糖尿病周围神经病变的诊治

1、 概概 述述 糖尿病神经系统并发症是糖尿病常见糖尿病神经系统并发症是糖尿病常见 并发症之一。自并发症之一。自18世纪末英国人首次对糖世纪末英国人首次对糖 尿病并发坐骨神经痛作了详细描述之后，尿病并发坐骨神经痛作了详细描述之后， 糖尿病导致的神经病变受到了极大关注。糖尿病导致的神经病变受到了极大关注。 概概 述述 糖尿病性神经病变具有较高的发病率，常与糖尿病性神经病变具有较高的发病率，常与 糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病变并存，称之糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病变并存，称之 为为“三联病症三联病症”。 其主要表现为周围神经病变、植物神经病其主要表现为周围神经病变、植物神经病 变、及中枢神经病变变

2、、及中枢神经病变. 糖尿病周围神经病变分类糖尿病周围神经病变分类 1、对称性、对称性 A .远端，主要是感觉性多发性神经病（如双足远端，主要是感觉性多发性神经病（如双足 疼痛、感觉异常或过敏）疼痛、感觉异常或过敏） a.以大纤维受累为主以大纤维受累为主 b.混合型混合型 c. 以小纤维受累为主以小纤维受累为主 B. 自主神经病变自主神经病变(直立性低血压、腹泻、便秘、直立性低血压、腹泻、便秘、 月经失调、阳萎、汗液分泌失调）月经失调、阳萎、汗液分泌失调） C. 慢性进展性、以运动受损为主的神经病慢性进展性、以运动受损为主的神经病 2、非对称性、非对称性 A . 急性或亚急性近端为主的运动神经病

3、急性或亚急性近端为主的运动神经病 B. 单颅神经病：一侧或双侧展神经、动眼单颅神经病：一侧或双侧展神经、动眼 神经麻痹等神经麻痹等 C. 躯体神经病：腰骶神经丛、股神经、尺躯体神经病：腰骶神经丛、股神经、尺 神经等神经等 D. 肢体嵌压性周围神经病：腕管综合症等肢体嵌压性周围神经病：腕管综合症等 （引自汤晓芙和卢祖能，（引自汤晓芙和卢祖能，1996） 糖尿病周围神经病变分类糖尿病周围神经病变分类 病理学分类: 1 大纤维型:主要表现为节段性脱髓鞘 和髓鞘再生。 2 小纤维型：轴突病变为主，可伴有 继发性脱髓鞘。 两者混合受损也较常见。 糖尿病周围神经病变分类糖尿病周围神经病变分类 国外报道国外

4、报道：糖尿病神经病变的发病率：糖尿病神经病变的发病率16.3%-66%16.3%-66% 19921992年年 英国英国WaltersWalters报道报道10771077例例DMDM中占中占16.3%16.3% 19931993年年 英国英国YoungYoung报道报道64876487例例DMDM中占中占28.5%28.5% 19931993年年 美国美国RochesterRochester地区地区6 6万人口检出糖尿病万人口检出糖尿病 870870例，随机选择例，随机选择380380例中，例中，1 1型型DMDM中占中占 66%66%，2 2型型DMDM中占中占59% 59% 199319

5、93年年 德国德国ZieglerZiegler报道，报道，1 1型型DMDM中占中占17.1%17.1%， 2 2型型DMDM中占中占34.8% 34.8% 19931993年年 意大利意大利VeglioVeglio报道报道766766例例1 1型型DMDM中占中占 28.5%28.5% 发病率和流行病学发病率和流行病学 国内国内： 1937年年 王叔咸报告王叔咸报告307例中占例中占4.6% 1959年年 华山医院报告华山医院报告922例中占例中占6% 1980年年 上海十万人口调查，新发现糖上海十万人口调查，新发现糖 尿病患者有神经病变占尿病患者有神经病变占90%，其中周围，其中周围 神经

6、病变占神经病变占85%，植物神经病变占，植物神经病变占56%。 发病率和流行病学发病率和流行病学 发病率和流行病学发病率和流行病学 135例神经病变患者中例神经病变患者中: 周围神经病变占周围神经病变占94.1% 植物神经病变占植物神经病变占62.2% 脑部病变脑部病变 占占4.4% 脊髓病变脊髓病变 占占1.5% 发病率和流行病学发病率和流行病学 与病程相关：与病程相关： 病程长者，发病率高病程长者，发病率高 832例糖尿病例糖尿病 诊断糖尿病时，诊断糖尿病时， 神经病变占神经病变占22% 10年后，年后， 神经病变占神经病变占48% 1028例例2型糖尿病，型糖尿病， 病程病程20年，年，

7、 神经病变占神经病变占72% 与疾病控制情况有关：与疾病控制情况有关：控制不佳者，发生率高。控制不佳者，发生率高。 糖尿病神经病变的自然病程糖尿病神经病变的自然病程 1 缓慢进展型缓慢进展型 多见于多见于2型糖尿病型糖尿病 神经受损的程度与病程正相关神经受损的程度与病程正相关 与症状严重程度不相关与症状严重程度不相关 代谢紊乱纠正后代谢紊乱纠正后DN可自行部分或完全缓可自行部分或完全缓 解与恢复解与恢复 糖尿病神经病变的自然病程糖尿病神经病变的自然病程 2 急剧进展型：急剧进展型： 多见于多见于1型糖尿病型糖尿病 常在诊断后常在诊断后23年内神经功能迅速恶化年内神经功能迅速恶化 与高血糖及代谢

8、紊乱有关与高血糖及代谢紊乱有关 病理改变病理改变 1 1. .血管病理改变血管病理改变：中小动脉管壁增厚，管腔变窄，：中小动脉管壁增厚，管腔变窄， 血栓形成血栓形成 2 2. .基底膜增厚基底膜增厚： 为糖尿病特征性病理改变，为糖尿病特征性病理改变， 广泛见于血管、神经和肌肉组织广泛见于血管、神经和肌肉组织 3 3. .有髓纤维改变有髓纤维改变：结节性脱髓鞘，远端轴索变性：结节性脱髓鞘，远端轴索变性 4 4. .无髓纤维和雪旺氏细胞改变无髓纤维和雪旺氏细胞改变：雪旺氏细胞增生，：雪旺氏细胞增生， 基底膜增厚基底膜增厚, ,轴索变性、脱失、空化轴索变性、脱失、空化 5 5. .肌肉病理改变肌肉病

9、理改变: : 肌纤维呈肌纤维呈神经原性萎缩神经原性萎缩 电镜：电镜： 肌膜和肌膜和血管基底膜明显增厚血管基底膜明显增厚 1、血管性缺血缺氧学说、血管性缺血缺氧学说 2、代谢障碍学说、代谢障碍学说 3、血管活性因子合成异常、血管活性因子合成异常 4、肉毒碱代谢异常、肉毒碱代谢异常 5、神经生长因子（、神经生长因子（NGF） 发病机理发病机理 大血管动脉粥样硬化与微血管基底膜增厚，大血管动脉粥样硬化与微血管基底膜增厚， 血管管腔狭窄，血液粘滞度增高，血小板血管管腔狭窄，血液粘滞度增高，血小板 与纤维蛋白聚集而堵塞血管，神经内膜缺与纤维蛋白聚集而堵塞血管，神经内膜缺 血缺氧，使神经纤维营养障碍和变性

10、血缺氧，使神经纤维营养障碍和变性 发病机理发病机理 1、血管性缺血缺氧学说、血管性缺血缺氧学说 ( (1 ) )渗透压和山梨醇通路学说渗透压和山梨醇通路学说 高血糖高血糖 山梨醇旁路代谢增强山梨醇旁路代谢增强 GLU通过山梨醇通路分流通过山梨醇通路分流 山梨醇在山梨醇在 雪旺氏细胞的聚集雪旺氏细胞的聚集 细胞内滲透压升高细胞内滲透压升高 细胞和轴索变性细胞和轴索变性. 发病机理发病机理 2、代谢障碍学说、代谢障碍学说 (2) 肌醇减少学说肌醇减少学说 肌醇是磷脂酰肌醇的组成部分肌醇是磷脂酰肌醇的组成部分,也是组成神也是组成神 经髓鞘组织成分。糖尿病神经组织内肌醇经髓鞘组织成分。糖尿病神经组织内

11、肌醇 含量减少，磷脂酰肌醇降低，使含量减少，磷脂酰肌醇降低，使Na-K-ATP 酶活性降低酶活性降低,功能失常而造成轴索髓鞘结构功能失常而造成轴索髓鞘结构 损伤损伤. 发病机理发病机理 2、代谢障碍学说、代谢障碍学说 （3）非酶促组织蛋白糖基化学说）非酶促组织蛋白糖基化学说 高血糖使神经组织内蛋白质发生非酶高血糖使神经组织内蛋白质发生非酶 促糖基化，使神经细胞结构和功能受到促糖基化，使神经细胞结构和功能受到 损害。损害。 发病机理发病机理 2、代谢障碍学说、代谢障碍学说 （1）氮氧化物（）氮氧化物（NO） NO有扩张血管功能。高血糖时醛糖还原酶有扩张血管功能。高血糖时醛糖还原酶 活性活性，抑制

12、氮氧化物合成酶，抑制氮氧化物合成酶，NO合成合成， 血管舒张血管舒张，神经缺血。，神经缺血。 发病机理发病机理 3.血管活性因子合成异常血管活性因子合成异常 （2）前列腺素（）前列腺素（PG） 前列环素（前列环素（PGI2 ）功能：抑制血小板及其）功能：抑制血小板及其 他血细胞凝聚。他血细胞凝聚。 血栓素（血栓素（TXA2 ）功能：）功能： 促使血小板聚集、促使血小板聚集、 血管收缩。血管收缩。 糖尿病时血管内皮细胞中花生四烯酸生成前糖尿病时血管内皮细胞中花生四烯酸生成前 列环素减少，血小板合成血栓素增加，微血列环素减少，血小板合成血栓素增加，微血 管收缩，血小板凝聚，神经组织缺血。管收缩，血

13、小板凝聚，神经组织缺血。 发病机理发病机理 3.血管活性因子合成异常血管活性因子合成异常 临临 床床 表表 现现 取决于两种病理改变不同形式和不同 程度的结合。 T2DM以大纤维型多见，出现的症状 包括远端感觉异常和周围性力弱。 T1DM以小纤维型多见，以自主神经 障碍和疼痛为主要表现，也称为“痛性 或自主性糖尿病神经病”。 临临 床床 表表 现现 自觉症状轻重不一，呈由远至近的向心 性发展过程，早期可无明显症状，但肌 电图可显示周围神经传导速度减慢。 早期表现早期表现 （一）任何周围神经均可累及，最常见：一）任何周围神经均可累及，最常见： 1 感觉神经受累：感觉神经受累： 感觉障碍：针刺、刀

14、割、触电样疼痛，感觉障碍：针刺、刀割、触电样疼痛， 痛觉过敏痛觉过敏 感觉异常：手套袜套样麻木、感觉感觉异常：手套袜套样麻木、感觉 减退（痛、温觉减退）减退（痛、温觉减退） 自发性疼痛：气温的改变、湿度的高低、衣服自发性疼痛：气温的改变、湿度的高低、衣服 的厚薄都可引起。常于夜间比白天严重。的厚薄都可引起。常于夜间比白天严重。 2 运动神经受累：不同程度的肌力减退。运动神经受累：不同程度的肌力减退。 晚期晚期 上述症状加重，营养不良性肌萎缩，上述症状加重，营养不良性肌萎缩， 手足指（趾）间肌肉萎缩手足指（趾）间肌肉萎缩 感觉性共济失调，步态不稳如鸭步，感觉性共济失调，步态不稳如鸭步， 踏棉花样

15、感觉踏棉花样感觉 体征：体征： （1）跟腱反射、膝反射消失）跟腱反射、膝反射消失 （2）震动觉减低或消失）震动觉减低或消失 （3）位置觉减低或消失、深感觉减低更明）位置觉减低或消失、深感觉减低更明 显显 可伴：夏库氏（可伴：夏库氏（Charcot）关节关节 下肢溃疡（糖尿病足）下肢溃疡（糖尿病足） WHO认为用作糖尿病多发性神经病科研究的 诊断标准必须符合下列条件：（1993年） 1 肯定有DM。 2 四肢（至少在双下肢）有持续性疼痛和（或） 感觉障碍。 3 双母趾或至少有一母趾的振动觉异常用分度 音叉在母趾末关节处测3次振动觉的均值小于 正常同一年龄组的均值。 4 双踝反射消失。 5 主侧（

16、按利手侧算）SSNC（主侧腓总神经感 觉传导速度）低于同一年龄组的正常均值的1 标准差。 诊断诊断 （一）神经电生理检查（一）神经电生理检查 整个神经的全长均可出现弥漫性传导 异常，但越靠远侧程度越重。 一般是传导最快的有髓大纤维先受 累。 诊断诊断 病理改变病理改变 a、粗大有髓纤维受损、粗大有髓纤维受损脱髓鞘脱髓鞘 b、小纤维受损、小纤维受损轴索受损为主，继发脱轴索受损为主，继发脱 髓鞘髓鞘 肌电图与神经电图改变肌电图与神经电图改变 肌电图：可见纤颤电位、正尖波等肌电图：可见纤颤电位、正尖波等 神经电图：感觉神经传导速度（神经电图：感觉神经传导速度（SCV） 运动神经传导速度（运动神经传导

17、速度（MCV）减慢）减慢 诊断诊断 方法方法：上肢：正中神经、尺神经：上肢：正中神经、尺神经MCV、SCV 下肢：腓总神经下肢：腓总神经 MCV 腓浅神经腓浅神经 SCV (胫后神经、腓肠神经胫后神经、腓肠神经) 胫神经胫神经H反射反射： 潜伏期延长或消失。是最早和潜伏期延长或消失。是最早和 最敏感的指标。最敏感的指标。 诊断诊断 （二）振动觉的检查 用分度音叉在母趾末关节处测3次振 动觉。 正常： 40岁以下，不小于5。 40岁以上，不小于6。 振动觉障碍比触觉和冷觉更敏感。 诊断诊断 （三） 10克尼龙丝检查 结果判断： 压力感觉：10点。 正常：8点。 异常：8点。 （四）皮肤神经活检：

18、（四）皮肤神经活检：特殊情况下应用。 诊断诊断 WHOPNTF研究60例糖尿病多发性神经 病患者，在6个月观察期结果提示： 疼痛和（或）麻木； 第1趾振动觉异常出现； 踝反射消失； 是3个在诊断和观察本病中最有意义的 临床情况。 诊断诊断 感觉神经异常早于运动神经，下肢受累感觉神经异常早于运动神经，下肢受累 早于上肢，感觉动作电位波幅是反映早期早于上肢，感觉动作电位波幅是反映早期 神经功能改变的重要指标。神经功能改变的重要指标。 感觉传导速度的减慢可出现在临床症状感觉传导速度的减慢可出现在临床症状 之前。之前。 近端感觉传导速度和运动传导速度的异近端感觉传导速度和运动传导速度的异 常与病情发展

19、密切相关。常与病情发展密切相关。 诊断诊断 目前尚无一种基于神经损伤和 修复机制的药物被批准用于临床治 疗，但近来在糖尿病痛性神经病的 治疗方面取得了一些进展。 糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗 一、病因治疗一、病因治疗 1、治疗糖尿病、治疗糖尿病 2、饮食控制、饮食控制 3、体育锻炼、体育锻炼 4、降糖药物治疗、降糖药物治疗 5、监测血糖、监测血糖 严格控制血糖 1993年糖尿病控制和并发症试验（DCCT） IDDM 5年神经病变的发生率下降了年神经病变的发生率下降了64%， NCV异常的患病率下降了异常的患病率下降了44%， 自主神经功能检测的异常率下降了自主神经功能检测的异常率下

20、降了53% Troni等发现，纠正高血糖状态6小时后 传导速度可轻度增快。 连续皮下注射胰岛素以调整血糖1年后， 传导速度可增加2.5M/S. 严格控制血糖 （二）痛性神经病变（二）痛性神经病变治疗治疗 1.抗惊厥药：卡马西平、苯妥英钠抗惊厥药：卡马西平、苯妥英钠 2.三环类抗抑郁药：阿米替林、丙米嗪、三环类抗抑郁药：阿米替林、丙米嗪、 百优解百优解 3.非甾体类抗炎药物：非甾体类抗炎药物： 消炎痛、扶他林消炎痛、扶他林 4.辣椒素霜辣椒素霜 5.钠离子阻滞剂：利多卡因钠离子阻滞剂：利多卡因 药名用量副作用 卡马西平300-1000mg/d嗜睡 丙戊酸20-30mg/kg肝损、WBC 苯妥英2

21、50-300mg/d肝损、胃肠道反应 阿普唑仑0.8-1.6mg/d青光眼、抑郁症慎用 阿米替林50-300mg/d排尿困难、嗜睡 丙米嗪50-250mg/d口干、失眠、诱发烦躁 慢心律150-600mg/d恶心 曲马多50-100mg/d恶心、便秘、嗜睡 （三）营养神经药物 （1）B族维生素：B1、B12等。 （2）维生素C：可使RBC内山梨醇下降。 （3）神经节苷酯（康络素）：20-40mg/d, 肌注 。 （4）神经生长因子（NGF）：临床研究阶 段。 （5）神经妥乐平 弥可保（甲钴胺）弥可保（甲钴胺） 作用机理：作用机理：甲基维生素甲基维生素B12，易进入神经细易进入神经细 胞内，促进

22、核酸、蛋白质及卵磷脂的合成，胞内，促进核酸、蛋白质及卵磷脂的合成， 刺激轴突再生，修复损伤的神经，可防止刺激轴突再生，修复损伤的神经，可防止 有髓鞘神经纤维变性和脱髓鞘，增加神经有髓鞘神经纤维变性和脱髓鞘，增加神经 传导速度。传导速度。 方法：方法： 弥可保针剂，弥可保针剂，500 g，肌注，肌注，qd4周周 弥可保片，弥可保片，500 g，tid, po 神神 经经 妥妥 乐乐 平平 作用机理：作用机理： 用牛痘病毒疫苗接种家兔皮肤，通用牛痘病毒疫苗接种家兔皮肤，通 过免疫炎症反应，提取其非蛋白生理活过免疫炎症反应，提取其非蛋白生理活 性物质。抑制产生缓激肽，修复神经细性物质。抑制产生缓激肽

23、，修复神经细 胞，具有镇痛，改善肢体知觉等作用。胞，具有镇痛，改善肢体知觉等作用。 方法：方法： 神经妥乐平神经妥乐平3.6nu，肌注，肌注，Bid，8周周 （四）改善血液循环和抗血小板聚集药（四）改善血液循环和抗血小板聚集药 1、前列腺素、前列腺素E1 2、西西 洛洛 他他 唑（培达）唑（培达） 3、安步乐克、安步乐克 4、尼莫地平、地巴唑、尼莫地平、地巴唑 5、腹蛇抗栓酶、腹蛇抗栓酶、 降纤酶、低分子肝素降纤酶、低分子肝素 （速避凝）（速避凝） 前列腺素前列腺素 前列地尔前列地尔 (凯时凯时,PGE1) ： 可扩张血管、增加神经内膜中血可扩张血管、增加神经内膜中血 流、流、 抑止血小板聚集

24、、抗凝血抑止血小板聚集、抗凝血 10 ug + NS 250 ml ,静滴静滴, Qd20d 西西 洛洛 他他 唑（培达）唑（培达） 作用机理：作用机理： 为选择性环磷酸腺苷磷酸二脂酶为选择性环磷酸腺苷磷酸二脂酶抑抑 制剂，升高血管平滑肌细胞和血小板内的制剂，升高血管平滑肌细胞和血小板内的 环磷酸腺苷水平，扩张血管，抗血小板聚环磷酸腺苷水平，扩张血管，抗血小板聚 集，降低血粘度，改善微循环。集，降低血粘度，改善微循环。 方法：方法： 第第1 1周：周：50mg Bid, 50mg Bid, 第第2 2周：周：100100mg Bidmg Bid3 3月月 （五）其它治疗 1 抗氧化剂，清除自由

25、基： 戒烟、VitE 2 理疗、针灸、按摩、高 压氧、中药治疗等。 3 足部护理 疗效 评价治疗有效性的指标需要治疗 的人数Number needed to treat (NNT) 。 即在特定时间内，为防止一例某种不良 结果或获得一例某种有利结局，用某种 干预方法进行治疗所需要的人数。 计算公式：NNT=1/ARR ARR净危险性减少（Absolute risk reduction) 药名NNT 卡马西平3.3 丙戊酸无 苯妥英2.1 阿普唑仑无 阿米替林2.4 丙米嗪1.4 慢心律10 曲马多无 总结 抗癫痫惊劂类药、三环类抗抑郁药目 前为首选药物,但二者合用可使副作用增 加，需减量。 上

26、述各种治疗方法仍需要大样本、 长期的临床研究进行验证。 糖尿病神经病变的致残率糖尿病神经病变的致残率 DN是足底溃疡、糖尿病足干性坏疽是足底溃疡、糖尿病足干性坏疽 及截肢（趾）的主要原因之一及截肢（趾）的主要原因之一 使截肢危险升高使截肢危险升高1.7倍倍 已有足畸形，截肢危险性升高已有足畸形，截肢危险性升高12倍倍 有足溃疡史，截肢危险性升高有足溃疡史，截肢危险性升高36倍倍 占非创伤性截肢的占非创伤性截肢的5075 DN510年内死亡率可达年内死亡率可达2550 CURE CARE ！ 致 谢 谢谢各位老师的指导！ 谢谢各位同学的光临！ 不对和不足之处请多指教！ 病理学分类: 1 大纤维型

27、:主要表现为节段性脱髓鞘 和髓鞘再生。 2 小纤维型：轴突病变为主，可伴有 继发性脱髓鞘。 两者混合受损也较常见。 糖尿病周围神经病变分类糖尿病周围神经病变分类 国外报道国外报道：糖尿病神经病变的发病率：糖尿病神经病变的发病率16.3%-66%16.3%-66% 19921992年年 英国英国WaltersWalters报道报道10771077例例DMDM中占中占16.3%16.3% 19931993年年 英国英国YoungYoung报道报道64876487例例DMDM中占中占28.5%28.5% 19931993年年 美国美国RochesterRochester地区地区6 6万人口检出糖尿病万人口检出糖尿病 870870例，随机选择例，随机选择380380例中，例中，1 1型型DMDM中占中占 66%66%，2 2型型DMDM中占中占59% 59% 19931993年年 德国德国ZieglerZiegler报道，报道，1 1型型DMDM中占中占17.1%17.1%， 2 2型型DMDM中占中占