糖皮质激素和风湿免疫病2006

1、肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素 糖皮质激素的作用 甲基强的松龙甲基强的松龙 氢化可的松氢化可的松 糖皮质激素的基本结构及变异糖皮质激素的基本结构及变异 糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用 q 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 q 甲强龙的独到之处甲强龙的独到之处 q 皮质激素的使用原则皮质激素的使用原则 q经典途径（基因调控途径）经典途径（基因调控途径） q非基因水平调控途径非基因水平调控途径 q膜受体（膜受体（mGRmGR）依赖途径）依赖途径 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 经典途径（基因调控途径） 直接转录调控GRE 间接转录调控NF-kB,AP-1

2、 转录后水平调控 剂量依赖，低剂量有效 起效慢，数小时数天 非基因调控途径 非受体依赖，大剂量起效（200mg强 的松起），Ca+、Na-H、eNOS等 起效快，数秒至数分钟 冲击治疗的可能机制 非经典途径受体依赖途径 其它： 低亲和膜受体 受体功能不全和功能低下 q 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 q 甲强龙的独到之处甲强龙的独到之处 q 皮质激素的使用原则皮质激素的使用原则 糖皮质激素的基本结构及变异糖皮质激素的基本结构及变异 C6甲基化：甲基化： - 亲脂性亲脂性,快速到达作用靶位快速到达作用靶位 - 组织渗透组织渗透, 靶器官浓度高靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性

3、迅速起效、增加抗炎活性 C1=C2双键结构：双键结构： - 糖皮质激素作用糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性 C11位羟基化：位羟基化： 无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效 C9位氟化：位氟化： - 抗炎活性抗炎活性 - 对对HPA轴的抑制轴的抑制 - 肌肉毒性肌肉毒性 同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用 甲强龙（美卓乐）甲强龙（美卓乐） 氢化可的松氢化可的松强的松龙强的松龙强的松强的松 地塞米松地塞米松 甲基强的松龙甲基强的松龙 临床使用：选择合适的糖皮质激素临床使用：选择合适的糖皮质激素 药物药物 作用持续时间作用持续时间 （小时）（

4、小时） 糖皮质激糖皮质激 素作用素作用 盐皮质激盐皮质激 素作用素作用 等效剂量等效剂量 （mg） 血浆半衰期血浆半衰期 （分钟）（分钟） 短效短效 可的松可的松8-12 0.80.82530 氢化可的松氢化可的松8-12112090 中效中效 强的松强的松12-3640.8560 强的松龙强的松龙12-3640.85200 甲强龙甲强龙（美卓乐）（美卓乐）12-3650.54180 长效长效 地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较 糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较

5、糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 Baxter Rousseau - Human ftal lung 甲强龙甲强龙 ：最高的受体亲和力：最高的受体亲和力 激素激素血浆半衰期血浆半衰期(H)生物半衰期生物半衰期(H) 糖皮质激素的半衰期糖皮质激素的半衰期(血浆和生物血浆和生物) 糖皮质激素对糖皮质激素对HPA轴的抑制轴的抑制 中效激素：甲强龙中效激素：甲强龙 /美卓乐美卓乐 美卓乐美卓乐 对对HPA周的一直作用弱，服药周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常 长效激素：地塞米松长效激素：地塞米松 等效的地塞米松对等效的地塞米松对HPAHPA轴抑制强烈，且作用时间达轴抑制强烈，且

6、作用时间达4848小时之久小时之久 甲强龙甲强龙 为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。 强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响，强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响， 尤其在剂量低于尤其在剂量低于10mg. Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓乐美卓乐 保证长期疗效的稳定保证长期疗效的稳定 美卓乐美卓乐：体内清除率恒定：体内清除率恒定 不会因为药物清除率随时间的延长而增加，导致药物在体内的维持不会因为药物清除率随时间的延长而增加，

7、导致药物在体内的维持 剂量不足而无法控制病情剂量不足而无法控制病情 神经外科 杂志学 1996 穿透血脑屏障的能力依次为：穿透血脑屏障的能力依次为： 甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松 q 糖皮质激素作用机制的回顾糖皮质激素作用机制的回顾 q 甲强龙的独到之处甲强龙的独到之处 q 皮质激素的使用原则皮质激素的使用原则 q注意禁忌症注意禁忌症 q适当的给药方法适当的给药方法 q合适的种类合适的种类 q恰当的剂量恰当的剂量 q适时逐渐减量适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则 q注意禁忌症注意禁忌症 q适当的给药方法适当的给药方法 q合适的种类合适的种类 q恰当的剂量

8、恰当的剂量 q适时逐渐减量适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则 q 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 q 短程疗法短程疗法 q 中程疗法中程疗法 q 长程疗法长程疗法 q 双倍剂量隔日疗法（双倍剂量隔日疗法（ADTADT） 大剂量大剂量冲冲击疗法击疗法 n 可用于严重中毒性感染及各种休克可用于严重中毒性感染及各种休克 n 各种自身免疫病活动危及患者生命或各种自身免疫病活动危及患者生命或 重要器官的功能，如重要器官的功能，如SLESLE眼底出血、眼底出血、 白塞病眼底病变等白塞病眼底病变等 短程疗法短程疗法 q适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能

9、造成 严重器质性损害的病例严重器质性损害的病例 结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎、结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎、 交感性眼炎、强柱的急性葡萄膜炎等交感性眼炎、强柱的急性葡萄膜炎等 q疗程一般小于疗程一般小于1 1个月个月 q治疗治疗 1010天：可以突然停药，不需减撤药天：可以突然停药，不需减撤药 中程疗法中程疗法 q 适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器 官受累的疾病官受累的疾病 如急性风湿热、类风湿关节炎等如急性风湿热、类风湿关节炎等 q 疗程不超过疗程不超过2 23 3个月个月 q适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，适用于反复

10、发作、累及多种器官的慢性病， 如如SLESLE、RARA、各种自身免疫病相关的反复发作的葡萄膜、各种自身免疫病相关的反复发作的葡萄膜 炎等炎等 q剂量大小以病情的轻重决定剂量大小以病情的轻重决定 q疗程需半年至疗程需半年至1 1年或更久，以病情得到控制为准年或更久，以病情得到控制为准 q选择能选择能1 1天天1 1次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松 q一般和用其它免疫抑制剂一般和用其它免疫抑制剂 长程疗法长程疗法 中效激素：甲强龙中效激素：甲强龙 /美卓乐美卓乐 美卓乐美卓乐 对对HPA周的一直作用弱，服药周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常

11、长效激素：地塞米松长效激素：地塞米松 等效的地塞米松对等效的地塞米松对HPAHPA轴抑制强烈，且作用时间达轴抑制强烈，且作用时间达4848小时之久小时之久 双倍剂量隔日晨服（双倍剂量隔日晨服（ADTADT） n与内源与内源GCSGCS分泌节律相似分泌节律相似 n可保证疗效并减少不良反应可保证疗效并减少不良反应 n仅用于中效仅用于中效GCSGCS如：甲泼尼龙、泼尼松如：甲泼尼龙、泼尼松 n此种给药难于控制某些疾病：此种给药难于控制某些疾病： SLESLE 血管炎等血管炎等 q注意禁忌症注意禁忌症 q适当的给药方法适当的给药方法 q合适的种类合适的种类 q恰当的剂量恰当的剂量 q适时逐渐减量适时逐

12、渐减量 糖皮质激素的用药原则 临床使用：选择合适的糖皮质激素临床使用：选择合适的糖皮质激素 药物药物 作用持续时间作用持续时间 （小时）（小时） 糖皮质激糖皮质激 素作用素作用 盐皮质激盐皮质激 素作用素作用 等效剂量等效剂量 （mg） 血浆半衰期血浆半衰期 （分钟）（分钟） 短效短效 可的松可的松8-12 0.80.82530 氢化可的松氢化可的松8-12112090 中效中效 强的松强的松12-3640.8560 强的松龙强的松龙12-3640.85200 甲强龙甲强龙（美卓乐）（美卓乐）12-3650.54180 长效长效 地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍

13、他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300 糖皮质激素抗炎作用比较 糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠潴钠 高血压高血压 水肿水肿 心衰心衰 排钾排钾 肌无力肌无力 代谢性碱中毒代谢性碱中毒 激素激素血浆半衰期血浆半衰期(H)生物半衰期生物半衰期(H) 糖皮质激素的半衰期糖皮质激素的半衰期(血浆和生物血浆和生物) 中效激素：甲强龙中效激素：甲强龙 /美卓乐美卓乐 美卓乐美卓乐 对对HPA周的一直作用弱，服药周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常 q注意禁忌症注意禁忌症 q适当的给药方法适当的给药方法 q合适的种类合适的种类 q恰当的剂量恰当的剂量 q适时逐

14、渐减量适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则 糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的剂量范围 MP冲击疗法的使用冲击疗法的使用 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 q 3Ls3Ls原则：原则： 不要太晚使用不要太晚使用 不要太低剂量不要太低剂量 不要太长时限不要太长时限 q 用于抢救危重病人，如狼疮危象，疗程不超过用于抢救危重病人，如狼疮危象，疗程不超过5 5天天 血中激素浓度对比血中激素浓度对比 激素疗法激素疗法 冲击疗法冲击疗法 激素疗法激素疗法 冲击治疗可以迅速提升血中的药物浓度冲击治疗可以迅速提升血中的药物浓度 神经外科 杂志学 1996 穿透血脑屏障的能力依次为：穿透血脑屏障的能力依次为： 甲基强的

15、松龙，地基米松和氢化可的松甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松 MEP冲击治疗的不良反应 n冲击治疗一般是安全的冲击治疗一般是安全的 n严重的副作用包括致死性心律失常严重的副作用包括致死性心律失常 n面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相 对多见对多见 n消化道出血、骨坏死等消化道出血、骨坏死等 MEP冲击治疗的不良反应 n冲击治疗一般是安全的冲击治疗一般是安全的 n严重的副作用包括致死性心律失常严重的副作用包括致死性心律失常 n面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相 对多见对多见 n消化道出血、骨坏死等消化道出血、骨坏死等 甲强龙甲强

16、龙 冲击治疗的给药方式冲击治疗的给药方式 给药的各种方式：给药的各种方式： - 1 g 甲强龙甲强龙 连续三天静脉给药连续三天静脉给药 - 1 g 甲强龙甲强龙 连续三次静脉隔日给连续三次静脉隔日给 - 1 g 甲强龙甲强龙 每月一次静脉给药，每月一次静脉给药， 连续连续3至至6个月个月 1 g 稀释于稀释于 100 - 250 cc 生理盐水，生理盐水， 缓慢给药缓慢给药 (至少至少30)，严密，严密 观察，注意心血管系统症状。观察，注意心血管系统症状。 大剂量激素的应用（足量）大剂量激素的应用（足量） 中等剂量激素治疗中等剂量激素治疗 作为桥治疗可以更有效控制病情作为桥治疗可以更有效控制病

17、情 小剂量激素组小剂量激素组 未用激素组未用激素组 中大剂量或剂中大剂量或剂 量不详组量不详组 28.7% 12. 8% 58.5% 国内国内RA患者激素应用情况统计患者激素应用情况统计 小剂量激素维持治疗小剂量激素维持治疗 病程病程(年年) 有骨侵蚀有骨侵蚀 无骨侵蚀无骨侵蚀 5 没验证没验证 没验证没验证 RA中小剂量激素治疗策略中小剂量激素治疗策略 Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓乐美卓乐 使维持期的剂量调整更为准确和方便使维持期的剂量调整更为准确和方便 美卓乐美卓乐：血浆蛋白率恒定：血浆蛋白率恒定 对一个确定的剂量，有

18、效浓度可预知，并有很好的重复性对一个确定的剂量，有效浓度可预知，并有很好的重复性 10mg以下减量依然以下减量依然“自由掌控自由掌控” 美卓乐美卓乐 ：十字刻痕剂量调整更准确、方便：十字刻痕剂量调整更准确、方便 美卓乐美卓乐 最小剂量调整准确至最小剂量调整准确至1mg 随时根据病情微调剂量，尤其对随时根据病情微调剂量，尤其对RA患者患者 q注意禁忌症注意禁忌症 q适当的给药方法适当的给药方法 q合适的种类合适的种类 q恰当的剂量恰当的剂量 q适时逐渐减量适时逐渐减量 糖皮质激素的用药原则 糖皮质激素撤药过程中的影响因素 停药反应 撤药综合征撤药综合征 厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，

19、厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛， 嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。 肾上腺轴的抑制致肾上腺肾上腺轴的抑制致肾上腺危象危象 如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及 时抢救。时抢救。 肾上腺轴被抑制与否的判断 肾上腺轴被抑制与否的判断 下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复过程 垂体垂体ACTH分泌正常分泌正常 基础皮质醇产生恢复基础皮质醇产生恢复 应激情况下皮质醇分泌功能恢复应激情况下皮质醇分泌功能恢复 糖皮质激素糖皮质激素 副作用副作用 青光眼青光眼 白内障白内障 骨质疏松骨质疏松 诱发或加诱发或加 重溃疡病重溃疡病 还有还有 糖皮质激素长期治疗副作用糖皮质激素长期治疗副作用 糖皮质激素长期治疗副作用糖皮质激素长期治疗副作用 Ann Med Int (1994);