1-NSCLC Updates(Ettinger)-Chinese非小细胞肺癌

1、 NCCN非小细胞肺癌指南更新非小细胞肺癌指南更新 David S. Ettinger, MD The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins 讨论部分根据流程图更新。讨论部分根据流程图更新。 地诺单抗作为骨转移的治疗选择。地诺单抗作为骨转移的治疗选择。 Version 1.2011 PREV-1 第一条第一条肺癌病例比例肺癌病例比例“90%”修订为修订为“85%90%” 新增第二条新增第二条长期吸烟容易导致第二原发癌、治疗长期吸烟容易导致第二原发癌、治疗 并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质并发症、药物相

2、互作用、其他吸烟相关疾病、生活质 量降低和生存期缩短。量降低和生存期缩短。 NSCL-1 基线评估基线评估“建议戒烟建议戒烟”选项修订为选项修订为“戒烟劝告、辅戒烟劝告、辅 导导 和用药和用药” (NSCL-12随诊所述也做了此修订随诊所述也做了此修订)。 新增脚注新增脚注“c”：T3, N0指肿瘤指肿瘤7 cm或伴卫星结节或伴卫星结节 (NSLC-2所述也做了此修订所述也做了此修订)。 新增脚注新增脚注“e”：对胸腔：对胸腔 (心包心包) 积液细胞病理学检测进积液细胞病理学检测进 行说明。行说明。 NSCL-2 新增推荐脑新增推荐脑MRI检查适用于检查适用于IB期肺癌，为期肺癌，为2B类推荐

3、。类推荐。 NSCL-3 淋巴结采样注明为淋巴结采样注明为“系统性系统性”。 IA期，切缘阳性期，切缘阳性辅助治疗中将化放疗方案删除。辅助治疗中将化放疗方案删除。 IB/IIA期，切缘阳性期，切缘阳性再次手术切除列为再次手术切除列为“首选首选”， 化放疗化放疗+化疗改为放疗化疗改为放疗+化疗。化疗。 NSCL-3 IIA/IIB期期,切缘阴性切缘阴性不良因素不再作为辅助治疗的不良因素不再作为辅助治疗的 划分依据。辅助治疗中删除了划分依据。辅助治疗中删除了“化放疗化放疗 (3类类) + 化疗化疗”序贯方案，新增序贯方案，新增“放疗放疗”并作为并作为3类推荐。类推荐。 新增脚注新增脚注“i”：增加

4、：增加“肺神经内分泌瘤肺神经内分泌瘤”作为高危因作为高危因 素，素，“肿瘤靠近切缘肿瘤靠近切缘”不再作为高危因素。不再作为高危因素。 新增脚注新增脚注“l”：评估是否需辅助化疗时肿瘤增大应为：评估是否需辅助化疗时肿瘤增大应为 重重 要评估变量。要评估变量。 NSCL-4 新增推荐新增推荐EUBS检查。检查。 NSCL-5 肺上沟瘤肺上沟瘤 (T4侵犯心脏等，侵犯心脏等，N01)，不可切除，不可切除 根治性同步化放疗之后新增辅助化疗根治性同步化放疗之后新增辅助化疗 新增脚注新增脚注“r”: “若初始同步化放疗中未使用足量化疗若初始同步化放疗中未使用足量化疗 ” (NSCL-8、9、10所述也做了

5、此修订所述也做了此修订)。 删除脚注：有时很难区分删除脚注：有时很难区分T3T3和和T4T4期肺上沟瘤。期肺上沟瘤。 Version 1.2011 NSCL-6和和NSCL-8 分散的一个或多个肺结节，原发肿瘤的同一肺叶或同侧肺分散的一个或多个肺结节，原发肿瘤的同一肺叶或同侧肺 新增注明了相应的新增注明了相应的T和和N分期。分期。 “分散的一个或多个肺结节，对侧肺分散的一个或多个肺结节，对侧肺” 修订为：修订为：“IV期期 (N0,M1a)：对侧肺：对侧肺 (孤立性肺结节孤立性肺结节)”。 删除了胸腔积液，因为将在删除了胸腔积液，因为将在NSCL-10中做阐述。中做阐述。 NSCL-7 T13

6、, N01：开胸手术改为：开胸手术改为“手术手术”。淋巴结取样注明为。淋巴结取样注明为“系系 统性统性”。 NSCL-8 IIIA期期 (T4, N01)，不可切除，不可切除化放疗之后的化疗由化放疗之后的化疗由3类推类推 荐修订为荐修订为2A类推荐。类推荐。 NSCL-9 “巩固化疗巩固化疗”删除了删除了“巩固巩固”一词，修订为一词，修订为“化疗化疗”，并由，并由2B 类推荐改为类推荐改为2A类推荐。类推荐。 NSCL-10 新增注明了相应新增注明了相应T和和N分期。分期。 “巩固化疗巩固化疗”删除了删除了“巩固巩固”一词，修订为一词，修订为“化疗化疗”，并由，并由2B 类推荐改为类推荐改为2

7、A类推荐。类推荐。 NSCL-11 脑转移脑转移“脑转移瘤切除脑转移瘤切除+全脑放疗全脑放疗 (1类类) 立体定向放射立体定向放射 外科外科 (2B类类) ”修订为修订为“脑转移瘤切除，序贯全脑放疗脑转移瘤切除，序贯全脑放疗 (1类类) 或或 立立 体定向放射外科（体定向放射外科（SRS）”。 NSCL-11 肾上腺转移肾上腺转移局部治疗由原来的局部治疗由原来的3类推荐修订为类推荐修订为2B类推类推 荐。荐。 NSCL-12 局部复发，上腔静脉阻塞局部复发，上腔静脉阻塞新增新增“同步化放疗同步化放疗”作为可选作为可选 方案方案 (如未曾进行过如未曾进行过)。 NSCL-13 复发或转移患者全身

8、治疗的评估流程修订为首先明确组织复发或转移患者全身治疗的评估流程修订为首先明确组织 学亚型，然后根据组织学亚型推荐学亚型，然后根据组织学亚型推荐EGFR检测。检测。 EGFR检测对于以下肺癌组织学类型为检测对于以下肺癌组织学类型为1类推荐：腺癌、大类推荐：腺癌、大 细胞癌和细胞癌和NSCLC NOS。 对鳞癌不推荐对鳞癌不推荐EGFR检测。检测。 本页现为对本页现为对EGFR突变阳性的腺癌、大细胞癌、突变阳性的腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS和鳞癌的一线全身治疗。和鳞癌的一线全身治疗。 Version 1.2011 NSCL-13 新增脚注新增脚注“w”：“对于鳞状细胞癌患者，观察到的对于鳞

9、状细胞癌患者，观察到的EGFR 突突 变发生率为变发生率为2.7%，并可确定实际发生率低于，并可确定实际发生率低于3.6%。这。这 一一 发生率不值得对所有肿瘤标本常规检测。发生率不值得对所有肿瘤标本常规检测。Forbes SA, Bharma G, Bamford S, et al. The catalogue of somatic mutations in cancer (COSMIS). Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10: unit 10.11.” 新增脚注新增脚注“y”：注明厄洛替尼适用于体力状态评分：注明厄洛替尼适用于体力状态评分04的的 患

10、者。患者。 增脚注增脚注 “z”：在吉非替尼上市地区，可以吉非替尼代替厄：在吉非替尼上市地区，可以吉非替尼代替厄 洛替尼洛替尼 (NSCL-16所述也做了此修订所述也做了此修订)。 NSCL-14 本页现为对本页现为对EGFR突变阴性或未知的腺癌、大细胞癌和突变阴性或未知的腺癌、大细胞癌和 NSCLC NOS的一线全身治疗。的一线全身治疗。 删除了化疗删除了化疗1周期后的肿瘤反应评估。周期后的肿瘤反应评估。 培美曲塞换药维持由培美曲塞换药维持由2B类改为类改为2A类。类。 NSCL-15 本页现为对鳞状细胞癌的一线全身治疗。本页现为对鳞状细胞癌的一线全身治疗。 删除了化疗删除了化疗1周期后的肿

11、瘤反应评估。周期后的肿瘤反应评估。 NSCL-16 体力状态评分体力状态评分02新增贝伐珠单抗作为含铂两药方案的可新增贝伐珠单抗作为含铂两药方案的可 选联合用药，适用于一线治疗中用过厄洛替尼的腺癌患者。选联合用药，适用于一线治疗中用过厄洛替尼的腺癌患者。 NSCL-A 3-2 分子学诊断研究：分子学诊断研究： “EGFR和和K-ras”评估项中新增第评估项中新增第57条。条。 新增新增EML4-ALK评估项。评估项。 NSCL-B 4-1 第二条：增加了第二条：增加了“高危患者考虑行立体定向放疗时，建议由包高危患者考虑行立体定向放疗时，建议由包 含肿瘤放射医生的多学科团队进行综合评估含肿瘤放射

12、医生的多学科团队进行综合评估”。 NSCL-B 4-2至至NSCL-B 4-4 新增页面，阐述新增页面，阐述IIIA期期 (N2) 肺癌外科治疗中存在的争议。肺癌外科治疗中存在的争议。 Version 1.2011 NSCL-C 放射治疗原则有多处修订，详见内页。放射治疗原则有多处修订，详见内页。 NSCL-C 7-5 表表2标题由标题由“常规分割放疗的推荐剂量常规分割放疗的推荐剂量”修订为修订为“常规分割放疗的常用剂量常规分割放疗的常用剂量”。 NSCL-C 7-6 表表4标题由标题由“肺部肿瘤肺部肿瘤SBRT方案和适应证方案和适应证” 修订为修订为“常用常用SBRT方案方案”。 NSCL-

13、E 删除了多西他赛巩固方案。删除了多西他赛巩固方案。 修改脚注修改脚注“*”：“随机研究资料支持随机研究资料支持”修订为修订为“研究资料支持研究资料支持”。 I、IIA、IIB及及IIIA 期期 (T3N1) NSCLC的治疗的治疗 临床分期临床分期治疗前评估治疗前评估 IA期期 (周围型周围型 T1ab, N0) IB期期 (周围型周围型T2a, N0) I期期 (中央型中央型 T1abT2a, N0) II期期 (T1ab2ab, N1; T2b, N0) IIB期期 (T3, N0) 肺功能检查肺功能检查 (如尚未检查如尚未检查) 纤维支气管镜纤维支气管镜 (首选术首选术 中进行中进行)

14、 纵隔镜纵隔镜 (2B类类) 如合适，行支气管内镜如合适，行支气管内镜 超声超声 (EBUS)(2B类类) PET/CT扫描扫描 肺功能检查肺功能检查 (如尚未检查如尚未检查) 纤维支气管镜纤维支气管镜 纵隔镜纵隔镜 如合适，行支气管内镜如合适，行支气管内镜 超声超声(EBUS)(2B类类) PET/CT扫描扫描 脑脑MRI 限限II期、期、IB期期 (2B类类) 纵隔纵隔 淋巴结淋巴结 阴性阴性 纵隔纵隔 淋巴结淋巴结 阳性阳性 可以手术可以手术 因医学原因，因医学原因， 不能手术不能手术 见见IIIA期期 或或 IIIB期期 根治性放疗根治性放疗 (见见NSCL-C) 手术探查、手术探查、

15、 切除切除 和和 纵隔淋巴结清纵隔淋巴结清 扫或系统性淋扫或系统性淋 巴结采样巴结采样 IA期期 (T1ab, N0) IB期期 (T2a, N0); IIA期期 (T2b, N0) 切缘阴性切缘阴性 (R0) 切缘阳性切缘阳性 (R1，R2) 术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗 观察观察 再次手术切除再次手术切除 (首选首选) 或或 放疗放疗 (2B类类) 观察观察 或或 化疗化疗 (2B类类) (用于高危患者用于高危患者) 切缘阴性切缘阴性 (R0) 切缘阳性切缘阳性 (R1，R2) 再次手术切除再次手术切除 (首选首选) 化疗化疗 或或 放疗放疗+化疗化疗 切缘阴性切缘阴性 (R0) 切缘

16、阳性切缘阳性 (R1，R2) 切缘阴性切缘阴性 (R0) 切缘阳性切缘阳性 (R1，R2) 术中发现术中发现辅助治疗辅助治疗 IIA期期 (T1abT2a, N1); IIB期期 (T3, N0; T2b, N1) IIIA期期 (T13, N2) 化疗化疗 (1类类)放疗放疗 (放疗为放疗为3类类) 再次手术切除再次手术切除 + 化疗化疗 或或 化放疗化放疗 + 化疗化疗 化疗化疗 (1类类) + 放疗放疗 化放疗化放疗 + 化疗化疗 研究分期患者数方案 生存 中位生存 期, 月 5年生 存率, % IALT (2004)IA-IIIA 932 935 以顺铂为基础的化疗 仅行手术 50.8

17、 44.4 45* 40 JBR.10 (2004) IB-II 243 238 顺铂/长春瑞滨 仅行手术 94* 73 69* 54 ANITA (2005)IB-IIIA 407 433 顺铂/长春瑞滨 仅行手术 65.8* 43.7 51 43 CALGB 9633 (2004) IB 173 171 卡铂/紫杉醇 仅行手术 NRe NRe 71 59 *有显著统计学意义；4年；7年: 45% vs 37%；NR=未报告；NRe=未达到。 可切除可切除NSCLC的辅助化疗的辅助化疗 组间试验组间试验 化疗化疗 + 贝伐珠单抗辅助治疗贝伐珠单抗辅助治疗 完全切除的完全切除的IB期期 ( 4

18、 cm) IIIA期期NSCLC 分层因素 化疗方案 长春瑞滨/顺铂；多西他 赛/顺铂 吉西他滨/顺铂；培美曲 塞/顺铂 分期 IB期vs II期vs IIIA 期 (N2) vs IIIA期 (T3N1) 组织学类型 鳞癌vs 其他类型 性别 男性 vs 女性 随随 机机 分分 组组 单纯化疗 x 4周期 化疗+ 贝伐珠单抗x 4周期 (继续贝伐珠 单抗治疗达1年) 研究启动时间: 2007年6月 预计入组人数: 1500 至 2010-2-7入组人数: 584 研究结束时间: 2013年 负责人: H. Wakelee, M.D. 什么是什么是 “可切除可切除”? 可切除性完全由外科医生主

19、观判定! Nael Martini 7th IASLC WLCC 外科治疗原则外科治疗原则 手术在手术在IIIA期期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用非小细胞肺癌患者中的作用 我们向我们向NCCN成员机构发放了一份关于他们如何治疗成员机构发放了一份关于他们如何治疗N2疾病的调查问卷。疾病的调查问卷。* 在此报道他们的在此报道他们的 反馈结果，以便为读者在处理这一临床难题时提供一些操作模式的思路。反馈结果，以便为读者在处理这一临床难题时提供一些操作模式的思路。 a) 只有一站只有一站N2淋巴结侵犯且小于淋巴结侵犯且小于3 cm时将考虑手术治疗：时将考虑手术治疗：(90.5%)。 b) 超过一站

20、超过一站N2淋巴结侵犯且没有淋巴结大于淋巴结侵犯且没有淋巴结大于3 cm时将考虑手术治疗：时将考虑手术治疗：(47.6%)。 c) 在初步评估纵隔时使用在初步评估纵隔时使用EBUS (+/- EUS)：(80%)。 d) 新辅助化疗后，为在手术前最后做决定使用病理评估：新辅助化疗后，为在手术前最后做决定使用病理评估：(40.5%)。 e) 当患者在初步评估后需要行肺切除时考虑新辅助治疗：当患者在初步评估后需要行肺切除时考虑新辅助治疗：(54.8%)。 外科治疗原则外科治疗原则 手术在手术在IIIA期期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用非小细胞肺癌患者中的作用 手术在病理手术在病理N2期患者中

21、的作用仍具有争议。这群患者具有异质性。一方面，有的患者术前评估期患者中的作用仍具有争议。这群患者具有异质性。一方面，有的患者术前评估 时纵隔阴性，开胸手术时只有一站淋巴结受侵。另一方面，有的患者有多个大于时纵隔阴性，开胸手术时只有一站淋巴结受侵。另一方面，有的患者有多个大于3 cm的淋巴结侵的淋巴结侵 犯。大多数人都认为第一类患者可手术，但对后一类患者，大多数人推荐化放疗而非手术治疗。犯。大多数人都认为第一类患者可手术，但对后一类患者，大多数人推荐化放疗而非手术治疗。 本段的目的是根据本段的目的是根据NCCN指南专家组成员对现有证据的回顾，综述对指南专家组成员对现有证据的回顾，综述对IIIA期

22、期 (N2) 非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者 治疗中的观念。专家组发现有两项评估手术在这类人群中作用的随机研究，但都没有显示手术在这治疗中的观念。专家组发现有两项评估手术在这类人群中作用的随机研究，但都没有显示手术在这 类患者中的总生存优势。尽管如此，我们认为这些研究都没有对伴随类患者中的总生存优势。尽管如此，我们认为这些研究都没有对伴随N2患者异质性而存在的差异患者异质性而存在的差异 以及手术在特定临床情况下的益处进行充分评估。以及手术在特定临床情况下的益处进行充分评估。 外科治疗原则外科治疗原则 手术在手术在IIIA期期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用非小细胞肺癌患者中的作用 由于纵

23、隔淋巴结转移对预后以及治疗决策的制定具有重要影响，由于纵隔淋巴结转移对预后以及治疗决策的制定具有重要影响，N2期疾病的诊断需要在治疗期疾病的诊断需要在治疗 前严格由放射科医生和有创分期方法决定前严格由放射科医生和有创分期方法决定 (NSCL-1、NSCL-2和和NSCL-6)。 在肺切除手术中发现隐匿性在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清 扫。扫。 对对N2淋巴结阳性的患者是否需要手术治疗应在进行任何治疗前由多学科小组决定，小组应包括淋巴结阳性的患者是否需要手术治疗应在进行任何治疗前由多学科

24、小组决定，小组应包括 经过资质认证的、大部分时间从事胸外科肿瘤治疗的胸外科医生。经过资质认证的、大部分时间从事胸外科肿瘤治疗的胸外科医生。 N2淋巴结阳性的存在极大地增加了淋巴结阳性的存在极大地增加了N3淋巴结阳性的可能。对纵隔淋巴结的病理评估应包括隆突淋巴结阳性的可能。对纵隔淋巴结的病理评估应包括隆突 下淋巴结以及对侧淋巴结。下淋巴结以及对侧淋巴结。EBUS +/- EUS为纵隔病理分期提供了技术补充，但不能代替纵隔为纵隔病理分期提供了技术补充，但不能代替纵隔 镜。即使使用了这些方法，在最终治疗决策制定前还需要对侵犯的站数进行足够的评估，对对侧镜。即使使用了这些方法，在最终治疗决策制定前还需

25、要对侵犯的站数进行足够的评估，对对侧 淋巴结是否侵犯进行活检和记录。淋巴结是否侵犯进行活检和记录。 患者单个淋巴结小于患者单个淋巴结小于3 cm可以考虑多学科治疗，包括手术切除。可以考虑多学科治疗，包括手术切除。 纵隔阴性的患者新辅助治疗后预后更佳。纵隔阴性的患者新辅助治疗后预后更佳。 新辅助治疗后影像学方法在纵隔评估中的阳性或阴性预测值均很低。与首次纵隔镜相比，可行的新辅助治疗后影像学方法在纵隔评估中的阳性或阴性预测值均很低。与首次纵隔镜相比，可行的 再次纵隔镜在技术上更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估中使用再次纵隔镜在技术上更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估

26、中使用EBUS (+/- EUS)，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。 外科治疗原则外科治疗原则 手术在手术在IIIA期期 (N2) 非小细胞肺癌患者中的作用非小细胞肺癌患者中的作用 新辅助化放疗在新辅助化放疗在50%的的NCCN机构中使用，另外机构中使用，另外50%使用新辅助化疗。考虑到放疗如未术前使使用新辅助化疗。考虑到放疗如未术前使 用则在术后也会使用，两种方法的总生存期相似。接受新辅助化放疗的患者病理完全缓解率以用则在术后也会使用，两种方法的总生存期相似。接受新辅助化放疗的患者病理完全缓解率以 及纵隔淋巴结阴性率更高。

27、但其代价是急性毒性反应发生率更高，成本也有增加。及纵隔淋巴结阴性率更高。但其代价是急性毒性反应发生率更高，成本也有增加。 当新辅助化放疗的使用剂量低于标准根治性治疗剂量时，应尽量缩短放疗与外科评估之间的时当新辅助化放疗的使用剂量低于标准根治性治疗剂量时，应尽量缩短放疗与外科评估之间的时 间差，时间差不能超过间差，时间差不能超过1周。如果不能及时进行外科评估，则不应该进行新辅助化放疗。在个周。如果不能及时进行外科评估，则不应该进行新辅助化放疗。在个 别患者中，在得到胸外科医生认可的情况下，另一个可选方案是在重新评估和考虑手术前完成别患者中，在得到胸外科医生认可的情况下，另一个可选方案是在重新评估

28、和考虑手术前完成 新辅助化放疗。新辅助化放疗。 一项大型多中心临床试验数据显示新辅助化放疗后肺切除的死亡率和并发症发生率均非常高。一项大型多中心临床试验数据显示新辅助化放疗后肺切除的死亡率和并发症发生率均非常高。 但单用新辅助化疗是否也会造成同样的结果还不清楚。另外，很多研究小组都对这一协作组的但单用新辅助化疗是否也会造成同样的结果还不清楚。另外，很多研究小组都对这一协作组的 研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。 IIIA (N2) 期期NSCLC “可切除可切除”病灶手术病灶手术 生存生存小小N2

29、肿瘤肿瘤大大N2 肿瘤肿瘤 中位生存时间中位生存时间1630个月个月1214个月个月 3年生存率年生存率15%48%7%18% 5年生存率年生存率8%34%3%11% 不可切除的不可切除的III期期 NSCLC的治疗选择的治疗选择 纵隔活检结果纵隔活检结果初始治疗初始治疗辅助治疗辅助治疗 T12, T3 (7 cm) N2阳性阳性 脑脑MRI PET/CT 扫描扫描 (如先前未如先前未 进行过进行过) 无远无远 处转处转 移移 有远处有远处 转移转移 根治性同步根治性同步 化放疗化放疗 (1类类) 或或 诱导化疗诱导化疗 放疗放疗 见远处转移的初始见远处转移的初始 治疗治疗 无进展无进展 进展

30、进展 局部局部 全身全身 手术手术 化疗化疗 (2B类类) 放疗放疗 (如尚未进行如尚未进行 过过) 放疗放疗 (如尚未进行如尚未进行 过过)化疗化疗 见远处转见远处转 移的初始移的初始 治疗治疗 化放疗方案化放疗方案 同步化放疗方案同步化放疗方案* * 顺铂顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36 依托泊苷依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933 同期胸部放疗同期胸部放疗 (首选首选) 顺铂顺铂 100 mg/m2，d1、29 长春花碱长春花碱 5 mg/m2，每周，每周1次次5 同期胸部放疗同期胸部放疗 (首选首选) 紫杉醇紫杉醇 4550 mg/m2，输注，输注1小时，每周小时，

31、每周1次次 卡铂卡铂 AUC=2 mg/(ml min), 输注半小时输注半小时, 每周每周1次次 同期胸部放疗同期胸部放疗 (2B类类) *研究资料支持含顺铂的方案优于含卡铂的方案，研究资料支持含顺铂的方案优于含卡铂的方案， 并且顺铂应予全量。含卡铂的方案尚待研究。并且顺铂应予全量。含卡铂的方案尚待研究。 序贯化放疗方序贯化放疗方 顺铂顺铂 100 mg/m2，d1、29 长春花碱长春花碱 5 mg/m2，每周，每周1次次5，即，即d1、8、15 、22、29, 序贯放疗序贯放疗 紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2, 输注输注3小时小时, 每每3周周1次次, 2个周期个周期 卡铂卡铂 AUC=

32、6 mg/(ml min)，2个周期个周期 序贯胸部放疗序贯胸部放疗 化放疗方案化放疗方案 顺铂顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36 依托泊苷依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933 同期胸部放疗同期胸部放疗, 化放疗后再序贯化放疗后再序贯2个周期的顺铂个周期的顺铂50 mg/m2和和 依托泊苷依托泊苷50 mg/m2 (2B类类) 紫杉醇紫杉醇 4550 mg/m2，每周，每周1次次 卡铂卡铂 AUC=2 mg/(ml min)，同期胸部放疗，同期胸部放疗 序贯序贯2个周期的紫杉醇个周期的紫杉醇200 mg/m2和卡铂和卡铂 AUC=6 mg/(ml min) (2B类类) 同步

33、化放疗序贯化疗同步化放疗序贯化疗 14 (n=716) 17 (n=709) 序贯化放疗和同步化放疗的生存比较序贯化放疗和同步化放疗的生存比较 P 0.05 (Kruskal-Wallis检验) 序贯同步 中位生存中位生存 序贯化放疗和同步化放疗的早期毒性比较序贯化放疗和同步化放疗的早期毒性比较 4% 23 序贯同步 食管炎食管炎 (3/4级级) 转移性转移性NSCLC的治疗的治疗 复发或转移的治疗复发或转移的治疗 确定确定 组织学组织学 亚型亚型 腺癌腺癌 大细胞癌大细胞癌 NSCLC NOS 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 EGFR突突 变变 检测检测 (1类类) EGFR突突 变阴性或变阴性或 未

34、知未知 EGFR 突变突变 阳性阳性 一线治疗前一线治疗前 发现发现 EGFR突变突变 化疗期间化疗期间 发现发现 EGFR突变突变 见一线治疗见一线治疗 (NSCL-14) 厄洛替尼厄洛替尼 厄洛替尼联合厄洛替尼联合 原化疗方案原化疗方案 或或 换药换药 维持治疗：维持治疗： 厄洛替尼厄洛替尼 不推荐不推荐 EGFR突变突变 检测检测 见一线治疗见一线治疗 (NSCL-15) IPASS (易瑞沙泛亚洲研究易瑞沙泛亚洲研究)：研究设计：研究设计 吉非替尼 (250 mg/d) 卡铂 (AUC 5或6) /紫杉 醇 (200 mg/m2) 每3 周 1:1随机 *从不吸烟者, 一生中吸烟100

35、支; 轻度吸烟者, 戒烟15年，每年吸烟 10包; 吉非替尼治疗后进展的 患者最多接受卡铂/紫杉醇化疗6周期 PS,体力状态; EGFR, 表皮生长因子受体 患者 未接受过化疗 年龄18岁 腺癌腺癌 组织学类型 从不吸烟或者轻度从不吸烟或者轻度 吸烟者吸烟者* 预期寿命 12 周 PS评分 02 可测量的 IIIB / IV期 NSCLC 主要终点 无进展生存期 (非劣效性) 次要终点 客观有效率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物 EGFR突变 EGFR基因拷贝数 EGFR蛋白表达 研究终点 Mok TS, New Engl J Med 2009; 361

36、:947 意向治疗人群的无疾病进展生存期意向治疗人群的无疾病进展生存期 与卡铂 /紫杉醇相比，吉非替尼在PFS上有优势 协变量的初步Cox分析 HR 1 提示， 吉非替尼的进展风险较低 609 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) 患者数 事件数 HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) P0.0001 吉非替尼 卡铂/ 紫杉醇 卡铂/紫杉醇组 吉非替尼组 中位PFS (月) 4 个月无进展生存率 6个月无进展生存率 12个月无进展生存率 5.7 61% 48% 25% 5.8 74% 48% 7% 609212762450 60811822310

37、 363 412 04812162024月 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0PFS率 风险 基数： Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947 04812162024 随机分组随机分组后间隔后间隔时间时间 (月月) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PFS率率 吉非替尼 EGFR突变阳性 (N=132) 吉非替尼 EGFR突变阴性 (N=91) 卡铂/紫杉醇EGFR突变阳性 (N=129) 卡铂/紫杉醇EGFR突变阴性 (N=85) HR 1提示, 突变阳性组的进展风险低于突变阴性组 IPASS：基于：基于EGFR突变状态的突变状态的P

38、FS 吉非替尼, HR=0.19; P0.0001 卡铂/紫杉醇, HR=0.78; P=0.1103 Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947 IPASS：有效率：有效率 RECIST=实体瘤疗效反应评价标准 M+ HR: 2.75; P=0.0001 M HR: 0.04; P=0.0013 卡铂/紫杉醇 N=91 1.1% 突变阴性突变阴性 EGFR突变患者突变患者ORR 0 10 20 30 40 50 ORR 60 70 80 N=132 N=129N=85 71.2% 47.3% 23.5% 突变阳性突变阳性 吉非替尼 HR: 1.59; P=0.0

39、001 ITT人群人群ORR (RECIST) ORR 32.2% 43.0% 吉非替尼吉非替尼 (N=609) 卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 (N=608) 0 10 20 30 40 50 60 70 80吉非替尼 卡铂/紫杉醇 从不吸烟或者轻度吸烟 者* 腺癌, PS 02 IIIB期 或者IV期 未化疗过 NSCLC N=1217 随 机 吉非替尼 (250 mg/d) 进展后给予卡铂/紫杉醇化疗 卡铂 (AUC 5 or 6) + 紫杉醇(200 mg/m2) 每3周重复，最多化疗6周期 Mok TS, New Engl J Med 2009; 361:947 腺癌、大细胞癌、腺癌、大细胞

40、癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知突变阴性或未知 一线治疗一线治疗肿瘤反应评估肿瘤反应评估 体力状态体力状态 评分评分01 体力状态体力状态 评分评分2 体力状态体力状态 评分评分34 肿瘤反应评估肿瘤反应评估 或或 贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗 (如符合治疗标准如符合治疗标准) 或或 顺铂顺铂/培美曲塞培美曲塞 (1类类)(如符合治疗标准如符合治疗标准) 或或 西妥昔单抗西妥昔单抗/长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (2B类类) 化疗化疗 (1类类) 西妥昔单抗西妥昔单抗/长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (2B类类) 或或 化疗化疗 仅给予最佳支持治疗仅给予最佳支持治疗 (见见NCCN姑

41、息治疗指南姑息治疗指南) 腺癌、大细胞癌、腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS：EGFR突变阴性或未知突变阴性或未知 肿瘤反应评估肿瘤反应评估维持治疗维持治疗 肿瘤反肿瘤反 应评估应评估 肿瘤进展肿瘤进展 肿瘤肿瘤 反应反应 评估评估 见二线治疗见二线治疗 (NSCL-16) 肿瘤缓解肿瘤缓解 或或 疾病稳定疾病稳定 原方案原方案 治疗治疗 共共46 周期周期 肿瘤进展肿瘤进展 肿瘤缓解肿瘤缓解 或或 疾病稳定疾病稳定 继续原方案治疗继续原方案治疗 至疾病进展至疾病进展 或或 继续维持治疗继续维持治疗 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (1类类) 或或 西妥昔单抗西妥昔单抗 (1类类) 或或 培美曲塞培美曲

42、塞 (2B类类) 或或 换药维持治疗或换药维持治疗或 培美曲塞或培美曲塞或 厄洛替尼厄洛替尼 (2B类类) 或或 多西他赛多西他赛 (3类类) 或或 观察观察 晚期晚期NSCLC的治疗标准的治疗标准 以铂类为基础的双药化疗可改善体力状态良好的以铂类为基础的双药化疗可改善体力状态良好的 晚期晚期 NSCLC患者的生存期和生活质量患者的生存期和生活质量 化疗化疗(单药或者双药单药或者双药) 优于最佳支持治疗优于最佳支持治疗 双药化疗方案优于单药方案双药化疗方案优于单药方案 三药化疗方案不比双药方案更有效三药化疗方案不比双药方案更有效 第三代药物优于传统方案第三代药物优于传统方案 体力状态良好的老年

43、患者可以安全地接受治疗体力状态良好的老年患者可以安全地接受治疗 体力状态评分为体力状态评分为2的患者化疗疗效一般的患者化疗疗效一般 Lilenbaum RC, et al. J Clin Oncol. 2005;23(1):190-196 在晚期在晚期NSCLC患者中比较吉西他滨患者中比较吉西他滨/顺铂顺铂 和培美曲塞和培美曲塞/顺铂的顺铂的III期研究期研究 药物: 顺铂 75 mg/m2 d1 联合吉西他滨1250 mg/m2 d1,8或培美曲塞500 mg/m2 d1 q3w x 2 结果培美曲塞/顺铂 吉西他滨/顺铂HR 患者数 862 863 中位生存期 (月)10.310.30.9

44、4 (847) 腺癌12.610.9 (153) 大细胞癌 10.4 6.9 (473) 鳞癌 9.410.81.23 0.81 Scagliotti G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):35433551. 在晚期在晚期NSCLC患者中比较吉西他滨患者中比较吉西他滨/顺铂顺铂 和培美曲塞和培美曲塞/顺铂的顺铂的III期研究期研究 毒性反应 (3/4级) (%)培美曲塞/顺铂 吉西他滨/顺铂 HR 中性粒细胞减少 15.1 26.7 0.001 贫血5.6 9.9 0.001 血小板减少4.1 12.7 0.001 发热性中性粒细胞减少1.3 3.7 0.00

45、2 脱发 (各种级别)11.9 21.4 0.001 恶心7.2 3.9 0.004 Scagliotti G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):35433551. 贝伐珠单抗治疗贝伐珠单抗治疗 非鳞癌非鳞癌NSCLC的的III期试验：期试验：ECOG 4599 N=855 (符合入组条件符合入组条件) (PC) 紫杉醇200 mg/m2 卡铂AUC = 6 (每3周) x 6 周期 (PCB) PC x 6 周期 + 贝伐珠单抗 (15 mg/kg 每3周) 直至疾 病进展 纳入标准: 非鳞状细胞癌 无咯血 无中枢神经系统转移 不允许换用 贝伐珠单抗 分层因

46、素: 放疗 vs 未放疗 IIIB 期或 IV期 vs复发 体重减轻 5% vs 5% 可测量vs 不可测量 Sandler A, et al. New Engl J Med 2006;355(24):2542-2550 卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇+/- 贝伐珠单抗贝伐珠单抗： 关键的临床结果关键的临床结果 有效率: 卡铂/紫杉醇15% vs 卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗35% HR=风险比; OS=总生存; PFS=无疾病进展生存 061218243036 0 20 40 60 80 100 月 P=0.003; HR=0.79 中位 OS: 12.3 个月 vs 10.3 个月 1年OS: 51

47、% vs 44% 2年OS: 23% vs 15% 存活患者存活患者 (%) 总生存 0 20 40 60 80 100 无疾病进展生存率无疾病进展生存率 (%) 061218243036 月 P0.001; HR=0.66 中位PFS: 6.2 个月vs 4.5 个月 6个月 PFS: 55% vs 33% 1年 PFS: 15% vs 6% 无疾病进展生存 卡铂/紫杉醇l 卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗 卡铂/紫杉醇 卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗 Sandler A, et al. New Engl J Med. 2006;355(24):2542-2550. 35级非血液学毒性反应级非血液学毒

48、性反应 卡铂/紫杉醇 (N = 441) 卡铂/紫杉醇+ 贝伐珠单抗 (N = 427) P值 出血1.1 4.70.001 咯血0.5% 2.1% 中枢神经系统0.2%0.7% 胃肠道0.5%1.2% 其他0.2%1.2% 高血压0.7% 7.7%0.001 蛋白尿- 3.1%0.001 静脉血栓3.2% 5.6% 动脉血栓1.6%2.8% Sandler A, et al. New Engl J Med 2006;355(24):2542-2550 AVAiL：研究设计：研究设计 PD PD PD 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗 2 2 1 1 安慰剂安慰剂 7.5 + CG 贝伐珠单抗贝伐珠单抗

49、 15 mg/kg + CG 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + CG 安慰剂安慰剂 15 + CG 初治的IIIb/IV 期 或者复发的非鳞 癌 NSCLC 随 机 分层因素 ：肿瘤分期、ECOG PS评分、区域、性别 Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-1234. 顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨 贝伐珠单抗治疗晚期贝伐珠单抗治疗晚期 NSCLC：AVAiL 试验结果试验结果 研究终点研究终点顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨 + 安慰剂安慰剂 顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg) 顺铂顺铂/吉西他滨吉

50、西他滨 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (15 mg/kg) PFS, HR (95% CI)不适用 0.75 (0.62-0.91); P=0.0026 0.82 (0.68-0.98); P=0.0301 中位中位 PFS, 月月6.16.76.5 有效率有效率 , %2034 (P0.0001)30 (P0.0017) 中位生存期中位生存期, 月月 (HR, P) 13.1 (-) 13.6 (0.92, P=0.3664) 13.4 (1.02, P=0.8420) Manegold. ASCO. 2007 (abstr LBA7514). 时间时间 (月月) 1.0 PFS率率 0.8 0

51、.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612183915 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612183915 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 012183915 CG + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5 mg/kg CG + 安慰剂安慰剂 PFS 1.0 PFS率率 0.8 0.6 0.4 0.2 时间时间 (月月) 0612183915 CG + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg CG + 安慰剂安慰剂 PFS 0.0

52、 C=顺铂; G=吉西他滨. 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 一线治疗一线治疗 肿瘤反应评估肿瘤反应评估 体力状态体力状态 评分评分02 体力状态体力状态 评分评分34 肿瘤反应评估肿瘤反应评估 化疗化疗 (对于对于PS 01为为1类类) 或或 西妥昔单抗西妥昔单抗/长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (2B类类) 给予最佳支持治疗给予最佳支持治疗 见见NCCN姑息治疗指南姑息治疗指南 晚期NSCLC EGFR IHC 1 + 之前无治疗 之前无脑转移 N=1688 顺铂 80 mg/m2 d 1 长春瑞滨 25 mg/m2 d1 OS 次要研究终点;PFS, RR, DC, 安全性. 随随 机机 分层 ECO

53、G PS: 0/1 vs 2 分期: IIIB (wet) vs IV N=1125 Pirker R, et al. Lancet 2009;373(9674):1525-1531 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 肿瘤反应评估肿瘤反应评估 肿瘤反应肿瘤反应 评估评估 维持治疗维持治疗 肿瘤进展肿瘤进展 肿瘤肿瘤 反应反应 评估评估 见二线治疗见二线治疗 (NSCL-16) 肿瘤进展肿瘤进展 肿瘤缓解肿瘤缓解 或或 疾病稳定疾病稳定 原方案原方案 治疗治疗 共共46 周期周期 肿瘤缓解肿瘤缓解 或或 疾病稳定疾病稳定 继续原方案治疗继续原方案治疗 至疾病进展至疾病进展 或或 继续维持治疗继续维持治疗 西

54、妥昔单抗西妥昔单抗 (1类类) 或或 换药维持治疗换药维持治疗 厄洛替尼厄洛替尼 (2B类类) 或或 多西他赛多西他赛 (3类类) 或或 观察观察 继续铂类为基础的一线治疗继续铂类为基础的一线治疗? 作者 研究设计 患者数. 生存/月.P值. Smith MVP x 31556 MVP x 61537 Socinski 紫杉醇/卡铂 x 41146.6 紫杉醇/卡铂治疗至PD 1168.5 0.2 0.63 序贯治疗：序贯治疗： 培美曲塞培美曲塞 vs 安慰剂安慰剂 IIIB/IV期 NSCLC PS评分 01 既往吉西他滨+多西他赛， 或者紫杉醇 + 顺铂或卡 铂方案化疗4 周期达到 CR,

55、 PR或SD 随机因素: 性别 体力状态 分期 肿瘤对诱导化疗的最佳反 应 非铂类诱导药物 脑转移 培美曲塞 500 mg/m2 (d1,q21d) + 最佳支持治疗 (N=441)* 主要终点 = PFS 安慰剂 (d1, q21d) + 最佳支持治 疗 (N=222)* *B12、叶酸和地塞米松在两组都使用 2:1 随机 双盲, 安慰剂对照, 多中心, III期试验 Belani CP, et al. Proc. J Clin Oncol . 2009;27(18s):abstr CRA8000. 24% 截尾 HR=0.599 (95% CI: 0.490.73) P 0.00001 时

56、间 (月) 无疾病进展率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 培美曲塞: 4.04 个月 (95% CI: 3.064.44) 安慰剂: 1.97 个月 (95% CI: 1.542.76) 无疾病进展生存无疾病进展生存 (N=581) Belani CP, et al. Proc J Clin Oncol 2009;27(18s):abstr CRA8000. 基于组织学类型的总生存基于组织学类型的总生存 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0

57、.6 0.7 0.8 0.9 1.0 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞 15.5 个月培美曲塞 9.9个月 安慰剂 10.3 个月 安慰剂 10.8个月 非鳞癌 (n=481)鳞癌 (n=182) HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: 0.49- 1.73) P =0.678 生存率 时间 (月) 时间 (月) Belani CP, et al. Proc J Clin Onc

58、ol 2009;27(18s):abstr CRA8000. 生存率 主要研究终点：OS 合格患者 IIIB/IV期，可使用Bev NSCLC PS 评分01 先行4 周期的卡铂/紫杉醇 + 贝伐珠单抗 (1236), 达到 CR, PR, SD (864) 随机因素: 性别 PS评分 分期 肿瘤对诱导治疗的最佳反应 ECOG 5508 III期研究设计期研究设计 Bev. vs Pem. vs Bev. + Pem维持方案维持方案 随 机 培美曲塞 500 mg/m2 (每21天) 贝伐珠单抗 15 mg/kg (每21天) 培美曲塞 500 mg/m2 (每21天) 贝伐珠单抗15 mg/

59、kg (每21天) 共 1236 例患者， 864例随机分组 (288/组) *B12、叶酸和地塞米松在培美曲塞组使用 随 机 培美曲塞 500 mg/m2, 第 1天 卡铂 AUC=6, 第1天 贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第1天 每 21 天 x 4 周期 紫杉醇 200 mg/m2, 第 1天 卡铂 AUC=6, 第 1天 贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天 每 21 天 x 4 周期 培美曲塞 500 mg/m2, 第 1天 贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天 每 21 天 贝伐珠单抗 15 mg/kg, 第 1天 每 21 天 若达若达CR, PR, SD 诱导诱导

60、治疗治疗 维持维持 治疗治疗 随机开放性随机开放性III期研究：培美曲塞期研究：培美曲塞 + 卡铂卡铂 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗 序贯培美曲塞序贯培美曲塞+贝伐贝伐 珠单抗维持治疗比较珠单抗维持治疗比较 紫杉醇紫杉醇 + 卡铂卡铂 + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 序贯贝伐珠单抗维持序贯贝伐珠单抗维持 治疗治疗IIIB期或者期或者 IV 期非鳞型非小细胞肺癌期非鳞型非小细胞肺癌 主要研究终点OS 次要研究终点ORR, TP, PFS, 毒性反应 入组: 900 开始日期：12/08, 预计于 01/12结束 SATURN 研究设计研究设计 1:1 未接受过化疗未接受过化疗 的晚期的晚期 NSCLC n=