上海中山儿童实体肿瘤的放射治疗

1、复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院 放疗科放疗科 孙孙 菁菁 美国 20Gy即可 有影响 儿童正常组织耐受量 造血系统 照射范围小于造血骨髓的3%，则对全身血 象没有太大的影响 造血干细胞具有迁移能力 有的学者提出局部照射范围内的骨髓接受 1020Gy时即可出现骨髓功能的明显抑制； 20Gy局部骨髓不能再生 儿童正常组织耐受量 肺 全肺照射 10岁 25Gy/34周(同成人) HD斗篷野3540Gy，肺炎发病率5%； 1525Gy基本消除并发症 儿童正常组织耐受量 肾 常规分次照射剂量阈值是15Gy 若全肾超过超过25Gy肯定会明显损伤肾功能 Wilms肿瘤放疗后长期生存者的肾功能损伤

2、放疗剂量例数例数 肌酐清除率降低肌酐清除率降低 例数和百分数例数和百分数 12Gy7013(19%) 1224Gy279(33%) 24Gy118(73%) 总10830(28%) 儿童正常组织耐受量 晶体 在3周至3个月内照射750950cGy时，有60% 可能发生白内障 1岁以内的儿童发生白内障的频度与进展速 度都比成人为高 儿童正常组织耐受量 肝 若不用化疗，全肝照射25Gy较安全，30Gy 会有明显的放射性肝炎 如果用化疗，全肝剂量控制在1215Gy 甲状腺 文献报道发生甲减的剂量阈值为2030Gy 放疗时年龄越小，甲状腺功能受损越明显 儿童正常组织耐受量 卵巢 卵母细胞的LD50为6

3、00cGy 放射线对卵巢的阻断功能取决于发育时期及照射方式 青春期、生育期更易受射线影响 分次照射300400cGy较安全 睾丸 永久不育 TD5/5100cGy，TD50/5400cGy 青春期前的睾丸精原上皮最易受损 多次小分割照射要比单次大剂量照射对精子的发育有更 大的毒性，即“相反分割效应” 单次放疗剂量100cGy，正常精细胞计数完全恢复需918 个月；200300cGy，恢复需30个月；400600cGy，恢复 需5年以上 RMS：流行病学 v儿童软组织恶性肿瘤中最常见 v美国 75%无临床症状 IRS制订的临床分型 型 病灶局限，完全切除，区域淋巴结未累及 A 局限于肌肉和原发脏

4、器 B 邻近结构累及；穿过筋膜面浸润至肌肉外或原发脏器外；肉 眼和镜下均证实为完全切除，切除标本中任何淋巴结必须阴 性，否则患者即为B或C型 型 肉眼全切除，伴区域播散 A 镜下切缘阳性，无区域淋巴结累及 B 完全切除且切缘阴性，但有区域淋巴结累及 C 镜下切缘阳性，区域或远处淋巴结累及 型 不完全切除，有肉眼残留 A 仅活检 B 大部切除 型 起病时即出现远处转移(肺、肝、骨、骨髓、脑、远 处肌肉和淋巴结)；脑脊液、胸水、腹水脱落细胞阳性 与胸腹膜种植均认为型 根据TNM系统修订的治疗前分期 分期分期部位 肿瘤侵袭 范围 肿瘤 大小 淋巴结 累及 转 移 1 眼眶;头颈部(非脑膜旁);生 殖

5、泌尿道(非膀胱/前列腺) T1或 T2a 或 bN0,N1,NxM0 2 膀胱/前列腺;四肢;脑膜旁; 后腹膜;躯干 T1或 T2aN0或 NxM0 3 膀胱/前列腺;四肢;脑膜旁; 后腹膜;躯干 T1或 T2 T1或 T2 a b N1 N0,N1,Nx M0 M0 4以上所有部位T1或 T2a 或 bN0或 N1M1 T1=局限于原发解剖部位；T2=扩散；a=5cm；b=5cm N0=淋巴结无临床累及；N1=淋巴结临床累及；Nx=淋巴结情况不明确 M1=远处转移 RMS：治疗方法 手术-尽可能切除原发肿瘤 放疗-控制局部或区域残留病灶 化疗-使肿瘤缩小或治疗镜下和肉眼可 见的转移 RMS：

6、临床试验 IRS 19721978 5年OS 55% IRS 19781984 5年OS 63% IRS 19841988 5年OS 71% IRS 19911997 3年FFS 77% IRS 19992004 IRS ：放疗方案 剂量： 型，非腺泡型，任何部位-不放疗 型，腺泡型或5cm/型-CRT 41.4Gy/23Fx/45w 型/型 6y; 5cm-CRT 41. 4Gy/23Fx/45w 6y; 5cm-CRT 45Gy/25Fx/5w 6y; 10 岁岁,型型 胚胎型胚胎型;1 期期,型型(仅限仅限 于眼眶于眼眶) 胚胎型胚胎型;23 期期, 型型腺泡型腺泡型;型型 胚胎型胚胎型

7、;23 期期,型型胚胎型胚胎型;4 期期, 80% 型约70% 型约60% 型约30% 预后差： 型；腹膜后-骨盆腔部及 肢体躯干部；腺泡型 鼓励应用适形放疗（包括调强和近距离 治疗）以保护正常组织 Retinoblastoma RB RB：流行病学 儿童最常见的眼眶内肿瘤 发病率在活产婴为1:14000至1:34000之间，美国每年新 发病例200例 男:女=1:1 中位年龄：单侧 2岁；双侧 1岁 单侧占75% 15%多灶性 双侧占25% 100%多灶（220个肿瘤灶） 遗传型多见 RB：临床表现 在美国大部分限于眼内 在发展中国家通常诊断较晚 白瞳症（猫眼反射） 较大的可见肿瘤或视网膜剥

8、离 斜视：内斜或外斜 黄斑累及伴中央视野缺损，并丧失融合功能 罕见的三处性RB 双侧RB加松果体或蝶鞍上区的异位RB 可引起颅内压升高、尿崩症 预后差 RB：播散方式 蔓延 侵犯视神经，并延 其轴索播散到脑部 种植到玻璃体并充 满整个眼球 可突破眼球蔓延到 眼眶 RB：播散方式 淋巴扩散 眼球及眼眶缺乏淋巴引流 脉络膜及眼睑具有淋巴引流，可播散至耳前 及颌下淋巴结 血行播散 脑、脊髓、骨与软组织等其它器官 Reese-Ellsworth分期 A. 单个肿瘤单个肿瘤,小于小于 4 视盘直径视盘直径,肿瘤在眼球中纬线或其后肿瘤在眼球中纬线或其后 B. 多发肿瘤多发肿瘤,小于小于 4 视盘直径视盘直

9、径,肿瘤在眼球中纬线或其后肿瘤在眼球中纬线或其后 A. 单个肿瘤单个肿瘤,410 视盘直径之间视盘直径之间,肿瘤在眼球中纬线或其后肿瘤在眼球中纬线或其后 B. 多发肿瘤多发肿瘤,410 视盘直径之间视盘直径之间,肿瘤在眼球中纬线或其后肿瘤在眼球中纬线或其后 A. 肿瘤位于眼球中纬线前部肿瘤位于眼球中纬线前部 B. 单个肿瘤单个肿瘤,大于大于 10 视盘直径视盘直径,肿瘤在眼球中纬线后肿瘤在眼球中纬线后 A. 多发肿瘤多发肿瘤,其中有的大于其中有的大于 10 视盘直径视盘直径 B. 肿瘤向前延伸到锯齿缘肿瘤向前延伸到锯齿缘 A. 巨大肿瘤累及视网膜一半以上巨大肿瘤累及视网膜一半以上 B. 有玻璃

10、体种植有玻璃体种植 * 预测保存视力的可能性，而非生存率 St.Jude儿童疾病研究医院RB分期法 分期分期疾病表现疾病表现 期期肿瘤限于视网膜肿瘤限于视网膜 期期肿瘤限于眼球内肿瘤限于眼球内(包括玻璃体种植，伸延到视神经头包括玻璃体种植，伸延到视神经头 部或脉络膜、导静脉、锯齿缘、虹膜和前房部或脉络膜、导静脉、锯齿缘、虹膜和前房) 期期局部性眼眶外的扩散局部性眼眶外的扩散(包括通过巩膜的扩散包括通过巩膜的扩散)和超过视和超过视 神经端神经端 期期远处转移远处转移(脑、骨髓及软组织等脑、骨髓及软组织等) RB：治疗目标 J治愈（由于RB的远处转移率并不高，治 愈率可达87%） J保存视力 J使

11、继发肿瘤的危险度减至最小 J美容 RB：治疗选择 眼球摘除手术眼球摘除手术 仅适用于已无残存视力的患者 附于眼球端的视神经必须切除10mm以上 避免眼球破裂，促进肿瘤播散 义眼有较好的美容效果 RB：治疗选择 冷冻疗法冷冻疗法：经巩膜冷冻肿瘤 在眼球中纬线前，没有玻璃体内种植，冷冻 探针可到达的小肿瘤 在放疗后局部复发的肿瘤 光凝固疗法光凝固疗法：激光摧毁血供 肿瘤90% 外照射眼睛的保留* 期 95% 期 50% 大部分患者视力灵敏度极好（20/40）* 若黄斑累及则视力较差 *Blach et al.IJROBP,1996,35:45 *Egbert et al.Arch Ophthalm

12、ol,1978,96:1826 RB：并发症 白内障 阈值为1020Gy 长期发生率22% (MSKCC) 干眼 若结膜和泪腺予屏蔽则不常见 视网膜病变 剂量45Gy则危险度低 骨生长异常 外照射或剜眼术后可发生 RB：继发恶性肿瘤 不管是否放疗，危险度增加 放射野内危险度更高 肉瘤多见，野内肉瘤致死亡率高 在美国继发肿瘤死亡率高于RB本身所致 与放疗时年龄有关 1岁者 10年内第三肿瘤发生率22% 发生第二肿瘤的患者发生一系列肿瘤的危险 度增加 肾母细胞瘤 Wilms Tumor，WT WT：流行病学 占儿童恶性肿瘤9% 单侧病变中位年龄39个月；双侧病变中 位年龄26个月 一般认为它是由于

13、抑癌基因功能缺失所 导致的间充质干细胞分化异常所引起 WT：临床表现 无症状腹块（83%） 腹痛（37%） 发热（23%） 血尿（21%） 腹部迅速增大 贫血 肾素升高相关的高血压 WT：分期 期：肿瘤局限于肾脏；完全切除。 肾包膜完整 切除前肿瘤未破裂或行活检 肾窦血管未累及 切缘阴性 WT：分期 期：肿瘤范围超出肾脏；完全切除。 区域扩散（如穿透肾包膜或侵入肾窦） 肾实质外血管内癌栓 术中或术前行活检或肿瘤破裂，限于一侧 腹腔 切缘阴性 WT：分期 期：有残存肿瘤，限于腹腔。 腹腔或盆腔淋巴结阳性 肿瘤穿透腹膜表面 腹膜种植 术后肉眼或镜下残留 因局部浸润而不完全切除 肿瘤破裂超出一侧腹腔

14、 WT：分期 期：血行转移或腹盆腔以外淋巴结转移 远处转移可至肺、肝、骨、脑及骨髓等 肺转移仅CT可见（X片未见）则描述为“CT only”，是否行放疗由治疗单位决定 期：双侧病变 每一侧独立分期以作出局控有关的决定 发生于5%的病例 WT：病理分型 由三类胚胎源性肿瘤细胞构成 胚基来源 上皮来源 基质来源 FH（Favorable Histology）型 具有典型的肾母细胞瘤病理表现而没有间变或肉瘤 成分 UH（UnFavorable Histology ）型 间变型（anaplasia） 透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma of kidney，CCSK） 杆状细胞肿瘤（rh

15、abdoid tumor of kidney，RTK） Favorable Histology WT：间变型 占WT病例的4.5% 与年龄有关 5岁患儿中占13% 对于弥漫型间变型WT， 4药化疗优于3药 局灶型间变型WT的预 后与相同分期的FH型 WT相当 WT：CCSK 也许不是真正的肾母细胞瘤类型 复发率高 倾向骨、脑转移 常见肺转移 WT：RTK 高度恶性 多见于男性患儿，通常小于2岁 起源细胞未知 可肾外表现 可同时发生CNS肿瘤 对WT的化疗反应差 UKW 2总的治疗策略（总的治疗策略（ 19861991 ） 病理分期分期 手术手术放疗放疗化疗化疗 FH 先行先行 先行先行 先行先

16、行 延后延后 不做不做 不做不做 半腹半腹 20Gy 若局部若局部期期,半腹半腹 30Gy,全肺全肺 12Gy 单单 VCR1.5mg/m/w 10 周周 VCR+ActD 6 个月个月 非强化非强化 VCR+ActD+ADM 12 个月个月 强化强化 VCR+ActD+ADM 6 个月个月 UH 先行先行 先行先行 先行先行 延后延后 不做不做 不做不做 半腹半腹 30Gy 若局部若局部期期,半腹半腹 30Gy,全肺全肺 12Gy 强化强化 VCR+ActD+ADM 12 个月个月 强化强化 VCR+ActD+ADM 12 个月个月 强化强化 VCR+ActD+ADM 12 个月个月 强化强

17、化 VCR+ActD+ADM 12 个月个月 不能手术的 肿 瘤 , 任 何 病理 延后延后 若能手术时局部若能手术时局部 期期,半腹半腹 30Gy 强化强化 VCR+ActD+ADM 12 个月个月 SIOP9/GPOH（1989-1994） 术后放疗计划术后放疗计划 入组条件入组条件 SH型期N+和期患者 UH型期和期患者 放射野放射野 包括术前肿瘤床及至少1cm安全边缘 N+病例尚要包括整个膈下腹主动脉旁淋巴结链 弥漫的腹腔病变或腹膜内破裂者采用全腹照射 放疗与手术间隔时间放疗与手术间隔时间 SH型 10天 UH型 38天 SIOP9/GPOH（1989-1994） 术后放疗计划术后放疗

18、计划 放疗剂量 SH型：肿瘤床予15Gy，对肉眼可见的残留 灶和累及的淋巴结区域再小野追加15Gy UH型：大野予30Gy 若必须全腹照射，全腹全腹剂量限制在25Gy以下， 肾脏肾脏在12Gy后挡铅，20Gy后部分肝脏肝脏也最 好挡铅 3cm病灶缩野后追加10.8Gy 除非照射野太大，一般分割剂量为1.8Gy/次 全肝剂量限于19.8Gy以下 对侧肾脏剂量限于14.4Gy以下 NWTS 5放疗计划 肿瘤床由术前CT或MRI确定 包括肾脏+肿瘤+1cm边缘 将整个椎体包入野内，以免脊柱侧凸 弥漫腹膜种植或术中肿瘤破溢或术前腹 膜内破裂需全腹照射，注意屏蔽髋臼 X片与CT均发现肺转移的患者全肺照射

19、 剂量为12Gy，12Gy后仍有局部病灶残留 可缩野加量7.5Gy或手术切除；“CT only” 也许不需要全肺照射 WT：疗效 分期 4 年 OS 4 年 EFS 病理 4 年 OS 4 年 EFS I94%87%所有 FH87%82% II91%82%CCSK88%82% III84%82% 间变型 50%29% IV75%70%RTK36%36% V78%70% Mitchell C,et al. British Journal of Cancer.2000,83(5):602608 WT：晚期反应 肌肉骨骼畸形 脊柱侧凸、肌肉发育不全、肢体长短不等、 脊柱后凸及髂翼发育不全等 剂量15

20、Gy和同时应用ActD可增加放射 性肺炎的危险度 慢性心功能不全（CHF） 初次使用ADM的患者和单次或多次复发均 使用ADM的患者的20年CHF累积发生频率 分别为4.4%和17.4% 女性、全肺放疗和左半腹放疗发生CHF的相 对危险度增加 WT：晚期反应 继发恶性肿瘤 15年的累积发生率为1.6%，并随着时间增加 而稳步上升 治疗中包括腹腔放疗及复发后再次治疗可增 加危险度 。 尤文肉瘤尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤 Ewings Sarcoma（ES）/PNET ES：概述 第二常见的儿童骨肿瘤；也可起源于软 组织 由Jame Ewing于1921年首次描述 70%病例10岁的患者疗效更差

21、 肺转移患者的疗效仅好于骨或骨髓转移者 有关转移灶切除的数据资料报道少 一些人提倡放疗治疗转移灶；除了肺转移，无 得益证明 European trial 对17例晚期ES患者(10例复发,7例 多灶)采用高剂量化疗+TBI+干细胞移植，6年 EFS达45% ES：继发肿瘤 CESS报道了ES患者治疗后20年继发肿瘤 的发生率 5060Gy 5% 60Gy 20% St Jude报道266例ES幸存者继发肉瘤的累 积发生率为6.5%，接受放疗剂量48Gy 者无一例发生 Neuroblastoma NBL NBL：流行病学 约占1岁的患儿有播散病灶 32%的1岁的患儿诊断时病灶局限 25%的1岁的

22、患儿有播散病灶 60%的1岁的患儿诊断时病灶局限 18%的1岁的患儿为4S期 NBL分期法 Evans/DAngio分期法 POG分期法 INSS分期法（1991） 1期期：局部肿瘤肉眼完全切除，伴或不伴镜下残留；同侧淋巴 结镜下阴性 2A期期：局部肿瘤未完全切除；同侧无粘连的淋巴结肿大，但 镜下阴性 2B期期：局部肿瘤完全或未完全切除；同侧无粘连的淋巴结阳 性；对侧淋巴结阴性 3期期：未能切除的单侧肿瘤超过中线，伴或不伴区域淋巴结累 及；或局部单侧肿瘤伴对侧区域淋巴结累及；或中线肿瘤向 双侧蔓延浸润（未切除）或伴淋巴结累及 4期期：任何原发肿瘤播散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝、皮肤 或其它器官

23、（4S期除外） 期期：年龄小于1岁且原发灶局限（1、2A或2B期），播散限 于皮肤、肝或骨髓 NBL：预后因素 年龄 分期 发生部位：颈胸部好于腹部 生物学特性 N-myc扩增与肿瘤快速进展和临床疗效差相关 DNA倍体 Shimada组织学分型 TrkA（Tyrosine Kinase）高表达5年生存率86%， 低表达14% 铁蛋白、LDH、神经节苷脂（GD）、神经元特 异烯醇化酶等 以临床和组织生物学特征为基础的危险度分组以临床和组织生物学特征为基础的危险度分组 因因素素低低危危中中危危高高危危 年年龄龄(yr) 1 1 1 1 分分期期1,2,4S3,43,4 N-myc无无扩扩增增无无扩

24、扩增增扩扩增增 DNA 倍倍体体超超二二倍倍体体假假二二倍倍体体假假二二倍倍体体 Shimada 分分型型有有利利有有利利或或不不利利不不利利 NBL：低危的治疗 POG和CCG报道单纯手术的EFS分别为89%和94% 206例2A/2B期患者单纯手术治疗，化疗和放疗留至复 发或进展时采用，3年EFS 81%，OS 99% 近来COG试验对所有低危患者首选手术，之后密切随 访，若有复发可手术则再切除，否则化疗。有症状的 患者立即化疗-脊髓压迫、呼吸窘迫、消化道或泌尿生 殖道梗阻 化疗包括Carbo/VP16和Carbo/CTX/ADM交替进行 在低危组的研究中，放疗指征为.有症状. 对化疗无反

25、应 .有不利的生物学因素伴局部 或区域复发且化疗后仅达PR 照射剂量为1.5Gy14次，共21Gy NBL：中危的治疗 CCG3881报道经手术化疗(DDP,ADM,VP16,CTX)， 3期患者3年PFS 96%，4期婴儿75%，无N-myc扩增 的4期婴儿95%，4S期患儿75% 所有中危的NBL患者首选手术切除肿瘤和淋巴结 术后化疗：组织学分型有利者4疗程；不利者8疗程 化疗后未达CR的患者均接受再次手术 组织学有利的4期患者的转移灶化疗4次后未CR则 手术 NBL：中危的治疗 放疗指征 尽管已行化疗和/或手术，症状仍进行性恶化伴呼吸衰 竭的4期婴儿；或神经症状进行性恶化的3、4期患儿

26、组织学不利的患儿8疗程化疗和手术后达PR 按计划完成治疗后3个月出现局部复发经手术后达PR 放疗剂量 总剂量24Gy(除4S患儿以外)，1.5Gy/次 4S期患儿伴肝肿大可予肝脏照射4.5Gy/3次 放疗范围 靶区：原发灶或术后肉眼/镜下残留灶，由CT/MRI确定 2cm边缘 若淋巴结阳性尚需包括邻近淋巴结区域 NBL：高危的治疗 放疗放疗 NBL对X线放疗很敏感 COG试验中，干细胞移植后予24Gy 靶区：化疗后病灶+2cm 高强度化疗高强度化疗+自体干细胞移植自体干细胞移植 在采取强化治疗之前，1岁的4期患儿的长 期疗效仅1030%，现在可达4060% 1岁的4期患儿，多数临床试验中采取自

27、体 干细胞移植，有的预处理方案中包括TBI， 26年PFS 3060% 生物治疗：生物治疗：13-顺式视黄醛酸（13-cis-RA） I131-MIBG治疗治疗 NBL：治疗晚期反应 生长障碍 生育影响 神经精神后遗症 内分泌病 脏器功能影响 心肺副反应 继发肿瘤 概述 美国每年15岁儿童CNS肿瘤发生率为 39/100万，约1700例/年 恶性75%，良性22% 55%发生于幕下部位 小脑 脑干 总的5年生存率62% 临床表现 幕下型幕下型-小脑和脑干 中线(小脑/第四脑室)：颅压升高症状(头痛,晨起呕 吐)，无局部体征 共济失调步态 颅神经征 幕上型幕上型-大脑半球和间脑(丘脑,下丘脑,视

28、交叉) 头痛 癫痫 上运动元神经症状(偏瘫/反射亢进) 视力改变 内分泌病(下丘脑) 60%以上首选手术 除了位于大脑半球的肿瘤较易完全切除，颅 内其它部位肿瘤通常无法手术根治，即使是 良性的颅咽管瘤 后颅凹综合征：缄默、情绪不稳 常用CCNU,VM26,DDP,VCR,CTX,ADM等 高强度化疗+自体干细胞移植 耳毒性/不育/骨髓抑制 血脑屏障 儿童脑肿瘤的放射治疗 髓母细胞瘤髓母细胞瘤 放疗应以全颅全脊髓照射(CSI)开始已获公认, 缩野局部加量的靶区尚无定论：整个后颅窝 or 肿瘤床加部分边缘 小于3岁患儿CSI限用 照射剂量 CSI：高危 3640Gy；中低危 1824Gy 后颅窝或

29、肿瘤床+边缘加量至54Gy 大部分髓母患儿可治愈（70%） 儿童脑肿瘤的放射治疗 幕上型低分级胶质细胞瘤幕上型低分级胶质细胞瘤 适应征：未完全切除 尽量避免用于80% 幕上型高分级胶质细胞瘤幕上型高分级胶质细胞瘤 包括间变型星形胶质细胞瘤(级)和多形性星形胶质细 胞瘤(级) 大部分按成人方式治疗 全脑照射3540Gy，缩野至局部加量达5560Gy；或全 程小野照射5560Gy，范围包括肿瘤及水肿区边缘外 23cm；1.82Gy/次，一周5次 儿童脑肿瘤的放射治疗 小脑星形胶质细胞瘤小脑星形胶质细胞瘤 大多低度恶性，2/3为囊性 完全切除且低度恶性，不必放疗 病理表现为预后差型、未分化型或多形恶性 胶质瘤必须术后放疗 低度恶性者照射范围包括病灶外2cm，剂量 5055Gy 高度恶性者先全脑照射40Gy，然后缩野至局 部加量达55Gy，1.82Gy