缺血再灌注损伤Ischemiareperfusioninjury

1、l1 1年，年，SewellSewell结结 扎狗冠状动脉后，如扎狗冠状动脉后，如 突然解除结扎，恢复突然解除结扎，恢复 血流，动物室颤而死血流，动物室颤而死 亡，临床类同亡，临床类同 认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始 l年，年，JenningsJennings第一次第一次 提出提出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概念的概念 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重 l6 6年，年，Bulkley Bulkley 和和HutchinsHutchins 发现冠脉搭桥血管再通后的病人发现冠脉搭桥血管再通后的病人 发生心肌细胞反常性坏死发生

2、心肌细胞反常性坏死 l年，年，GreenbergGreenberg等证实等证实 猫小肠缺血猫小肠缺血3 3小时后再灌注时，小时后再灌注时， 粘膜损伤更严重粘膜损伤更严重 l 休克、休克、DICDIC微循环再通微循环再通 l 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种动脉搭桥术 l 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自 然再通）然再通） l 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏 l 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等 l缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤概念概念 ：在缺血在缺血 的基础上恢复血流后，组织器官的基础上恢复血流后，组织器官 的

3、损伤反而加重的现象称为的损伤反而加重的现象称为 (ischemia-reperfusion injury) 从实践到理论地总结从实践到理论地总结 缺血缺血- -再灌注损伤特点：再灌注损伤特点： 1. 1.可逆损伤可逆损伤 不不可逆损伤可逆损伤 2.2.具有器官普遍性具有器官普遍性 l “钙反常钙反常”（ calcium calcium paradox ) paradox ) l “氧反常氧反常”（ oxygen paradox )oxygen paradox ) l “pHpH反常反常” （ pH paradox )pH paradox ) l一一 原因原因 l 先缺血先缺血，后复灌，后复灌

4、l二二 影响因素影响因素 l1 1 缺血时间缺血时间 l2 2 侧支循环侧支循环 l3 3 需氧程度需氧程度 l4 4 再灌注条件再灌注条件 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100 发生率（% ）发生率（% ） 5min5min10min10min30min30min 缺血时间（m i n )缺血时间（m i n ) RVARVA RVTRVT RVFRVF O2 自由基自由基外层轨道上具有单个不配对外层轨道上具有单个不配对 电子的原子、原子团和分子的总称电子的原子、原子团和分子的总称 l1. 1.氧自由基氧自由基 l2.

5、2.脂性自由基脂性自由基 1. 1.氧自由基氧自由基( oxygen free radical,OFR)( oxygen free radical,OFR) l由氧诱发的自由基由氧诱发的自由基 l种类：种类： 超氧阴离子（超氧阴离子（O O- -2 2） 羟自由基（羟自由基（OHOH） 一线态氧（一线态氧（1 1O O2 2） 氧自由基氧自由基 H H2 2O O2 2 活性氧活性氧 2 .2 .脂性自由基：脂性自由基： 氧自由基与氧自由基与多价多价不饱和脂肪酸作用后不饱和脂肪酸作用后 生成的中间产物生成的中间产物 l种类：种类： 烷自由基（烷自由基（L L） 烷氧基（烷氧基（LOLO） 烷过

6、氧基（烷过氧基（LOOLOO） 3.3.其它其它: Cl: Cl、CHCH3 3 、 、NO NO 1. 1. OO- -2 2的来源：的来源： （1 1）线粒体）线粒体 （2 2）某些物质自然氧化）某些物质自然氧化 （3 3）酶催化）酶催化 （4 4）毒物作用于细胞）毒物作用于细胞 O2 + e O2 O2+ 2e + 2H+ H2O2 H2O2 O2 + 3 e + 3H+HO + H2O O2 + 4 e + 4H+2 H2O Cytaa3 SOD nsense 氧单电子还原氧单电子还原 O O2 2 + H + H2 2O O2 2 O O2 2 + OH + OH +OH +OH S

7、LOW Fe Fe 3 3 O O2 2 + H + H2 2O O2 2 O O2 2 + OH + OH +OH +OH FAST 3 3 氧自由基的清除氧自由基的清除 （1 1）低分子清除剂）低分子清除剂 胞浆：还原性辅酶胞浆：还原性辅酶 细胞内外水相：细胞内外水相： 半胱氨酸、半胱氨酸、Vit CVit C、谷胱甘肽谷胱甘肽 细胞脂质：细胞脂质： Vit EVit E、 Vit AVit A （2 2）酶性清除剂）酶性清除剂 过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT) 过氧化物酶（过氧化物酶（H H2 2OO2 2） 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 MnSOD CuZnSOD 黄嘌呤氧化酶

8、黄嘌呤氧化酶( (XOXO) ) 10%10% 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶( (XDXD) 90%) 90% XOXO xanthine oxidase xanthine oxidase XDXD xanthine dehydrogenase xanthine dehydrogenase CaCa+2 +2敏蛋白酶 敏蛋白酶 缺血缺血: : ATPATP被消耗被消耗次黄嘌呤堆积次黄嘌呤堆积 再灌注再灌注: : (1) (1)钙超载钙超载蛋白酶激活蛋白酶激活 XO （2 2）恢复供氧）恢复供氧 黄嘌呤黄嘌呤 + + OO- -2 2+ + H H2 2OO2 2 OO- -2 2+ + H H2

9、2OO2 2 + +尿酸尿酸 O2 O2 XD OH XOXO在在OFROFR形成中作用形成中作用 NADH(I)NADH(I) NADPH(II)NADPH(II)+ O2 NADPHNADPH氧化酶氧化酶 H+ + O-2+H2O2 NADHNADH氧化酶氧化酶 C C3 3,LTB,LTB4 4 激活中粒激活中粒 己糖旁路活化己糖旁路活化 呼吸爆发呼吸爆发 CaCa2+ 2+进入线粒体 进入线粒体 氧经单电子还原氧经单电子还原 nO-2缺氧缺氧 MnSOD Adr 甲基转移酶甲基转移酶 单胺氧化酶单胺氧化酶 香草扁桃酸（正常代谢）香草扁桃酸（正常代谢） 肾排出肾排出 应激时应激时80%O

10、80%O2 2 肾上腺素红肾上腺素红O O- -2 2 1. 1. 膜脂质过氧化膜脂质过氧化(lipid peroxidation) (lipid peroxidation) （1 1）膜）膜脂质微环境改变脂质微环境改变 （2 2）膜蛋白功能受抑）膜蛋白功能受抑 （3 3）促花生四烯酸代谢）促花生四烯酸代谢 （4 4）线粒体膜）线粒体膜 ：ATPATP生成障碍生成障碍 蛋白质蛋白质 断裂断裂 蛋白质蛋白质- -蛋蛋 白质交联白质交联 -S-S- CH3-S- 脂质脂质- -脂质交联脂质交联 O 二硫交联二硫交联 脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联 氨基酸氨基酸 氧化氧化 OH HO 脂肪酸氧

11、化脂肪酸氧化 OH HO 从氧化的脂肪从氧化的脂肪 酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA 2. 2. 细胞成分交联细胞成分交联 脂质脂质- -蛋白质蛋白质- -胶原胶原 3. 3. 破坏染色体及核酸破坏染色体及核酸 80%80%由由OHOH所致所致 Na Na + + -Ca -Ca 2+ 2+载体 载体 Ca2+ 2+ B Pr Mt SR Ca 2+ 2+ Ca 2+ 2+ 细胞内钙积聚细胞内钙积聚 Ca2+泵 Ca2+ Ca2+ 1. 1. NaNa+ + -Ca -Ca2+ 2+异常交换 异常交换 胞内胞内NaNa+ +、H H+ +、NE- NE- 1R- PLC-1R- PL

12、C-PKCPKC 2. 细胞膜损伤，通透性细胞膜损伤，通透性 疏松、膜磷脂降解、疏松、膜磷脂降解、OFROFR 3. 3. 线粒体受损线粒体受损 4. 4. 儿茶酚胺增多？儿茶酚胺增多？ -R-R 1. 1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍ATPATP生成生成 2.2.激活膜磷脂酶激活膜磷脂酶生物膜损害生物膜损害 3.3.引起心律失常引起心律失常 4.4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成 5.5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏 （一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活 粘附分子粘附分子 花生四烯酸花生四烯酸 趋化物质趋化物质 VEC

13、 WBC 1. 1. 微血管损伤微血管损伤 引起无复流引起无复流(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)现象现象 血流变、管径、壁通透性改变血流变、管径、壁通透性改变 2. 细胞损伤细胞损伤 OFROFR、溶酶、细胞因子、溶酶、细胞因子 细胞粘附、聚集、细胞粘附、聚集、堵塞血管堵塞血管 增加血管通透性增加血管通透性组织水肿组织水肿 无复流无复流 OFROFR 钙超载钙超载 血管内皮血管内皮- - 中粒细胞中粒细胞 ？ 代谢、能量改变代谢、能量改变 钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路钙超载是细胞不可逆死亡的共同通路 IRI机制机制小结小结 （一）心功

14、能变化（一）心功能变化- -心舒缩功能心舒缩功能 （二）心电变化（二）心电变化- -再灌注性心律失常再灌注性心律失常 （三）心肌能量代谢变化（三）心肌能量代谢变化 （四）心肌超微结构变化（四）心肌超微结构变化 （一）脑代谢的变化（一）脑代谢的变化 （能量障碍、酸中毒、（能量障碍、酸中毒、FFAFFA、递质递质 ） cAMP / cGMP + PLcAMP / cGMP + PL （二）（二）出现异常脑电波出现异常脑电波 慢波；慢波；兴奋递质兴奋递质 、抑制递质抑制递质 （三）（三）脑结构变化脑结构变化 edema, necrosisedema, necrosis 三、其他器官再灌注损伤三、其他

15、器官再灌注损伤 肠、肾、骨肠、肾、骨 1. 1. 尽早恢复血流尽早恢复血流 低压、低流、低温低压、低流、低温 、低低PHPH、低钠、低钙、低钠、低钙 2.2.改善缺血组织的代谢改善缺血组织的代谢 ATPATP、Cyt.CCyt.C、氢醌、氢醌 3. 3. 清除自由基清除自由基 4. 4. 减轻钙超负荷减轻钙超负荷 5.5.其它其它 1. 1.掌握缺血掌握缺血- -再灌注损伤概念及相关英语词汇再灌注损伤概念及相关英语词汇 2 .2 .掌握缺血掌握缺血- -再灌注损伤的重要发生机制再灌注损伤的重要发生机制 3 .3 .熟悉心肌、脑缺血熟悉心肌、脑缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 4. 4

16、. 了解其他内容了解其他内容 l年，年，JenningsJennings第一次第一次 提出提出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概念的概念 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重 1. 1.氧自由基氧自由基( oxygen free radical,OFR)( oxygen free radical,OFR) l由氧诱发的自由基由氧诱发的自由基 l种类：种类： 超氧阴离子（超氧阴离子（O O- -2 2） 羟自由基（羟自由基（OHOH） 一线态氧（一线态氧（1 1O O2 2） 氧自由基氧自由基 H H2 2O O2 2 活性氧活性氧 O2 + e O2 O2+ 2e + 2H+ H2O2 H2O2 O2 + 3 e + 3H+HO + H2O O2 + 4 e + 4H+2 H2O Cytaa3 SOD nsense 氧单电子还原氧单电子还原 Fe Fe 3 3 O O2 2 + H + H2 2O O2 2 O O2 2 + OH + OH +OH +OH FAST CaCa2+ 2+进入线粒