医学免疫学：第7章 白细胞分化抗原和粘附分子

1、2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室1 第第7章章 学习要求学习要求 1. 掌握掌握 白细胞分化抗原、白细胞分化抗原、CD的概念。的概念。 黏附分子的基本概念和分类。黏附分子的基本概念和分类。 2. 了解了解 黏附分子的功能。黏附分子的功能。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室2 第七章白细胞分化抗原和粘附分子 Leukocyte differentiation antigen and adhesion molecules 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室3 免疫应答过程有赖于免疫细胞间的相互作用 直接接触：直接接触：膜表

2、面分子介导；膜表面分子介导； 间接作用：间接作用：细胞因子及其他分子与受体介导。细胞因子及其他分子与受体介导。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室4 免疫细胞之间的相互识别的物质基础是免疫细胞之间的相互识别的物质基础是细胞表面细胞表面 分子分子，包括抗原、受体和粘附分子等。，包括抗原、受体和粘附分子等。 又称细胞表面标记又称细胞表面标记（Cell marker）。）。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室5 第一节第一节 人白细胞分化抗原人白细胞分化抗原 一、人白细胞分化抗原一、人白细胞分化抗原 人白细胞分化抗原（人白细胞分化抗原（human le

3、ukocyte differentiation antigen，HLDA）的概念：）的概念： 造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不 同阶段及成熟细胞活化过程中出现或消失的表面标记同阶段及成熟细胞活化过程中出现或消失的表面标记 分子。分子。 表达于造血系和非造血细胞系细胞。表达于造血系和非造血细胞系细胞。 多是跨膜蛋白或糖蛋白，部分以糖基磷脂酰肌醇（多是跨膜蛋白或糖蛋白，部分以糖基磷脂酰肌醇（GPI） 的方式锚定于细胞膜上，少数是碳水化合物。的方式锚定于细胞膜上，少数是碳水化合物。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室

4、6 胸腺胸腺 胸腺胸腺 皮质皮质 胸腺胸腺 髓质髓质 双阴性双阴性双阳性双阳性 CD4 CD8 CD4 CD8 CD4 CD8 单阳性单阳性 细胞不同发育分化阶段出现或消失的标记分子细胞不同发育分化阶段出现或消失的标记分子 T T T T 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室7 免疫细胞膜分子家族和超家族 （Families and superfamilies of LDA） 根据根据人白细胞分化抗原膜外区结构特点人白细胞分化抗原膜外区结构特点，可分为，可分为 不同家族：不同家族： 免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgSF） 细胞因子受体家族细胞因子受体家族 C型凝集

5、素超家族型凝集素超家族 整合素家族整合素家族 选择素家族选择素家族 肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（TNFSF） 肿瘤坏死因子受体超家族（肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF） 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室8 how do you recognize them ? each cell has a face B NK T M 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室9 （二）分化群的概念（二）分化群的概念 CD （cluster of differentiation） ： 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同应用以单克隆抗体鉴定为主的

6、方法，将来自不同 实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为 同一个分化群，简称同一个分化群，简称CD。 至目前为止CD分子流水序号排至363。 查询网址： 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室10 二、人白细胞分化抗原的功能 受体：受体： 抗原受体、模式识别受体、抗原受体、模式识别受体、CKR、CR、NK细胞受体细胞受体 及及IgFc受体；受体； 共刺激（或抑制）分子；共刺激（或抑制）分子； 黏附分子。黏附分子。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室11 （一）（一）

7、 T细胞相关的细胞相关的CD分子分子 1. CD3 2. CD4和和CD8 3. CD28 CD152 （CTLA-4） 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室12 （二）（二）B细胞功能相关的细胞功能相关的CD分子分子 1.CD79 2.CD19 CD21 CD81 3.CD40 4.CD80 （B7-1） CD86 （B7-2） 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室13 患者贺某，女性，患者贺某，女性，5959岁，岁，158cm158cm，50Kg50Kg，体表面积：，体表面积：1.36m1.36m2 2。 因因“上腹隐痛上腹隐痛4 4月月”于于2

8、011-8-62011-8-6入院。入院。 现病史现病史 患者患者20112011年年5 5月因月因“上腹隐痛上腹隐痛1 1月月”外院行外院行CTCT检查，提示：左检查，提示：左 上腹肿块波及肝左叶及后腹膜腔（淋巴瘤可能性大），胃壁弥上腹肿块波及肝左叶及后腹膜腔（淋巴瘤可能性大），胃壁弥 漫增厚。给予抑酸、护胃等对症治疗后症状无改善。上腹隐痛漫增厚。给予抑酸、护胃等对症治疗后症状无改善。上腹隐痛 症状较前加重，偶有恶心、呕吐胃内容物，排糊状样黑便症状较前加重，偶有恶心、呕吐胃内容物，排糊状样黑便1 1次，次， 量约量约40g40g，无发热、盗汗。为进一步诊治收入院。自起病以来，无发热、盗汗。为

9、进一步诊治收入院。自起病以来， 患者食欲差，精神及睡眠尚可，体重下降患者食欲差，精神及睡眠尚可，体重下降5 5公斤。公斤。 Case 1 免疫学分型辅助疾病诊断和治疗免疫学分型辅助疾病诊断和治疗 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室14 既往个人史既往个人史 19941994年行年行“子宫肌瘤剔除术子宫肌瘤剔除术”。有输血史，无输血不良反应。有输血史，无输血不良反应。 否认肝炎、结核、传染病史，否认高血压、糖尿病史，否认否认肝炎、结核、传染病史，否认高血压、糖尿病史，否认 食物、药物过敏史。无烟酒嗜好。食物、药物过敏史。无烟酒嗜好。 家族史家族史 父亲因直肠癌过世，否认家

10、族遗传病史。父亲因直肠癌过世，否认家族遗传病史。 体格检查体格检查 PS 2PS 2分，消瘦。全身浅表淋巴结未扪及肿大。腹平坦，未见分，消瘦。全身浅表淋巴结未扪及肿大。腹平坦，未见 胃肠型及蠕动波，无静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，胃肠型及蠕动波，无静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛， 未及明显包块，肝脾肋下未触及，未及明显包块，肝脾肋下未触及，MurphyMurphy征阴性，肾区无叩征阴性，肾区无叩 击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常。击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室15 辅助检查辅助检查 外院：外院： 2011-5-112011-

11、5-11 广州军区广州总医院行广州军区广州总医院行PET-CTPET-CT：1.1.全胃壁弥漫性全胃壁弥漫性 增厚增厚( (最厚处约最厚处约6.3cm),6.3cm),伴显著异常放射性浓聚灶，伴显著异常放射性浓聚灶，SUVSUV约约 9.6-179.6-17，考虑淋巴瘤伴周围侵犯；，考虑淋巴瘤伴周围侵犯；2.2.腹腔多个淋巴结肿大腹腔多个淋巴结肿大 （大者（大者cm3.8cm）, ,伴显著异常放射性浓聚，伴显著异常放射性浓聚，SUVSUV约约13.5-13.5- 14.214.2，考虑淋巴结多发转移灶。，考虑淋巴结多发转移灶。3.3.脾脏弥漫性轻度放射性摄脾脏弥漫性轻度放射性

12、摄 取性增高，首先考虑脾功能亢进。（图取性增高，首先考虑脾功能亢进。（图1 1） 本院：本院： 2011-8-82011-8-8 胃镜：胃底至胃体下部可见巨大肿瘤，表面坏死胃镜：胃底至胃体下部可见巨大肿瘤，表面坏死 ，肿瘤弥漫浸润性生长，胃腔缩小，蠕动减弱。（图，肿瘤弥漫浸润性生长，胃腔缩小，蠕动减弱。（图2 2） 16 图 1图 2 PET-CT胃镜胃镜 正电子发射计算机断层显像，PET-CT是PET扫描仪和先进螺旋CT设备功能的一体化融合，临床主要 应用于肿瘤、脑和心脏等领域重大疾病的早期发现和诊断。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室17 本院：本院： 血常规：血

13、常规：Hb 99g/LHb 99g/L；生化：；生化：LDH 2U/LLDH 2U/L。 肿瘤标志物：肿瘤标志物：CEACEA：0.98ng/ml0.98ng/ml，CA-199CA-199： 25.1U/ml25.1U/ml，CA-125CA-125：107.46U/ml107.46U/ml。 乙肝两对半：乙肝表面抗体阳性，余阴性。乙肝两对半：乙肝表面抗体阳性，余阴性。 骨穿结果未见异常。骨穿结果未见异常。 2011-8-102011-8-10胃镜活检病理：胃镜活检病理：（胃体）弥漫性非霍奇（胃体）弥漫性非霍奇 金淋巴瘤，金淋巴瘤，B B细胞为主型。细胞为主型。 免疫组化：免疫组化：CD20

14、CD20（+）、）、CKCK（- -）。）。 18 初步诊断初步诊断 弥漫大弥漫大B B细胞型非霍奇金淋巴瘤细胞型非霍奇金淋巴瘤 侵犯全胃、腹腔淋侵犯全胃、腹腔淋 巴结巴结 II BEII BE期期 低中危组低中危组 图 3 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室19 淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴细胞发生了恶变即称为淋巴瘤淋巴瘤，按照，按照“世界卫生组织世界卫生组织 淋巴系统肿瘤病理分类标准淋巴系统肿瘤病理分类标准”，目前已知淋巴瘤有近，目前已知淋巴瘤有近7070种病种病 理类型，大体可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。理类型，大体可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两

15、大类。 淋巴瘤每一个类型为一个独立病种，每个独立病种有其特淋巴瘤每一个类型为一个独立病种，每个独立病种有其特 殊的流行病学、病因学和临床特点，且常对治疗有不同的反殊的流行病学、病因学和临床特点，且常对治疗有不同的反 应。临床诊断明确淋巴瘤应。临床诊断明确淋巴瘤亚型亚型至关重要。至关重要。 弥漫大弥漫大B B淋巴瘤淋巴瘤（DLBCLDLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴 瘤，也是一种可通过化疗治愈的淋巴瘤。瘤，也是一种可通过化疗治愈的淋巴瘤。 淋巴瘤淋巴瘤 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室20 诊疗经过诊疗经过 患者一般情况差，伴有腹痛，

16、呕吐等症状，予止呕、止痛、患者一般情况差，伴有腹痛，呕吐等症状，予止呕、止痛、 营养支持等对症治疗。营养支持等对症治疗。鉴于淋巴瘤病理类型的独立性，明确淋鉴于淋巴瘤病理类型的独立性，明确淋 巴瘤亚型至关重要。巴瘤亚型至关重要。故予广州金域医学检验中心病理会诊：结故予广州金域医学检验中心病理会诊：结 合合HEHE形态及免疫组化结果，考虑为弥漫大形态及免疫组化结果，考虑为弥漫大B B细胞型非霍奇金淋细胞型非霍奇金淋 巴瘤。巴瘤。免疫组化：免疫组化：CD20(+),CD3(-),CD21(-),Ki67(-)CD20(+),CD3(-),CD21(-),Ki67(-)。 结合患者临床表现、影像学及病

17、理结果，诊断明确。分期结合患者临床表现、影像学及病理结果，诊断明确。分期IIII 期，有预后不良因素，期，有预后不良因素，NCCNNCCN指南推荐指南推荐6-86-8疗程疗程R-CHOPR-CHOP方案化疗方案化疗 局部区域放疗。局部区域放疗。 2011-08-112011-08-11至至2011-10-192011-10-19：R-CHOPR-CHOP（美罗华（美罗华 0.6 d10.6 d1、CTX CTX 1.1 d11.1 d1、 THP 80mg d1 THP 80mg d1、VCR 2mg d1VCR 2mg d1、Pred 30mg Tid d1-d5Pred 30mg Tid

18、d1-d5 ，Q21dQ21d）方案化疗）方案化疗4 4程。程。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室21 R R：RTX RTX 美罗华美罗华 C C：CTX CTX 环磷酰胺环磷酰胺 H H：ADM ADM 阿霉素阿霉素( (多柔比星多柔比星) )或者或者THP THP 吡柔比星（吡喃阿霉素）吡柔比星（吡喃阿霉素） O O：VCR VCR 长春新碱长春新碱 P P：Pred Pred 强的松强的松 总体来说总体来说R-CHOPR-CHOP骨髓抑制不严重，是很好的方案，特别是针对骨髓抑制不严重，是很好的方案，特别是针对 侵袭性淋巴瘤。加了侵袭性淋巴瘤。加了R R主要是针

19、对主要是针对CD20CD20阳性的阳性的B B淋巴细胞。可以淋巴细胞。可以 用于淋巴瘤和用于淋巴瘤和B B细胞免疫异常性疾病。细胞免疫异常性疾病。 R-CHOPR-CHOP 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室22 第二节第二节 黏附分子黏附分子 细胞黏附分子（细胞黏附分子（Cellular-adhesion molecules CAM）: 介导细胞间或细胞与细胞外基质（介导细胞间或细胞与细胞外基质（ECM）间相互）间相互 结合的分子。结合的分子。 作用方式：受体作用方式：受体-配体结合。配体结合。 功能：功能： 介导细胞与细胞间，细胞与基质间，细胞-基质-细胞间黏附；

20、识别、活化和信号传导、增殖与分化、伸展与移动； 参与机体免疫应答、炎症反应、凝血、肿瘤转移及创伤愈合等多 种生理病理过程。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室23 黏附分子与CD的关系 黏附分子以黏附功能归类，其配体有膜分子、 细胞外基质、体液中的可溶性因子和补体片段 等。 大部分黏附分子已有CD编号，部分无CD 编号。 黏附分子：整合素家族、选择素家族等。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室24 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 整合素家族整合素家族 选择素家族选择素家族 钙黏蛋白家族钙黏蛋白家族 根据结构特点分为以下家族：根据结构特点分为以下

21、家族： 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室25 一、免疫球蛋白超家族（一、免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IgSF） 具有免疫球蛋白V区样或C区样结构域的分子归为免疫球 蛋白超家族。 CD4 / 8 MHC-II / I TCR/CD31 ICAM-1 B7-1 B7-2 LFA-1 LFA-1 ICAM-3 LFA-3 B7-1 CD28 CD28 LFA-1 ICAM-3 CD2 2 T T细胞细胞APC CTLA-4 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室26 二二 、整合素家族（、整合素家族（integ

22、rin familyintegrin family） 介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞附着形成整体。介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞附着形成整体。 基本结构基本结构: :由由两两 条链经非共价键连接组条链经非共价键连接组 成的异二聚体成的异二聚体 组成组成: :至少至少1818种种亚亚 单位和单位和8 8种种亚单位，亚单位， 以以亚单位可将整合素亚单位可将整合素 家族分为家族分为8 8个组。个组。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室27 2 2（CD18CD18）组组( (白细胞黏附受体组白细胞黏附受体组) ) LFA-1,CR3,CR4LFA-1,CR3,CR4等等,

23、 , 链为链为CD11a-c, CD11a-c, 链为链为CD18CD18 功能：参与白细胞与血管内皮细胞之间的粘附功能：参与白细胞与血管内皮细胞之间的粘附 2 subfamily 整合素家族分类整合素家族分类 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室28 获得性免疫缺陷综合征 （Acquired Immunodeficiency Syndrome ，AIDS ） 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室29 与CD18基因缺陷有关； 脐炎、脐带脱落延迟,外周血白细胞显著增高;I型有皮肤、 软组织慢性、非化脓 性、无痛性感染 白细胞粘附缺陷症 （Leukoc

24、yte adhesion deficiency，LAD） 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室30 白细胞粘附缺陷症 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室31 三、选择素家族（三、选择素家族（selectin familyselectin family） （一）基本结构：（一）基本结构：家族各成员胞膜外结构域相似，均由家族各成员胞膜外结构域相似，均由C型型 凝集素（凝集素（CL）结构域、表皮生长因子（）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补）样结构域和补 体调控蛋白体调控蛋白(CCP)结构域结构域组成。其中组成。其中CL结构域是选择素结合结构域是

25、选择素结合 配体部位。配体部位。 功能：与细胞的定 居、迁移、分布和 炎症反应有关，介 导白细胞与内皮细 胞的粘附并进入炎 性区。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室32 选择素分布功能 L-Selectin (CD62L) 白细胞白细胞，活化 后下调 白细胞与内皮细胞粘附， 参与炎症 P-Selectin (CD62P) 血小板血小板，巨核 细胞、活化内 皮细胞 白细胞与内皮细胞和血小血小 板粘附，板粘附，参与炎症参与炎症 E-Selectin (CD62E) 活化内皮细胞活化内皮细胞白细胞与内皮细胞粘附， 参与炎症，淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢 及肿瘤细胞转移及肿瘤细胞

26、转移 （二）选择素家族的组成（二）选择素家族的组成 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室33 （三）选择素分子识别的配体（三）选择素分子识别的配体 主要识别一些寡糖基团，如唾液酸化的路易斯寡糖（CD15s） 或类似结构的分子， 这些配体主要表达于白细胞、内皮细胞和某些肿瘤细胞表面。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室34 四、黏附分子的功能 参与免疫细胞之间的相互作用和活化 参与炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附 淋巴细胞归巢 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室35 参与免疫细胞之间相互作用和活化参与免疫细胞之间相互作用和活

27、化 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室36 炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室37 淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢 淋巴细胞归巢（淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）：）： 淋巴细胞的定向游动，包括淋巴细胞再循环及向炎症淋巴细胞的定向游动，包括淋巴细胞再循环及向炎症 部位迁移。部位迁移。 分子基础是淋巴细胞归巢受体（分子基础是淋巴细胞归巢受体（LHR）与内皮细胞上）与内皮细胞上 相应的血管地址素（相应的血管地址素（Vascular addressin）的相互作用。）的相

28、互作用。 如初始如初始T 细胞与淋巴结中的高内皮小静脉（细胞与淋巴结中的高内皮小静脉（HEV） 结合，并穿出血管内皮细胞进入淋巴结中。结合，并穿出血管内皮细胞进入淋巴结中。 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室38 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室39 第三节第三节 白细胞分化抗原及其克隆抗体的白细胞分化抗原及其克隆抗体的 临床应用临床应用 阐明发病机制阐明发病机制 在疾病诊断中的应用在疾病诊断中的应用 在疾病预防和治疗中的应用在疾病预防和治疗中的应用 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室40 一、阐明发病机制 2021-7-12潍坊医学院免疫教研室潍坊医学院免疫教研室41 二、在疾病诊断中的应用 检测检测HIV 患者外周血患者外周血CD4/CD8 比值和比值和CD4 阳性细胞绝对阳性细胞绝对 数数，有重要参考价值。，有重要参考价值。