糖尿病肾病的血脂调控

1、引引 言言 DKD已经汹涌而至，当其遭遇血脂紊乱使患者雪上加霜已经汹涌而至，当其遭遇血脂紊乱使患者雪上加霜 全球糖尿病的流行病学现状与预测全球糖尿病的流行病学现状与预测 25.0 39.7 59% 10.4 19.7 88% 38.2 44.2 16% 1.1 1.7 59% 13.6 26.9 98% World 2003 = 189 million 2025 = 324 million 增加增加 72 81.8 156.1 91% 北美北美 中美中美 南美南美 非洲非洲 欧洲 亚州亚州 18.2 35.9 97% 中东中东 大洋洲大洋洲 中国糖尿病及糖尿病前期人数众多中国糖尿病及糖尿病前期

2、人数众多 p 对象：2007年6月-2008年5月在中国14个省市、自治区进 行的流行病学调查，纳入了46239名20岁以上的成年人。 p 结果：我国DM数为9240万，DM前期人群达到1.482亿. 患病率（%） 糖尿病糖尿病前期 N Engl J Med 2010;362:1090-101. 糖尿病糖尿病前期 患病人数（百万） ESDN是美国透析患者首位病因是美国透析患者首位病因 截止2010年年底，现患 p ESRD患者：593,086; 同比上升：4% p ESDN患者：219,794， 656/百万,占透析患者：53% USRDS 2012 ADR ESDN是我国血透患者第二病因是我

3、国血透患者第二病因 截止2012/06/30：总计透析患者258,184例 2012年上半年：新入32,000例，登记病因者20,368 其中ESDN3,739例，占18.4% DN已经成为北京新发已经成为北京新发ESRD首要病因首要病因 ESRD in BJ， 2011 现有维持现有维持CAPD患者患者368人人 现维持血液透析患者现维持血液透析患者308人人 血液透析血液透析 23.1% 76.9% ESDN 其他 腹膜透析腹膜透析 12% 88% ESDN 其他 我科维持性透析患者现状我科维持性透析患者现状 截止到截止到2013年年10月月25日日 截止到截止到2013年年10月月25日

4、日 血脂血脂 紊乱紊乱 Fundam Clin Pharmacol, 2007;21:1-3 Clin J Am Soc Nephrol, 2008;3:125-132 糖尿病肾病与血脂紊乱糖尿病肾病与血脂紊乱 血脂紊乱既是DN的临床表现，又是导致靶器官损害的危险因素 血脂管理既是治疗糖尿病肾病的基础，也是改善预后的关键之匙 血脂控制对血脂控制对DN患者心肾保护作用患者心肾保护作用 糖尿病肾病患者血脂控制靶目标 糖尿病肾病患者调脂药物的选择 糖尿病肾病的糖尿病肾病的血脂管理血脂管理 普通人群脂代谢紊乱流行病学现状普通人群脂代谢紊乱流行病学现状 河南省4个城区，4779例中老年人 高TC,高TG

5、和低HDL-C血症患病率分别为11.5%,17.1%和13.4% Chinese Medical Journal 2013;126(7) :1207-1212. Annals Academy of Medicine; 2005 普通人群脂代谢紊乱患病率约为25%； CKD人群脂代谢紊乱患病率高达40%； CKD患者脂代谢紊乱更为严峻患者脂代谢紊乱更为严峻 糖尿病加重糖尿病加重CKD患者血脂紊乱患者血脂紊乱 糖尿病患者TG水平高于非糖尿病人群 CKD合并糖尿病患者TG水平现在高于非糖尿病CKD患者 J Am Soc Nephrol 2005, 16:37483754, 糖尿病肾病脂代谢紊乱的特点

6、糖尿病肾病脂代谢紊乱的特点 p TG升高为主； LDL-C可升，HDL-C可降 p TG、TC、 LDL-C显著升高； HDL-C显著下降 p 程度进一步加重； 且VLDL-C显著升高 DN早期 DN蛋白尿期 DN终末期 尤其小而密的LDL,随DN病情加重而升高，极易沉积于动脉壁 及肾脏基底膜，-是糖尿病血管并发症的独立危险因子。 Kidney Int,2001,60(5:1716-1725) 脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD心血管风险心血管风险 p 17,898例研究对象，随访10.5年 p 高TC和TG血症心血管相关事件风险升高 J Am Soc Nephrol 2005; 16(2):

7、52938. 脂代谢紊乱同样增加透析患者死亡风险脂代谢紊乱同样增加透析患者死亡风险 JAMA. 2004;291(4):451-9. 炎症炎症/营养不良亚组分析：营养不良亚组分析：TC水平与透析患者死亡风险正相关水平与透析患者死亡风险正相关 降低降低LDL-C对心血管终点事件的影响对心血管终点事件的影响 Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681 CV-1109-CR-0178 LDL-C每降低每降低1.0mmol/L对死亡的影响对死亡的影响 Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681 CV-1109-CR-0178 脂代谢紊乱与肾脏病脂代谢

8、紊乱与肾脏病 1827185819161982 Moorhead等提出脂质肾毒性学说 Virchow 描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系 Munk 首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质积 Bright 首先提出脂代谢异常与肾功能的关系 Nature Reviews Nephrology 4, 424-425,2008 脂代谢紊乱与肾脏病脂代谢紊乱与肾脏病 脂代谢紊乱是CKD的 一种临床表现， 一种伴随的生化改变， 一种结果。 脂代谢紊乱是CKD的 一种病因， 一种进展因素， 更是CKD中CVD进展的重要因素。 传统观念传统观念 今日观点今日观点 乳糜乳糜 微粒微粒 脂代谢紊乱与脂代谢紊

9、乱与CKD间因果关系间因果关系 脂代谢紊乱脂代谢紊乱 肾脏损伤肾脏损伤 CKDCKD本身可引起高脂血症 高脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重 Trevisan R et al.J Am Soc Nephrol,2006,17:145 脂代谢紊乱促进慢性肾脏病进展脂代谢紊乱促进慢性肾脏病进展 p 2013年4月，中华医学杂志英文版第7期首篇文章刊 登了关于血脂紊乱与CKD关系的述评 p 其中包括糖尿病肾病患者血脂紊乱对疾病进展的影响，以 及降脂治疗的心肾保护作用 Chinese Medical Journal 2013;126(7) :1203-1206 普通人群横断面调查证实：普通人群横

10、断面调查证实： 脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD患病风险患病风险 p 来自美国NHANES 7,832例成年人 p 低HDL-C和高甘油三酯血症增加CKD患病风险 Ann Intern Med 2004; 140:167-174. 来自中国来自中国(北京北京)的流行病学证据的流行病学证据 p 高TG和低HDL-C血症 p北京石景山区北京石景山区2310例例40岁以上人群岁以上人群 p高高TG血症人群血症人群蛋白尿、蛋白尿、eGFR下降和下降和 CKD患病率升高患病率升高 p高高TG血症是血症是CKD发生风险升高发生风险升高 Mayo Clin Proc. 2007 Jul;82(7):822

11、-7. 来自中国来自中国(河南河南)的流行病学证据的流行病学证据 p河南省4个城区，4779例中老年人 p高胆固醇血症人群白蛋白尿和eGFR下降发生风险升高 Chinese Medical Journal 2013;126(7) :1207-1212. 普通人群队列研究证实：普通人群队列研究证实： 脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD发生风险发生风险 p 美国10,096例非糖尿病成年人群，随访9年 p 以eGFR40岁且伴岁且伴 有有1个其他个其他CVD危险因素或明显靶器官损害的危险因素或明显靶器官损害的2型糖型糖 尿病患者尿病患者，推荐的，推荐的LDL-C目标目标1.8mmol/L （70m

12、g/dL），非），非-HDL-C2.6mmol/L （100mg/dL），），apo B80mg/dL是次要目标是次要目标 IB 在所有在所有2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，LDL-C目标目标2.5mmol/L （100mg/dL）是主要目标，非）是主要目标，非-HDL-C3.3 mmol/L （130mg/dL），），apo B300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD 患者应考虑使用他汀 a/B 对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使 LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL) a/C 新指南将中重度新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，单列，提出积极的

13、治疗建议， 这在既往指南中没有这在既往指南中没有 中重度中重度CKD患者脂代谢紊乱患者脂代谢紊乱治疗推荐治疗推荐 (GFR 15-89mL/min/1.73m2) European Heart Journal 2011;32:17691818 CKD脂代谢紊乱降脂治疗策略脂代谢紊乱降脂治疗策略 J. Am. Coll. Cardiol. 2008;51;2375-2384 透析患者降脂治疗的四大研究显示透析患者降脂治疗的四大研究显示 强化降脂治疗对改善透析患者预后并不确切强化降脂治疗对改善透析患者预后并不确切 p ALERT研究：研究：Assessment of Lescol in Renal

14、 Transplantation p 4D 研究：研究：Die Deutsche Diabetes DialyseStudie p AURORA研究：研究：A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events p SHARP 研究研究：The Study of Heart and Renal Protection) 三个重大修改 推荐推荐HbA1cHbA1c治疗治疗 目标为目标为7.0

15、%7.0% 存在低血糖高 危风险的患者 不推荐该目标 推荐使用降低推荐使用降低 LDL-CLDL-C药物药物 正在进行透析 治疗的患者不 推荐使用 修订了对血压修订了对血压 正常伴白蛋白正常伴白蛋白 尿的糖尿病肾尿的糖尿病肾 病患者的治疗病患者的治疗 方法方法 2012年年KDOQI更新更新CKD临床实践指南临床实践指南 CKD血脂处理血脂处理临床实践指南临床实践指南即将发布即将发布 即将发布的即将发布的KDIGO血脂处理指南强调了血脂处理指南强调了 年龄、年龄、CKD分期、透析分期、透析三个因素三个因素 p 18-49岁CKD1-5期非透析患者合并冠心病、DM、缺血性 脑卒中等建议应用Sta

16、in治疗（2A） p 50岁CKD1-2期患者，建议应用Stain治疗（2B） p 50岁CKD3-5期非透析患者，建议应用Stain或Stain联合 Ezetimibe治疗（1A） p CKD5期透析患者， Stain或Stain联合Ezetimibe治疗作用 不确切（2A） 血脂控制对DN患者心肾保护作用 糖尿病肾病患者血脂控制靶目标 糖尿病肾病患者调脂药物的选择糖尿病肾病患者调脂药物的选择 糖尿病肾病的糖尿病肾病的血脂管理血脂管理 推荐的治疗高胆固醇血症的药物推荐的治疗高胆固醇血症的药物 推荐推荐推荐等级推荐等级证据级别证据级别 处方处方他汀他汀并增加剂量至最高推荐剂量或最高可耐并增加剂

17、量至最高推荐剂量或最高可耐 受剂量，以达到目标水平受剂量，以达到目标水平 I IA A 在不耐受他汀的情况下，可考虑使用在不耐受他汀的情况下，可考虑使用胆酸螯合剂胆酸螯合剂 或烟酸类或烟酸类 IIaIIaB B 在不耐受他汀的情况下，可考虑使用在不耐受他汀的情况下，可考虑使用胆固醇吸收胆固醇吸收 抑制剂单药或与胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗抑制剂单药或与胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗 IIbIIbC C 如果不能达到目标水平，可考虑使用他汀与胆固如果不能达到目标水平，可考虑使用他汀与胆固 醇吸收抑制剂或胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗醇吸收抑制剂或胆酸螯合剂或烟酸类联合治疗 IIbIIbC C Europe

18、an Heart Journal 2011;32:17691818 CV-1109-CR-0178 p评价总体心血管风险 p让病人参与心血管风险的管理 p确定LDL-C的目标 p计算达标需要降低幅度（%） p选择一个可以达标的他汀 p观察实际效果，必要时加大剂量达标 p如果他汀不能达标，考虑联合用药 他汀类药物的使用原则他汀类药物的使用原则 CV-1109-CR-0178 European Heart Journal 2011;32:17691818 在高心血管风险患者中在高心血管风险患者中 - - 瑞舒伐他汀与阿托伐他汀具有相似的肾脏保护作用瑞舒伐他汀与阿托伐他汀具有相似的肾脏保护作用 In

19、t J Cardiol 2012 May 25. 2012荟萃分析荟萃分析:他汀类药物肾脏保护作用他汀类药物肾脏保护作用 他汀类药物降低新发蛋白尿风险他汀类药物降低新发蛋白尿风险 ARIES (2006) DISCOVERY (2004) IRIS (2007) MERCURY (2005) R10mg vs. A10mg R10mg vs. A20mg PATROL (2011) SOLAR (2007) 总体 (P=0.473) .006661150 1.60 (0.74, 3.47) 6.10 (0.25, 150.19) 5.06 (0.24, 105.64) 0.33 (0.01,

20、8.00) 4.02 (0.45, 36.13) 0.33 (0.01, 8.28) 0.20 (0.01, 4.14) 1.51 (0.83, 2.74) 58.71 1.66 2.79 8.55 5.59 8.38 14.12 100.00 标准平均差 (95% CI) 权重%研究 阿托伐他汀更好瑞舒伐他汀更好 纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入 组29,147例患者，平均随访52.56周， Savarese G, et al. Int J Cardiol 2012 May 25. 他汀治疗的心血管获益对更具意义他汀治疗的心血管获益对更具意义 中国中国CKD患者大多合并患

21、者大多合并CVD；CKD患者死亡原因患者死亡原因80%为心源性为心源性 1.霍勇霍勇,何华何华. 北京大学学报北京大学学报;2007,39(6):624-629 2.侯凡凡等侯凡凡等. 中华医学杂志中华医学杂志. 2005; 85(7):458-63 他汀治疗降低他汀治疗降低CKDCKD患者心血管风险患者心血管风险 BMJ. 2008;336(7645):645-651. (95% CI 0.73-0.90) 19% 致死性致死性CV事件事件 22% 非致死性非致死性CV事件事件 (95% CI 0.73-0.84) 8% 全因死亡全因死亡 (95% CI 0.82-1.03) 阿托伐他汀降低

22、阿托伐他汀降低DKDDKD患者心血管和卒中风险患者心血管和卒中风险 970970名名eGFReGFR中度降低中度降低 (30-60 mL/min/1.73m(30-60 mL/min/1.73m2 2) ) 的糖尿的糖尿 病病 患者，阿托伐他汀治疗使：患者，阿托伐他汀治疗使： 主要心血管事件风险主要心血管事件风险42% (42% (P P=0.03)=0.03) 卒中风险卒中风险 61% (61% (P P=0.04)=0.04) Am J Kidney Dis 54:810-819. p 纳入3267例基线时eGFR 60 ml/min的受试者与14528例eGFR 60 ml/min受试者

23、比较，平均随访1.9年 p 主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心 绞痛、动脉血管成形术 J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. 随访时间（年）随访时间（年） 主要终点事件累积发生率主要终点事件累积发生率 CKD+安慰剂安慰剂 CKD+瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 无无CKD+安慰剂安慰剂 无无CKD+瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 0.00 0.05 0.10 0.15 01234 vs: 1.08:1.95; HR0.55,95%CI(0.38-0.82) vs: 0.69:1.21; HR0.57,95%CI(0.45-0.72) pAURAR

24、O研究:2776例维持透析患者，平均随访3.8年 pRosuvastain组1389例，安慰剂组1384例(10mg/d) p随访4月，LDL-C和TG水平显著下降 AURARO研究研究: 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀降脂作用显著降脂作用显著 N Engl J Med 2009;360:1395-407. P0.001 P0.001 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀心脑血管保护作用不确切心脑血管保护作用不确切 p 两组患者主要终点事件无显著型差异 主要终点事件： 因心血管事件死亡 非致死性心肌梗死 非致命性中风 N Engl J Med 2009;360:1395-407. P=0.59 p 4D研究:1255例

25、2型DM-DKD透析患者，平均随访3.8年 p 安慰剂组636例，Atorvastain组619例(20mg/d) p 随访4月，安慰剂组和Atorvastain组LDL-C分别下降1.3% 和42% N Engl J Med 2005;353:238-48. 4D研究研究: 阿托伐他汀确切的降脂作用阿托伐他汀确切的降脂作用 P=0.025 p 第一年和第三年发生率主要终点事件无显著性差异 p 安慰剂组：12.6 %和 31.9%； Atorvastain组：11.2%和30.5% 4D研究研究:不确切的心脑血管保护作用不确切的心脑血管保护作用 N Engl J Med 2005;353:23

26、8-48. P=0.37 小小 结结 p 糖尿病肾病的流行现状空前严峻！糖尿病肾病的流行现状空前严峻！ p我国糖尿病患病率正在不断攀升，我国糖尿病患病率正在不断攀升，DKDDKD即将成为我国即将成为我国ESRDESRD首要病因首要病因 p 糖尿病肾病的血脂管理糖尿病肾病的血脂管理刻不容缓刻不容缓！ p脂代谢紊乱在脂代谢紊乱在DDKDKD中普遍流行，增加了心血管事件的发生和致死风险中普遍流行，增加了心血管事件的发生和致死风险 p达标是血脂管理的关键，即将发布的达标是血脂管理的关键，即将发布的KDIGOKDIGO指南将为我们指明了方向指南将为我们指明了方向 p血脂管理不仅局限于改善肾脏预后血脂管理

27、不仅局限于改善肾脏预后, , 更多的聚焦于降低心血管事件风险更多的聚焦于降低心血管事件风险 这是一个追求健康的时代，这是一个顾不上健康的时代；这是一个追求健康的时代，这是一个顾不上健康的时代； 这是一套普通的科普，这是一套不普通的科普；这是一套普通的科普，这是一套不普通的科普； 这是为病人写的，这是为未病的人写的。这是为病人写的，这是为未病的人写的。 刘章锁刘章锁 前言前言 DN已经成为北京新发已经成为北京新发ESRD首要病因首要病因 ESRD in BJ， 2011 脂代谢紊乱与肾脏病脂代谢紊乱与肾脏病 1827185819161982 Moorhead等提出脂质肾毒性学说 Virchow

28、描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系 Munk 首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质积 Bright 首先提出脂代谢异常与肾功能的关系 Nature Reviews Nephrology 4, 424-425,2008 普通人群横断面调查证实：普通人群横断面调查证实： 脂代谢紊乱增加脂代谢紊乱增加CKD患病风险患病风险 p 来自美国NHANES 7,832例成年人 p 低HDL-C和高甘油三酯血症增加CKD患病风险 Ann Intern Med 2004; 140:167-174. 来自中国来自中国(河南河南)的流行病学证据的流行病学证据 p河南省4个城区，4779例中老年人 p高胆固醇血症人群白蛋白尿和eGFR下降发生风险升高 Chinese Medical Journal 2013;126(7) :1207-1212. 他汀治疗显著延缓他汀治疗显