）。 概 念 第一节第一节 MHCMHC的基因组成及定的基因组成及定 位位 HLA复合体位于复合体位于 人第六号染色体短人第六号染色体短 臂臂6p21.31， 有有 200余个基因座余个基因座 （locus），按其