《药物研究与发现》

1、新药研究与开发 药物是怎么被发现和开发出来的呢 ? 1 药物发现的三阶段 1、偶然发现 亚历山大弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素 与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长 出了一团青绿色霉菌。 霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄 球菌。鉴定表明，该霉菌为青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。 2、药物筛选 3、药物设计 2 疾病的选择 靶点的选择 验证活性 3 发现先导化合物 先导化合物：是指通过各种途径和方法得到的对所选择靶点具 有某种生物活性或药理活性的化合物。 先导化合物的优化 4 体内毒性和有效性研究 5 药效学pharmacodyna

2、mics和药物代谢动力学 pharmacokinetics 研究 Pharmacodynamics ：反应药物对机体的作用 pharmacokinetics ：反应机体对药物的处理 6 申请专利 继续进行代谢研究 毒性研究 7 生产工艺研究 临床试验 上市 8 选择疾病 制药公司以盈利为目的往往对市场前景不看好的药物不 感兴趣 小规模人群的疾病 经济不发达地区常见疾病 大多数药物研发项目集中在经济发达国家地区常见疾病 (e.g. 癌症, 心血管疾病, 抑郁，糖尿病 ，流感, 偏 头痛, 肥胖 ). 9 确证靶点 药物靶点Drug Target ：药物与之相作用的特 定大分子或生物系统 10 受

3、体受体 - 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 部分激动剂部分激动剂 反相拮抗剂反相拮抗剂 酶酶 抑制剂抑制剂 离子通道离子通道 开放剂开放剂 阻滞剂阻滞剂 蛋白蛋白-蛋白蛋白- 抑制剂抑制剂 体内生物效应体内生物效应 11 N F N H O OH OH OOH Cholesterol Pfizer $12.0 billion Lipitor HMG CoA inhibitor Plavix Anti- platelet S N Cl COOMe Thrombosis BMS/Sanofi-Aventis $5.0billion N H O OO O O NH2 Cl Norvasc Calcium

4、 channel blocker Hyper-tension Pfizer $4.8billion N N O S N O O Nexium Proton pump inhibitor Anti-ulcer AstraZeneca $4.8billion Blockbuster Drugs Enzyme Enzyme Receptor Ion-channel 2005，4 of the top 10 12 Biological Mechanisms 2005 Top 50 drugs by Worldwide sales 13 靶点的选择性非常关键 ! e.g. 感染类疾病，药物如果只作用于细

5、菌或病 毒的酶而非人体的酶可以避免副作用。 14 对靶点选择性的标准越来越高 对生命系统更多的了解 如: 受体亚型的研究，药物作用于特定的亚型可以 避免可能的副作用 15 16 癫痫：/,选择性 心脏 内耳 神经系统 活性筛选 模型: 体外In vitro:模拟体内环境 ，如培养细胞，测 定相关酶活性 体内In vivo: 用活体动物模拟相应疾病进行试 验 来自活体Ex vivo: 从活体动物取出相应组织进 行试验 17 -速度快，需要 化合物少,一天 可筛选几万个 化合物 (高通 量筛选) -实验结果不能 直接代表活体 试验 In vitro tests In vivo tests -价格贵

6、 -对试验动物造 成伤害 -试验结果受生 物体内其他系统 的干扰 Ex vivo -活体组织更能 反映疾病部位组 织真实环境 -所需动物量少 -对上两种模型 起补充作用。 18 发现先导化合物 天然来源：植物，微生物，海洋生物，动物等 19 制药公司化合物库中往往拥有几万种化合物 对新靶点进行快速筛选 化合物库 20 利用已经开发的先导化合物进行开发 根据已知的先导化合物设计类似结构的化合物 这种方法有时能在很大程度上增加化合物的生物学活 性和药代动力学特性 21 利用已知药物副作用开发新药 O NH S O O NH tolbutamide NH2S O O H2N sulphanilami

7、de (an antibacterial with the side effect of lowering glucose levels in the blood and also diuretic activity) (a compound which has been optimized to only lower blood glucose levels. Useful in the treatment of Type II diabetes.) S NH N O O S O O H2N Cl Chlorothiazide (a compound which has been optim

8、ized to only display diuretic activity.) 氨苯磺胺 甲苯磺丁脲,甲糖宁 氯噻嗪利尿药 22 根据天然配体设计类似物 N NH2 HO H N N(CH3)2 H S H N O O H3C 5-Hydroxytryptamine (5-HT) Serotonin (a natural neurotransmitter synthesized in certain neurons in the CNS) Sumatriptan (Imitrex) Used to treat migrain headaches known to be a 5-HT1 ago

9、nist 5-羟色胺 神经递质药/血 清素类药 舒马普坦 神经 系统药物/抗偏 头痛药 偏头痛 琥珀酸舒马普曲 坦注射剂 23 根据靶点的结构设计与之相作用的化合物 计算机辅助药物设计 24 25 先导化合物 作用强度或特异性不高、 药代动力性质不适宜、 毒副作用较强 化学或代谢上不稳定等缺陷 一般不能直接成为药物。 简要地说，先导化合物的优化就是基于相似性原理制备 一系列化合物，评价其全面的构效关系以对其物理化学及 生物化学性质进行优化。 先导化合物的优化 构效关系 (SARs) Example: R-OH R-OCH3 Example: R-NH2 R-NH-COR 确定药效团 “phar

10、macophore” pharmacophore ：化合物结构中对活性起直接决定作用的结构特征 根据药效团可以进行先导化合物优化和合理设计，合成先导化合物的一系列 类似物 验证构效关系 Structure-Activity-Relationships (SARs) 优化结构可以合成活性更强的化合物，增加化合物与靶点的相互作用，减少毒 副作用 26 改善化合物药代动力学性质 药代动力学pharmacokinetic ：研究药物在体内的吸收、分布、 代谢、排泄 (ADME). 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的 组织和器官。 目的： 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度 药物

11、在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度以及代谢物化学性质和药理学特性 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径 药物被机体视为外源物转化为极性结构排泄 PK/PD 27 代谢过程 Phase 1 非极性键(eg C-H bonds)转化为极性键 (eg C-OH bonds)，代谢产物可能毒性减少或增加。 RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O 氢氰酸 28 Phase II 使药物转化为更极性的结构有利于排泄 Phase II 主要是减轻药物的毒性，改变主要发生在极性基 团COOH, OH, etc. OO OHHO OH HO OP HO O O

12、 P HO O OO HO OH N NH O O ROH OO OHHO OH HO O R Glucuronic Acid UDP Glucuronic Acid More easily excreted than ROH itself glucuronosyltransferase enzyme Drug Drug 葡糖醛酸基转移酶 29 Phase II 磺酸化 ROH O N N N N NH2 OHO OP O O- OS O O O- POO- O- 3-Phosphoadenosine-5-phosphosulfate Drug RO SO3- Sulfated Drug (m

13、ore easily excreted) 30 毒理研究 制定毒性研究的标准越来越严格 体内研究 个体代谢差异 . 种属差异 急性毒性研究急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范 围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的 剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究亚急性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水 平和2个物种。 慢性毒性研究慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，必须要有90180天的 动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更 长的动物试验。 31 致癌性研究致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临

14、床试验时 才进行。 生殖研究生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、 多代影响和致畸性。 基因毒性或诱导研究基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起 微粒体或DNA的损伤。 32 工艺研究 利润 可持续得到的原材料 有效率的合成路线 尽可能少的反应步骤 便宜的试剂 33 工艺放大：至少几十公斤级终 产物 限制了药物结构的复杂度和最 终结构大小 利用微生物反应体系生产活性 强的中间物 ，优于化学合成 法 34 35 候选化合物获得 候选药物候选药物(drug candidate)：先导化合物优化后再进行体内外活性评价， 循环反馈，找到适合临床前和临床研究要求的化合物

15、候选药物 （drug candidate），具体要求取决于化合物的性质和临床需求。一 般满足以下要求： 对靶点有治疗潜力并有选择性 合适的药代动力学参数 在体内、体外筛选中有相应的药理活性 有合适的安全药理概貌 有一定的化学稳定性和合适的药剂学特性 产业化可行 可申请专利 新药研究申请 （Investigational New Drug Application, IND) 递交申请（临床研究方案） 提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地 点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究 中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。 FDA审核 主要审核体外安全

16、数据与动物实验数据,以决定此药是否足够安全 进入人体实验阶段. 36 临床试验 临床试验，期： 1年 2080例正常健康志愿者 研究药物的安全性方面，包括安全剂量范围,副作用， 同时确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以 及药物的作用持续时间等项目 37 临床试验，期： 2年 100到300名志愿患者参与 主要测试药物的有效性, 以决定药品是否能有效的作 用于人体. 同时,药品的安全性与毒副作用也是密切观 察的对象 38 临床研究，期： 3年 10003000名患者 如果二期实验令人鼓舞, 则更大的样本将被测试, 实 验进入三期. 三期将包括不同的年龄段,不同的种群, 与不同的用药量, 以

17、全面的研究药物的安全性与有效 性，确定疗效和不良反应。 39 新药申请（New Drug Application, NDA） 在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。 接受 FDA审核 工厂检查 FDA决定 FDA审核全部的动物与人体实验数据,以及药物的代解机制数据, 药物生产的 GMP数据, 如果数据不全或不合理, FDA会拒绝申理, 否则FDA会在10个月左右 审核完毕,给予同意或拒绝意见.一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就 可以被医师用于处方。必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反 应报告和一些质量控制记录。 40 Phase IV: 主要在新药批准后进行 上市及监测 IVIV期临床研究和上市后监测期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围； 测试药物的长期安全性, 新的种群,等 研究药物可能的新的治疗作用； 说明需要补充的剂量规格 41 42 总结：新药的研究与开发是一个长期、艰难、昂贵的过程，需要药物化学家，普 通生物学家、