糖尿病的治疗药物

1、内容内容 糖尿病简介 胰岛素简介 口服降糖药简介 新型降糖药 认识糖尿病认识糖尿病 v定义：糖尿病（DM）是一组由遗传遗传和环境环境 因素相互作用所引起的临床综合征，因胰 岛素分泌不足分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏敏 感性降低感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电 解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖高血糖为 主要标志，久病可引起多个系统损害，合 并多种慢性并发症，病情严重或应激时可 发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。 糖尿病的分型（糖尿病的分型（WHO，1999） v1 1型糖尿病型糖尿病： 1、特发性 2、免疫介导性 v2 2型糖尿病型糖尿病： 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。 v其他特殊类

2、糖尿病其他特殊类糖尿病 v妊娠糖尿病妊娠糖尿病 糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准 IFGIFG+IGT IGT血糖正常 7.0 6.1 7.8 11.1 DM 空腹血糖 mmol/l 负荷后2小时血糖 mmol/l 糖尿病的危害糖尿病的危害 代谢紊乱症候群代谢紊乱症候群 三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻 皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致 其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等 急性并发症：急性并发症： 糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷 感染 慢性并发症：慢性并发症： 糖尿病大血管病变 糖尿病微血管病变 糖尿病神经病变 糖尿病足 糖尿病的治疗糖尿病的治疗 v糖尿病的饮食治疗糖尿病的

3、饮食治疗 v糖尿病的运动治疗糖尿病的运动治疗 v糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗 v糖尿病的自我监测糖尿病的自我监测 v糖尿病的宣传教育糖尿病的宣传教育 降糖药分类降糖药分类 v 胰岛素 v 促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 非磺脲类药物: 瑞格列奈 v 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮 v 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖 v 新型降糖药 GLP-1类似物:利拉鲁肽 DDP-4抑制剂:西他列汀、沙格列汀 胰岛素胰岛素生理生理 胰岛素生理作用胰岛素生理作用 促进糖元的合成促进糖元的合成 加速糖的氧化分解加速糖的氧化分

4、解 促进糖转化为脂肪促进糖转化为脂肪 抑制糖的异生抑制糖的异生 v增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，增加了血糖的去路，减少了血糖的来源， 使血糖下降。使血糖下降。 胰岛素生理胰岛素生理 30 20 10 0 78910 11 12123456789 a.m.p.m. 75 50 25 0 Basal insulin Basal glucose Insulin (U/mL) Glucose (mg/dL) 胰岛素生理胰岛素生理-分泌模式分泌模式 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照(n=14) 2型糖

5、尿病患者 (n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰 岛 素 分 泌 速 率 (pmol /min) 胰岛素治疗胰岛素治疗适应症适应症 1型糖尿病 糖尿病急性代谢紊乱 合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症 围手术期 妊娠和分娩 2型糖尿病口服降糖药疗效不佳 继发性糖尿病 胰岛素胰岛素-分类分类 来源分来源分: 动物胰岛素 人胰岛素 作用时间分作用时间分: 超短效胰岛素 短效胰岛素（RI） 中效胰岛素（NPH） 长效胰岛素 预混胰岛素 超短效胰岛素超短效胰岛素 AspartAspart诺和锐诺和锐 ； Lispro Lispro优泌乐优泌

6、乐 起效时间15-20min， 作用高峰0.5-1.5h， 持续时间约3-5h 吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理 模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药 短效胰岛素（短效胰岛素（RIRI） 诺和灵诺和灵R R；优泌林；优泌林R R 普通正规胰岛素（猪胰岛素）普通正规胰岛素（猪胰岛素） 无色透明液体，皮下注射后的起效时间为0.51h，作用高 峰为2-4h，持续时间 5-8h。 优泌林优泌林R；诺和灵；诺和灵R （生物合成人胰岛素）（生物合成人胰岛素） 0.5h起效，高峰13h，持续作用8h 中效胰岛素（中效胰岛素（NPHNPH） 诺和灵诺和灵N N；优泌林；优泌林N N 中效胰岛素：

7、又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体， 起效时间为1.5-4h，作用高峰 6-10h，持续时间可达18- 24h 给药后缓慢平稳释放，常用于睡前给予控制空腹血糖，提 供胰岛素的基础用量 v甘精胰岛素；地特胰岛素 v 人胰岛素类似物，澄清溶液，无需混匀。 v 起效时间1.5h，无明显峰值，持续时间可达24h。 v 更适合基础胰岛素的替代治疗。 长效胰岛素长效胰岛素 预混胰岛素预混胰岛素 诺和灵诺和灵30R30R或或50R50R；优泌林；优泌林70/3070/30；甘舒霖；甘舒霖30R30R等等 将短效制剂和中效制剂（R和N）进行不同比例的混合，产 生作用时间介于两者之间的预混胰岛素 起效迅速（

8、0.5h），作用时间长（24h） 制剂中短效成分起效迅速，较好地控制餐后血糖；中效成 分主要替代基础胰岛素分泌，从而减少给药次数 18-2418-24双峰双峰0.5-10.5-1 50/50(50% 50/50(50% NPH 50%RI)NPH 50%RI) 18-2418-24 双峰双峰 0.5-10.5-1 70/30(70%NPH 70/30(70%NPH 30%RI)30%RI) 预混胰岛素预混胰岛素 20-2420-24 无明显峰值无明显峰值 1.51.5长效胰岛素长效胰岛素 18-2418-246-106-101.5-41.5-4 中效胰岛素中效胰岛素 (NPH)(NPH) 6-

9、86-8 2-32-3 0.5-10.5-1 短效胰岛素短效胰岛素 (RI)(RI) 4-64-60.5-1.50.5-1.50.25-0.50.25-0.5 超短效胰岛素超短效胰岛素 (IA)(IA)类似物类似物 持续时间持续时间 (h)(h) 峰值时间峰值时间 (h)(h) 起效时间起效时间 (h)(h) 胰岛素胰岛素 制剂制剂 胰岛素胰岛素给药方法给药方法 胰岛素胰岛素使用原则使用原则 1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行 2.胰岛素用量、用法个体化 3.从小剂量开始 4.稳步调整剂量 5.可与口服降糖药合用 胰岛素胰岛素不良反应不良反应 1)低血糖低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不

10、全) 2)注射部位皮下脂肪萎缩注射部位皮下脂肪萎缩 3)过敏反应过敏反应(极少极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克 4)胰岛素性水肿胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管回收钠 5)屈光失常屈光失常 6)胰岛素抵抗胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超 过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。 7)Somogyi现象现象：睡前尿糖(-)晨起尿糖(+) 处理：减少胰岛素用量 8)黎明现象黎明现象：睡前尿糖(+)晨起(+) 处理：增加胰岛素用量或睡前加长效 口服降糖药口服降糖药 促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类双胍类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛

11、素增敏剂胰岛素增敏剂 促泌剂使用条件促泌剂使用条件 v适用于大部分型糖尿病,体重正常或偏低 者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定 的细胞功能。 v禁用于型糖尿病、急性代谢紊乱、严重 肝、肾功能不全,影响药物动力学者。 促泌剂作用机制促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌诱导胰岛素分泌 磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素 磺脲类降糖药磺脲类降糖药 第一代：甲磺苯丁脲 第二代：格列本脲 作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪 作用强度仅次于优降糖 ，有

12、利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年 糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。 第三代：格列美脲 作用于SUR 64kDa受体，选择性更高，同时能改善胰岛 素抵抗 磺脲类使用注意事项磺脲类使用注意事项 v磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象 v肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生 v潜在心血管风险： UGDP前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的 心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。 v小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药， 若漏服，下次使用前无需加大药物剂量 非磺脲类促泌

13、剂非磺脲类促泌剂 瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈 促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖 单独使用较少引起低血糖 可与其他口服降糖药物联合使用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾 功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) ) 0 0100100200200 瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓 度度 (mg/l)(mg/l) 2525 2020 1515 1010 5 5 0 0 300300400400 起效时间为起效时间为 0-30min 达峰时间为达峰时间为1h 半衰期约为半衰期约

14、为1h 快速吸收、迅速起效、快速代谢快速吸收、迅速起效、快速代谢 促泌剂不良反应促泌剂不良反应 v低血糖是严重不良反应 v体重增加常见 v胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐 v血液系统：多为磺脲类药物。表现为贫血 、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少 双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍 v直接作用于糖代谢过程，不经胰岛直接作用于糖代谢过程，不经胰岛细胞起作用细胞起作用 v 促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖 v 抑制肠道吸收葡萄糖 v 抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生 v 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 v 优点优点: 单用无低血糖反应，不增加体重。 肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。 二甲

15、双胍二甲双胍作用效果作用效果 v主要降低空腹高血糖为主 v改善脂质代谢 v不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能 与其轻度降低食欲有关 v单用不易引起低血糖 双胍类双胍类不良反应不良反应 v胃肠道反应常见 v乳酸酸中毒 双胍类双胍类禁忌（或慎用）禁忌（或慎用） v双胍类过敏者 v心力衰竭、心肌梗死或缺血者 v肝、肾功能损害者 v糖尿病并发急性并发症 v血管造影前后48h暂停服用 v维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂药物药物 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZD) 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用特点作用特点 通过激动活化过氧化物酶增殖活化因

16、子受体（ PPAR），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组 织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成 通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较 慢（2-8W） 对空腹和餐后血糖都有影响 不易引起低血糖 TZD应用注意事项应用注意事项 v肝毒性是严重不良反应 v常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者 禁用 v可能增加心血管事件风险 v肝、肾功能不全者禁用 v增加骨折风险 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 v阿卡波糖 v伏格列波糖 正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式 空肠空肠 回肠回肠 大肠大肠 十二指肠十二指肠 空肠空肠 回肠回肠 大肠大肠 快速的消化吸收快速的消化吸收 缓慢的消化吸收缓慢的消化吸收 糖糖糖

17、糖 饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收 血血 糖糖 时间时间 时间时间 血血 糖糖 饭后急骤饭后急骤 的血糖升高的血糖升高 糖吸收障碍的模式 未吸收的糖 糖糖 由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻 时间时间 双双 糖糖 酶酶 葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶 多糖多糖 单糖单糖 寡糖或双糖寡糖或双糖 - - 伏伏 格格 列列 波波 糖糖 - - - - - - 阿卡波糖作用特点阿卡波糖作用特点 v不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供

18、给 和营养物质吸收 v可以单独使用，也可以联合其他药物使用 v不增加体重 v良好的安全性、耐受性，禁忌症少 无低血糖发生 胃肠道症状随治疗的持续而消失 阿卡波糖注意事项阿卡波糖注意事项 v在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血 糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血 糖反应 v原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖 各类降糖药物安全性比较各类降糖药物安全性比较 不良不良 反应反应 及注及注 意事意事 项项 心功心功 能不能不 全全 心血心血 管疾管疾 病慎病慎 用用 肝功肝功 能不能不 全慎全慎 用用 肾功肾功 能不能不 全慎全慎 用用 老年老年 患者患者 慎用慎用 单独单独 应用应

19、用 导致导致 低血低血 糖糖 乳酸乳酸 酸中酸中 毒毒 水肿水肿体重体重 增加增加 胃肠胃肠 道反道反 应应 不能不能 与造与造 影剂影剂 合用合用 TZD 双胍 类 磺脲 类 格列 奈类 胰岛 素 糖苷 酶抑 制剂 新型降糖药新型降糖药 vGLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽 vDPP-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀 新型降糖药作用靶点新型降糖药作用靶点 肠道L细胞 GLP-1 无活性形 式 DDP-4 GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽 v2010年1月，FDA获批 vGLP-1的长效类似物，作用维持24h以上， 每天给药一次 v低血糖风险小 v轻到中度的体重减轻，一般为13Kg 利拉鲁

20、肽利拉鲁肽安全性安全性 v持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物 产生降钙素的C细胞增生和恶变 v但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁 肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常 v长期持续使用利拉鲁肽安全性未知 DDP-4抑制剂抑制剂西他列汀西他列汀 v2006年10月FDA批准上市 v西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中 GLP-1，轻度增加其含量 v口服制剂、每日一次、给药方便 v几乎不发生低血糖 v不会引起体重增加 DDP-4抑制剂抑制剂安全性安全性 v 一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为8 0)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3

21、 组：西他列汀100 mg组、200 mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明 ，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性 良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重 没有增加，发生几率2。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一 些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌 痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为 自限性。 v DPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分 泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4 对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期 应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。 胰岛素生理胰岛素生理 30 20 10 0 78910 11 12123456789 a.m.p.m. 75 50 25 0 Basal insulin Basal glucose Insulin (U/mL) Glucose (mg/dL) 胰岛素胰岛素-分类分类 来源