巨核细胞保护与用药时机

1、目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特比澳的巨核保护作用特比澳的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨 目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特特比比澳澳的巨核保护作用的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨 巨核细胞凋亡是巨核细胞凋亡是CITCIT的关键因素的关键因素 原因原因 细胞毒性药物对 骨髓干细胞，巨 核前体细胞，未 成熟巨核细胞， 成熟巨核细胞产 生作用。 过程过程 引起巨核前体细胞 、未成熟巨核细胞 、成熟巨核细胞成 熟分化受阻、畸变 甚至过度凋亡 结果结果 由于巨核细胞的畸 变、过度凋亡并减

2、少，导致体内血小 板减少。 巨核细胞及其前体的凋亡是关键巨核细胞及其前体的凋亡是关键 研究显示，化疗药物对于巨核细胞的前体作用最强，对于 干细胞和成熟巨核细胞作用相对较弱。 MbNICA ALEMANY , JACK LEVIN. LeukcmiaandLymphoma,ZMM. Vol. 38(1-2). pp. 133-163 目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特特比比澳的巨核保护作用澳的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨 TPOTPO调控血小板生成的各个阶段调控血小板生成的各个阶段 增殖增殖 / / 分化分化 核内复制核内复制 / / 胞

3、浆成熟胞浆成熟释放释放 基础研究（一）基础研究（一） TPOTPO能够降低凋亡率，提高存活率能够降低凋亡率，提高存活率 Mizuho Mizuho OsadaOsada, et al. Experimental Hematology 27 (1999) , et al. Experimental Hematology 27 (1999) 131138 使用使用TPOTPO 不使用不使用TPOTPO，随着培养时间推移，随着培养时间推移， 巨核细胞存活率巨核细胞存活率显著下降，显著下降，巨核巨核 细胞凋亡率细胞凋亡率显著上升显著上升。 使用使用TPOTPO，随着培养时间推移，随着培养时间推移， 巨

4、核细胞存活率巨核细胞存活率显著上升显著上升，巨核，巨核 细胞凋亡率细胞凋亡率变化不大。变化不大。 不使用不使用TPOTPO 基础研究（二）基础研究（二） TPOTPO能够减少巨核细胞凋亡能够减少巨核细胞凋亡 Ritchie A, et al. STEM CELLS 1996;14:330-336 不使用 TPO使用TPO 可以看见，应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说 明巨核细胞凋亡显著减少。(此研究使用的是M07e巨核细胞) TPOTPO促进巨核细胞生长和成熟促进巨核细胞生长和成熟 G1期 细胞 G1期 细胞 二倍体细胞 二倍体细胞 此研究使用的 是M07e巨核 细胞

5、流式细胞学检测，在使用了TPO以后，二倍体细胞明显向G1期细胞转移增 多，证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。 使用 TPO不使用TPO Ritchie A, et al. STEM CELLS 1996;14:330-336 国国 内内 文文 献献 TPO对MO7e细胞的作用探 究 解放军总医院 肿瘤内科 李自健，杨俊兰，焦顺昌， 军医进修学院学报，2010年5月，第31卷，第5期 基础研究（三） TPOTPO保护巨核细胞免受化疗药物损伤保护巨核细胞免受化疗药物损伤 李自健，杨俊兰，焦顺昌等李自健，杨俊兰，焦顺昌等. 军医进修学院学报军医进修学院学报 2010年年

6、32（5） 目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特特比比澳的巨核保护作用澳的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨 TPO治疗CIT合理应用 用药时机？用药时机？ 用药剂量？用药剂量？ 用药疗程？用药疗程？ 峰值时间 赵永强赵永强,等等.中华医学杂志中华医学杂志, 2001, 81(24): 1508-1511 特比澳峰值时间特比澳峰值时间10-1410-14天天 如果化疗结束后开始使用TPO，会造成应答峰值的推迟 有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠？ TPO有效升高血小板，但达峰具有时限性 血小板值血小板值 TPO升血小板效应 PLT下降及恢复

7、 血小板下降谷底多在10-14天 Vadhan-Raj S,Patel S,Bueso-Ramos C,et al. J Clin Oncol,2003,21:3158-3167. 国外国外rhTPOrhTPO预防用药研究进展预防用药研究进展 提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板 减少的重要性减少的重要性 Vadhan TPO Vadhan TPO 系列研究设计：预试验阶段系列研究设计：预试验阶段 第一周期化疗不用TPO 三周后接受相同方案与剂量的第二疗程化疗时用TPO d0-3 1.2g/Kg4dos e 治疗日期 Vadh

8、an-Raj S, et al. Ann Intern Med. 2000;132:364-8. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67. Vadhan-Raj S, et al. Curr Hematol Rep. 2005;4:137-44. 预试验阶段的最优组预试验阶段的最优组 组组2 2： d-5,-3,-1,4d-5,-3,-1,4 Vadhan TPO Vadhan TPO 系列研究设计：试验阶段系列研究设计：试验阶段 a）提前应用rhTPO的剂量优化; b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。 治疗日期 试验阶段的最优组试

9、验阶段的最优组 组组6:6: d-5,4(1.2d-5,4(1.2 g)g) 结结 论：把握用药时机至关重要论：把握用药时机至关重要 提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面： 增加储备：增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核 细胞的数量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备， 使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量。 巨核细胞保护作用：巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降， 但巨核细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨 核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响。 促进化疗后促进化疗后PLTPLT恢复：恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以 进一步增加

10、血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢 复。 Vadhan-Raj S, et al. Ann Intern Med. 2000;132:364-8. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67. Vadhan-Raj S, et al. Curr Hematol Rep. 2005;4:137-44. 国国 内内 文文 献献 重组人血小板生成素治疗化疗相关性 血小板减少的研究 江苏大学附属医院血液肿瘤科 沈文香，陈敏斌，沈 刚 中国血液流变学杂志.2010;20(4)：553-564 国内临床研究（一） 临床研究方法临床研究方法 目的

11、： 观察重组人血小板生成素（rhTPO）治疗肺癌患者化疗 所致血小板减少的疗效和不良反应。 方法：自身前后对照，n=18,肺癌，GC方案。 筛选周期：化疗后PLT50109L入组。 治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，d-3,-2,-1,+1,+8； 观察指标： 疗效评估指标：化疗前三日(第-3天)及化疗后(第3、6、 9、12、15、18、21天)查血常规。当血小板 50109/L改每日查血常规。比较前后两次化疗期间 PLT值的变化情况、血小板输注。 安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的 不良反应。 特比澳能够显著提升血小板特比澳能够显著提升血小板 临床研究结论临床研究结

12、论 1、反复化疗更容易导致血小板减少。 2、预防用药可以明显降低严重的化疗相关性血小 板减少的发生。 3、预防用药可以减少输注血小板(22.2% vs 0%)。 4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好。 国国 内内 文文 献献 重组人血小板生成素治疗实体肿瘤患 者化疗后血小板减少的临床观察 武警上海市总队医院肿瘤内科 魏燕， 陈坚， 徐周敏 中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707 国内临床研究（二） 临床研究方法临床研究方法 目的： 观察rhTPO治疗化疗所致PLT减少的疗效和不良反应。 方法：自身前后对照，n=25,属于常见瘤种及方案。 筛选周期：化疗后PLT70109L入组。

13、 治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，化疗后6-24h,d1-7 观察指标： 疗效评估指标：比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况、 血小板输注。 安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不 良反应。 魏燕，等魏燕，等. .中国癌症杂志，中国癌症杂志，2009,19(9)2009,19(9)：705-707705-707 特比澳能够显著提升血小板特比澳能够显著提升血小板 魏燕，等魏燕，等. .中国癌症杂志，中国癌症杂志，2009,19(9)2009,19(9)：705-707705-707 TPOTPO能够加快血小板恢复能够加快血小板恢复 大于50*109/L大于75*109/

14、L大于100*109/L 魏燕，等魏燕，等. .中国癌症杂志，中国癌症杂志，2009,19(9)2009,19(9)：705-707705-707 临床研究结论临床研究结论 1、rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生。 2、预防用药可以加速PLT的恢复，减轻化疗引起 的PLT降低程度及持续时间。 3、预防用药可以减少输注血小板(8.0% vs 0%) 。 4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好。 中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707 国国 内内 文文 献献 短程间歇预防性短程间歇预防性给予重组人血小板生成素 治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的疗效 上海交通大学医学院附属胸

15、科医院 徐云华 成柏君 陆舜 中华肿瘤杂志，2011,33（5）：395-399 国内临床研究（三） 临床研究方法临床研究方法 目的： 目的评价短程间歇预防性给予重组人血小板生成素 (rhTPO)治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的临床疗 效。 方法：前后对照，n=24,非小细胞肺癌，GC、GP方案 筛选周期：化疗后PLT50109L入组。 治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，d2d2、4 4、6 6、9 9 观察指标： 疗效评估指标：比较前后两次化疗期间PLT值的变化情 况、血小板输注。 安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的 不良反应。 徐云华徐云华, ,成柏君成柏君, ,

16、陆舜陆舜, ,等等. .中华肿瘤杂志，中华肿瘤杂志，20112011，3333（5 5）：）：395-399395-399 特比澳能够显著提升血小板特比澳能够显著提升血小板 v 结果：用药周期血小板计数最低值明显升高、PLT50109/L和PLT100109/L的持续 时间明显缩短。 徐云华徐云华, ,成柏君成柏君, ,陆舜陆舜, ,等等. .中华肿瘤杂志，中华肿瘤杂志，20112011，3333（5 5）：）：395-399395-399 不同化疗方案不同年龄疗效相似不同化疗方案不同年龄疗效相似 GC化疗方案 GP化疗方案 大于70岁NSCLC患者小于70岁NSCLC患者 临床研究结论临床研

17、究结论 1、rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生 2、特比澳可以减轻CIT的严重程度 3、特比澳可以缩短CIT时间 4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好 徐云华徐云华, ,成柏君成柏君, ,陆舜陆舜, ,等等. .中华肿瘤杂志，中华肿瘤杂志，20112011，3333（5 5）：）：395-399395-399 多中心研究多中心研究预试验预试验 rhTPOrhTPO、rhIL-11rhIL-11预防预防肺癌患者化疗后血小板减少的临床肺癌患者化疗后血小板减少的临床 对照研究对照研究 主要研究者单位：主要研究者单位： 上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心

18、 主要负责人：陆舜主要负责人：陆舜 教授教授 国内临床研究（四） 方案摘要方案摘要 u目的：目的： 比较比较rhTPOrhTPO、rhIL-11rhIL-11预防预防肺癌肺癌CITCIT的疗效及安全性的疗效及安全性 u设计：前瞻性、随机化、开放、对照、多中心研究设计：前瞻性、随机化、开放、对照、多中心研究 u样本数样本数：预计需要病例为预计需要病例为144144例，分两组，每组例，分两组，每组7272例。例。 u诊断和入组标准：诊断和入组标准：非小细胞肺癌患者拟接受GC化疗、GP化 疗、NC、NP化疗或以GC、GP为主的联合化疗方案，且血小 板计数50109/L的患者。 治疗方案治疗方案 rh

19、TPOrhTPO组组： d2d2、4 4、6 6、9 9，15000U15000U，皮下注射，皮下注射 入选入选 化疗周期化疗周期 0246891311 21 -21 随后化疗周期随后化疗周期 1 TPOTPO TPO 化疗日化疗日 TPO 15 治疗方案治疗方案 rhIL-11rhIL-11组：组：治疗周期治疗周期化疗结束化疗结束24-48h24-48h，d9-d15d9-d15，3mg3mg， 皮下注射。皮下注射。 入选入选 化疗周期化疗周期 0246891311 21 -21 随后化疗周期随后化疗周期 1 化疗日化疗日 IL-11给药给药 15 疗效评估疗效评估 u 主要疗效指标：两组血

20、小板恢复至主要疗效指标：两组血小板恢复至757510109 9/L/L所需天数所需天数 u 次要疗效指标：次要疗效指标： 1. 两组PLT的最低值、治疗恢复后最高值、治疗前后血小板变化数值； 2. PLT 50109/L所需天数； 4. 两组患者第21天PLT值。对下一个化疗周期的影响（停药或减量）； 5. 两组患者PLT输注次数及输注量（机采单位数需换算成手工分离的单位数）； TPOTPO对照研究对照研究- -预实验结果分析预实验结果分析 0 50 100 150 200 250 300 -135791113151721-135791113151721 PLT（109/L） 化疗时间（天）化

21、疗时间（天） TPO、IL-11治疗肺癌化疗后治疗肺癌化疗后CIT TPO（n=19) IL-11（n=9) （n=28) 多中心研究多中心研究预试验预试验 rhTPOrhTPO预防预防非小细胞肺癌一线非小细胞肺癌一线GC/GPGC/GP方案方案CITCIT的临床研究的临床研究 主要研究者单位：主要研究者单位：广东省人民医院- 主要负责人：主要负责人：吴一龙 教授教授 国内临床研究（五） 研究背景研究背景 很多化疗方案时间超过3-5天，引起早期血小板减少（第 10到12天），而rhTPO应用后约14天血小板才可以增加达 到峰值。 化疗结束后应用rhTPO在很多引起早期血小板减少的化疗 方案中并

22、不能产生最佳效果。 对于早期血小板减少的方案，提前应用rhTPO可以增加细 胞池中的成熟巨核细胞数，使血小板数量明显增加而提高 血小板的最低值。 目的：评价rhTPO不同给药时间对非小细胞肺癌一线GC/GP方 案CIT的疗效及安全性。 设计:随机、对照、开放、多中心临床试验 样本数: 预计入组病例为120例，分两组，每组60例 诊断和入组标准：拟接受GC化疗(吉西他滨卡铂)或GP(吉西 他滨顺铂)方案的非小细胞肺癌患者，且血小板计数 75109/L的患者。 方案摘要方案摘要 研究方法研究方法 A组（治疗组）组（治疗组） 入选入选 化疗周期化疗周期 -20246891011 21 -21 -4

23、随后化疗周期随后化疗周期 1 TPO 化疗日化疗日 TPOTPO 入选入选 化疗周期化疗周期 -20246891011 21 -21 -4 随后化疗周期随后化疗周期 1 TPO 化疗日化疗日 TPO TPO B组（对照组）组（对照组） 疗效评估疗效评估 评价两组患者接受rhTPO治疗后血小板的变化情况，包括 组间比较和组内比较 评价rhTPO治疗组化疗开始后血小板降低的最低值及化疗 后血小板恢复最高值及相对于基线的差值 评价PLT50109/L的持续天数，恢复到PLT75109/L和 100109/L的天数，血小板输注量 研究设计：A组预防（d2、4、9）；B组治疗（d9-11）。 试验进度：

24、预实验入组8例，1例脱落，收回CRF7例； A组预防给药预防给药 3例；B组治疗给药治疗给药4例。 1 1、预防给预防给TPOTPO，PLTPLT最低点显著升高，减少化疗患者血小板的降低程度；缩最低点显著升高，减少化疗患者血小板的降低程度；缩 短短PLTPLT恢复至恢复至7.57.5万、万、5 5万时间，万时间，TPOTPO对对3-43-4度度CITCIT疗效更佳；疗效更佳； 2 2、d2d2、4 4、9 9疗效有，但并不突出；建议修订为疗效有，但并不突出；建议修订为d4d4、6 6、9.9. （依据：（依据：GC/GPGC/GP化疗后化疗后PLTPLT最低点最低点d11-17d11-17；T

25、POTPO起效时间起效时间1 1周左右。）周左右。） 关于最佳用药时机的思考关于最佳用药时机的思考 最佳用药时机需要满足以下条件： 达到最佳疗效 使用最少剂量 临床容易实施 关于最佳用药时机的思考关于最佳用药时机的思考 用药时间太早，如d-5 利： 疗效好 用量少 弊： 患者未入院，难实施 PLT未降，不易说服患者 关于最佳用药时机的思考关于最佳用药时机的思考 用药时间太晚，如PLT5109/L或更低，被称为 挽救性用药 利： 容易说服患者 弊： 疗效不理想 用量更大 部分患者难免出血或输血 共识三：共识三：CITCIT的二级预防的二级预防 化疗结束后6-24小时内开 始使用rhTPO或rhI

26、L-11 是否有出 血的高风 险因素 注： 1、二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下个化疗周期再发生严重血小板减少 而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。 2、对于采用GC/GP方案者，可以在化疗第2、4、6、9日使用rhTPO ，300U/kg/次。 3、对于已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO， 300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。 是 否PLT75x109/L时开始使 用rhTPO或rhIL-11 CIT出血的高风险因素： 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 顺铂、卡铂、卡氮 芥、洛莫司汀化疗 肿瘤

27、骨髓浸润 体能评分差 既往接受过放疗 在临床推广中最佳用药时机的建议方案在临床推广中最佳用药时机的建议方案 最佳用药时机（二级预防用药）： 适用对象： CIT出血的高风险因素患者（见共识三）/既往化 疗有明显血小板下降的、有出血倾向的患者;必须或已经使用对巨核 细胞有抑制的联合化疗药物，如GP等;KPS评分低于60；既往有过卒中 病史、心肾疾病史的患者 用药时间： d-1，+1，+2，+3，+4（避免了d-5患者未入院的情况） 对于采用GC/GP方案者可用d2、4、6、9方案 挽救性用药 适用对象：既往无CIT，身体状况良好，初次化疗 用药时间：PLT7.5109/L时使用，达停药指征 休息一

28、下。休息一下。 基础研究（一）基础研究（一） 预试验阶段的最优组预试验阶段的最优组 组组2 2： d-5,-3,-1,4d-5,-3,-1,4 试验阶段的最优组试验阶段的最优组 组组6:6: d-5,4(1.2d-5,4(1.2 g)g) TPOTPO对照研究对照研究- -预实验结果分析预实验结果分析 0 50 100 150 200 250 300 -135791113151721-135791113151721 PLT（109/L） 化疗时间（天）化疗时间（天） TPO、IL-11治疗肺癌化疗后治疗肺癌化疗后CIT TPO（n=19) IL-11（n=9) （n=28) 研究设计：A组预防（d2、4、9）；B组治疗（d9-11）。 试验进度：预实验入组8例，1例脱落，收回CRF7例； A组预防给药预防给药 3例；B组治疗给药治疗给药4例。 1 1、预防给预防给TPOTPO，PLTPLT最低点显著升高，减少化疗患者血