糖尿病的药物治疗

1、2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（1 1） 胰岛素胰岛素( (效应效应) )抵抗抵抗 胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢能力减低：胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢能力减低： 胰岛素的敏感性胰岛素的敏感性 反应性反应性 时间时间 ( (分钟分钟) ) 血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 0 0303060609090 第一时相第一时相 第二时相第二时相 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 1 1）对血糖变化不能灵敏分泌对血糖变化不能灵敏分泌 第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓第二时相分泌

2、延缓 相对不足相对不足 绝对不足绝对不足 2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2） 细胞缺陷细胞缺陷 2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标） 第1相 基 值 第2相 05 分钟 时间 高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 05 分钟 时间 Time 0600100014001800220002000600 800 600 400 200 Insulin secretion (pmol/min) 正常人正常人 2型糖尿病人型糖尿病人 1型糖尿病人型糖尿病人 糖尿病人的胰岛素分泌差异糖尿病人的胰岛素分泌差异 0 糖尿病相关糖尿病相关

3、 的死亡的死亡* * 21% Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412. 微血管并发症微血管并发症 * * 37% 12% 周围血管疾病周围血管疾病* * 43% 中风中风* * * 心肌梗塞心肌梗塞* * 14% * * p0.0001p0.0001 * * * p=0.035 p=0.035 1%1% HbAHbA1c 1c 严格控制血糖减少并发症的发生严格控制血糖减少并发症的发生 强化血糖控制达标的意义 糖尿病的管理基本原则 限于目前医学水平，糖尿病仍然不可根治。 近期目标是控制糖尿病，防止出现急性代谢并 发症 远期目标是通过良好的代谢控制预防慢性

4、并发 症，提高生活质量和延长寿命。 2010版中国版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 降糖药物治疗降糖药物治疗 T2DM理想的治疗模式 HbA1c 改善胰岛素 抵抗 改善细胞 功能 降糖药分类 降血糖药：磺脲类 可引起低血糖 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛素 抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍 单独应用不引起低血 糖 噻唑烷二酮：吡格列酮 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹） 伏格列波糖 （倍欣） 新型降糖药GLP-1类似物 DPP-IV 抑制剂 刺 激 胰 岛 素 分 泌 降 低 肝 糖 生 成 肝肝 脏脏 血 糖 控 制 增 加 葡 萄 糖 摄 取 肌 肉 胰胰

5、腺腺 ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994 磺脲类药物 格列美脲（亚莫利） 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 （美吡哒、瑞易宁） 格列齐特（达美康） 格列喹酮（糖适平) 磺脲类药物的临床应用磺脲类药物的临床应用 非肥胖的2型糖尿病伴胰岛素分泌低下 其他降糖药物不能满意控制血糖的，可合 并用药 无效或继发失效时可加用其他种类降糖药 不宜应用磺脲类药物的患者不宜应用磺脲类药物的患者 胰

6、岛功能很差，如1型糖尿病，2型糖尿病后 期 妊娠 应急状态下，如手术、创伤、心梗、中风等 严重糖尿病慢性并发症 磺脲药物过敏 l 瑞格列奈 l 那格列奈 与磺脲类差别 -作用更快，持续时间更短 -恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 肾脏安全性高 低血糖较少 不加速细胞功能衰竭 双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制 减少胰岛素分泌负担减少胰岛素分泌负担 减少肝糖输出减少肝糖输出 控制血糖控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取 肌肌 肉肉 胰胰 腺腺 肝脏肝脏 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-D

7、ependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 二甲双胍适用人群二甲双胍适用人群 2型糖尿病患者，特别是肥胖者 增强其他降糖药物作用 双胍类（二甲双胍）药物优点双胍类（二甲双胍）药物优点 降糖明显，疗效与剂量有关降糖明显，疗效与剂量有关 应用广泛，可用于应用广泛，可用于IGTIGT干预，肥胖、胰岛素干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞细胞 调脂、抗凝调脂、抗凝 不宜使用二甲双胍的患者不

8、宜使用二甲双胍的患者 心脏病 慢性呼吸系统疾病 肝、肾脏及胃肠道疾病 酗酒者 二甲双胍的不良反应二甲双胍的不良反应 消化道反应 恶心，呕吐 腹胀，腹泻 反酸，腹痛 乳酸性酸中毒（少见） Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11. 一天中的大部分时间处在餐后状一天中的大部分时间处在餐后状 态态 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐0.00am4.00am早餐早餐 图标图标: 餐后状

9、态餐后状态; ; 吸收后状态吸收后状态; ; 空腹状态空腹状态 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖 伏格列波糖伏格列波糖 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理 双双 糖糖 酶酶 葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶 多糖多糖 单糖单糖 寡糖或双糖寡糖或双糖 - - 伏伏 格格 列列 波波 糖糖 - - - - - - 拜唐苹作用机制独特 拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时 不引起低血糖 碳水化合物吸收 十二指肠空肠回肠 未服用拜唐苹 服用拜唐苹 空肠 回肠 空肠 回肠 未服用拜唐苹服用拜唐苹 碳水化合物吸收 碳水化合物 主要为腹胀、排气增多 偶有腹泻、腹痛 头痛、

10、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻. . 体重增加。体重增加。 水钠瀦留水钠瀦留, ,心功能不全患者禁用心功能不全患者禁用 监测肝功能监测肝功能 按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物 优泌林、诺和灵优泌林、诺和灵 优泌乐、诺和锐优泌乐、诺和锐 六聚体六聚体 单聚体单聚体 常规人胰岛素常规人胰岛素 胰岛素类似物胰岛素类似物 Aspart，Lispro 峰值时间峰值时间=80120 分分 峰值时间峰值时间=4050 分分 毛细血管壁毛细血管壁 皮下组织皮下组织 时间时间 ( (分钟分钟) ) 血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L 0 0 2

11、020 4040 6060 8080 100100 0 0303060609090 第一时相第一时相 第二时相第二时相 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 诺和锐诺和锐30比人胰岛素比人胰岛素30R更好地更好地 模拟生理性胰岛素分泌模拟生理性胰岛素分泌 峰值更高、起效更快峰值更高、起效更快 更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖 速效部分回落更快速效部分回落更快 与中效部分叠加更少与中效部分叠加更少 低血糖低血糖发生率更低发生率更低 全天时间全天时间(小时小时) 血浆胰岛素血浆胰岛素 (mU/l) 25 20 15 10 5 0 8:0011:00 14:00 17:00 20

12、:00 23:00 2:005:008:00 诺和锐诺和锐30 人胰岛素人胰岛素30R 时间时间(h) 400 300 200 100 0 661014 18 222 血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL) 糖尿病糖尿病 正常正常 进餐进餐进餐进餐进餐进餐 20 15 10 5 0 血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L) 空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船水涨船 高高” Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 有效降低有效降低A1c，治疗达标，治疗达标7.0 %)，则进入下一步治疗，则进入下

13、一步治疗 或 降糖药物的选择和治疗流程图降糖药物的选择和治疗流程图 2010版中国版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 关注低血糖：低血糖高危险人 群 糖尿病病程15年 无感知低血糖病史 肝肾功能不全 血糖波动较大 反复出现低血糖 HbA1c7%-9% 成本效益成本效益 低血糖低血糖 风风 险险 HbA1c 7- 9% Pogach L, et al .JAMA.2007 ,297:520-523. Stratton IM, et al.BMJ, 2000,321:405-412. A-AspirinA-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物

14、治疗 B-Blood pressureB-Blood pressure：抗高血压治疗：抗高血压治疗 C-CholesterinC-Cholesterin：调脂治疗：调脂治疗 D-DiabetesD-Diabetes：控制空腹及餐后血糖：控制空腹及餐后血糖 E-EducationE-Education：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟 综综 合合 治治 疗疗 高危心血管风险的2型糖尿病患者 10年心血管风险10% 血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分 男性50岁或女性60岁合并至少以下一项危 险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、 吸烟、血脂异常或蛋白

15、尿 常规服用 小剂量阿司匹 林(75-150 mg/d)一级预防 中度心血管风险的2型糖尿病患者 10年心血管风险5%10%的患者 具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性 50岁或女性50岁或女性 60岁 考虑服用 小剂量阿司匹 林(75-150 mg/d)一级预防 心血管危险水平较低的2型糖尿病患者 10年心血管风险5% 男性50岁或女性60岁无其他心血管危险 因素； 不推荐 应用阿司匹林 2010版中国版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 目标值目标值 血糖（血糖（mmol/L）* 空空 腹腹3.97.2 mmol/l (70130 mg/dl) 非空腹非空腹10.0 mmol/l (

16、 180 mg/dl) HbA1c（%）7.0 血压（血压（mmHg）1.0(40mg/dl） 女女 性性1.3(50mg/dl） TG（mmol/l）1.7(150mg/dl） LDL-C（mmol/l） 未合并冠心病未合并冠心病 2.6（100mg/dl） 合并合并冠心病冠心病1.8(（70mg/dl） 体重指数（体重指数（BMI，kg/m2）24 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) 男男 性性 女女 性性 尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率 2.5（22mg/g） 3.5（31mg/g） 20g/min（30mg/d） 主动有氧活动（分钟主动有氧活动（分钟/周）周）150 中国中国2 2型糖尿病的控制目型糖尿病的控制目 标标 2010版中国版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 HbA1c水平水平使用人群使用人群 6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病、降糖治疗无低血糖和体重增加的 副作用；勿需降糖药物干预者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新发现的糖尿 病 6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发病，糖尿病计划妊娠 7.0%15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊 娠 7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危 8.0%65岁，预期生存期5-15年 9.0%65岁或恶性肿瘤预期生存期10% 血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分 男性50岁或女性60