肿瘤个体化治疗的前提与基础

1、为什么进行肿瘤个体化？ 肿瘤个体化治疗药物的相关靶标 NCCN指南相关靶标介绍 湘雅医学检验所齐鲁医院山东省分中心 个体化医疗方向及前瞻科研方向 2021-7-13 为什么进行肿瘤个体化？ 2021-7-13 不同疾病类别药物反应率比较不同疾病类别药物反应率比较 Cancer Type Breast Colon Lung-Non-Small Cell Esophagus Stomach Melanoma Response RateMedian Duration of ResponseMedian Survival 25-55%6-12 months24-36 months 25-35%6-8

2、months12-18 months 20-30%4-6 months6-9 months 30-50%4-6 months6-9 months 20-30%4-6 months6-9 months 15-25%4-6 months6-9 months Pancreas15-25%3-5 months6-9 months Liver (Hepatoma)5-15%2-4 months6-9 months Biliary (Cholangioca)5-15%2-4 months6-9 months 不同肿瘤类别药物疗效比较不同肿瘤类别药物疗效比较 Cancer Principles and Pr

3、actice of Oncology. 6th Edition. DeVita, et al. No Survival Benefit with Standard Chemo and Concurrent Iressa INTACT1 (Gem/Cis) Giaccone, JCO 22: 777-784, 2004 INTACT2 (Pac/Carbo) Herbst, JCO 22: 735-794, 2004 Gefitinib 500mg/d Gefitinib 250mg/d Placebo Gefitinib 500mg/d Gefitinib 250mg/d Placebo GO

4、Lrandk P= .6385 From Data of IPASS, 2008 益泽社群 臻于至善 进行靶标检测！进行靶标检测！ 吉非替尼吉非替尼/ /厄洛替尼厄洛替尼/ /埃克替尼埃克替尼与与EGFREGFR通路通路 西妥昔单抗与K-RAS通路 伊马替尼与伊马替尼与C-KITC-KIT 靶靶 向向 药药 物物 1. 突变检测突变检测指导指导TKITKI靶向药物有意义靶向药物有意义 2. 超过超过60%的患者的患者EGFR没有突变没有突变 3. 即使突变，即使突变，30%的患者无效的患者无效 4. 即使有效，大部分患者继发耐药即使有效，大部分患者继发耐药 EGFR检测与用药的现状与困惑检测与

5、用药的现状与困惑 EGFR E19/E21突变突变 指导指导TKITKI的靶标，但是的靶标，但是 不够不够 nonmutated/无突变无突变mutated/突变突变 nonmutated/无突变无突变mutated/突变突变 Raf 肺癌组织样本体细胞突变检测各靶标阳性率肺癌组织样本体细胞突变检测各靶标阳性率 吉非替尼吉非替尼/ /厄洛替尼与厄洛替尼与EGFREGFR通路通路 西妥昔单抗与西妥昔单抗与K-RASK-RAS通路通路 伊马替尼与伊马替尼与C-KITC-KIT 靶靶 向向 药药 物物 20082008ASCOASCO K-RAS成为第一个结直肠癌靶向治疗的 重要分子标志物 Hotp

6、oint !Hotpoint ! 与西妥昔单抗的疗效密切相关！与西妥昔单抗的疗效密切相关！ KRAS testing Mutation rate 412% PIK. E20. testing Mutation rate in KRAS/BRAF/NRAS wild-type 31% BRAF testing Mutation rate in KRAS wild-type 72% NRAS testing Mutation rate in KRAS/BRAF wild-type 48% RR: 24.4% RR: 36.3% RR: 38.4% RR: 39.9% Lancet Oncol 20

7、10; 11: 75362 结直肠癌患者基因突变检测结直肠癌患者基因突变检测 与与Erbitex(爱必妥爱必妥)的疗效的疗效 RR: 41.2% 吉非替尼/厄洛替尼与EGFR通路 西妥昔单抗与K-RAS通路 伊马替尼与伊马替尼与C-KITC-KIT 靶靶 向向 药药 物物 KIT 基基 因因 突突 变变 Heinrich et al. Hum Pathol 2002;33:484. 细胞膜细胞膜 细胞浆细胞浆 Exon 9: 18.1% Exon 11: 66.9% Exon 13: 1.6% Exon 17: 1.6% Juxtamembrane Domain TK1 Domain TK2

8、Domain Kinase Insert KIT c-Kit基因突变检测预测伊马替尼敏感性基因突变检测预测伊马替尼敏感性 c-Kit基因突变与无事件生存时间（率）基因突变与无事件生存时间（率） c-Kit基因突变与总生存期（率）基因突变与总生存期（率） 单一靶标检测单一靶标检测 为药物选择适合的患者为药物选择适合的患者 多通路并行检测靶标多通路并行检测靶标 为患者选择适合的药物为患者选择适合的药物 实现肿瘤个体化治疗的前提与基础实现肿瘤个体化治疗的前提与基础 是是 系列多靶标并行检测系列多靶标并行检测 复发或转移的治疗复发或转移的治疗 确定确定 组织组织 学学 亚型亚型 腺癌腺癌 大细胞癌大细

9、胞癌 NSCLC NOS 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 EGFR 突变突变 检测检测 (1类类) EGFR 突变阴突变阴 性或性或 未知未知 EGFR 突变突变 阳性阳性 一线治疗前一线治疗前 发现发现 EGFR突变突变 化疗期间化疗期间 发现发现 EGFR突变突变 见一线治疗见一线治疗 (NSCL-14) 厄洛替尼厄洛替尼 吉非替尼吉非替尼 厄洛替尼厄洛替尼/吉吉 非替尼联合非替尼联合 原化疗方案原化疗方案 或或 换药换药 维持治疗：维持治疗： 厄洛替尼厄洛替尼/ 吉非替尼吉非替尼 EGFR突突 变检测变检测 10% 见一线治疗见一线治疗 (NSCL-15) EGFR 突变阴突变阴 性或性或 未知未

10、知 推荐在转移性大肠癌患者中常规检测推荐在转移性大肠癌患者中常规检测K-RASK-RAS基因突变基因突变 ！ 35 靶向药物与靶标关系 靶向药物靶向药物肿瘤类型肿瘤类型检测项目检测项目指标指标最佳疗效分型最佳疗效分型疗效疗效 吉非替尼吉非替尼 (易瑞沙易瑞沙) 厄洛替尼厄洛替尼 (特罗凯特罗凯) 埃克替尼埃克替尼 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 EGFR体细胞突变检测体细胞突变检测 （18,19,21外显子突变）外显子突变） 突变突变 EGFR突变突变/KRAS 野生野生/EML4-ALK 无转位的类型疗效无转位的类型疗效 最佳最佳 有效有效 野生野生无效无效 EGFR体细胞突变检测体细胞突变检测

11、（T790M） 突变突变无效无效 野生野生有效有效 KRAS体细胞突变检测体细胞突变检测 （2,3外显子突变）外显子突变） 突变突变无效无效 野生野生有效有效 EML4-ALK 体细胞突变检测体细胞突变检测 无转位无转位有效有效 转位转位无效无效 西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥）（爱必妥） 帕尼单抗帕尼单抗 （维克替比）（维克替比） 结直肠癌结直肠癌 KRAS体细胞突变检测体细胞突变检测 （2,3外显子突变）外显子突变） 突变突变 KRAS野生野生/BRAF 野生野生/PIK3CA野生野生 的疗效最佳的疗效最佳 无效无效 野生野生有效有效 BRAF体细胞突变检测体细胞突变检测 （15外显子突变

12、外显子突变, T1799A） 突变突变无效无效 野生野生有效有效 PI3KCA体细胞突变检测体细胞突变检测 (9,20外显子突变外显子突变) 突变突变无效无效 野生野生有效有效 36 靶向药物 靶向药物靶向药物肿瘤类型肿瘤类型检测项目检测项目指标指标最佳疗效分型最佳疗效分型疗效疗效 伊马替尼伊马替尼 （格列卫）（格列卫） 胃肠间质瘤胃肠间质瘤 C-Kit体细胞突变检测体细胞突变检测 (9外显子突变外显子突变) 突变突变 C-kit第第11外显子突外显子突 变变/PDGFRA突变突变 的疗效最佳的疗效最佳 无效无效 野生野生有效有效 C-Kit体细胞突变检测体细胞突变检测 (11外显子突变外显子

13、突变) 突变突变有效有效 野生野生无效无效 PDGFRA体细胞突变检测体细胞突变检测 (D842V) 突变突变有效有效 野生野生无效无效 伊马替尼、达伊马替尼、达 沙替尼、尼罗沙替尼、尼罗 替尼替尼 慢性粒细胞慢性粒细胞 白血病白血病 ABL体细胞突变检测体细胞突变检测(T315I) 突变突变 无无T315I突变的疗突变的疗 效最佳效最佳 无效无效 野生野生有效有效 索拉非尼索拉非尼肝癌肝癌 VEGFR2基因表达量检测基因表达量检测 高高 VEGFR2表达水平表达水平 高高/PDGFR表达水表达水 平高的疗效佳平高的疗效佳 有效有效 低低无效无效 PDGFR基因表达量检测基因表达量检测 高高有

14、效有效 低低无效无效 铂类： ERCC1 BRCA1 紫杉类： TUBB3 STMN1 5-FU类： TYMS 吉西他滨： RRM1 依托泊苷： TOP2A 化疗药物化疗药物mRNAmRNA水平的敏感性靶标水平的敏感性靶标 7/13/2021 mRNAmRNA表达水平与药物的关系表达水平与药物的关系 药物检测项目指标内容疗效 依托泊苷 TOP2A 基因表达量检测 高疗效好 低差 MDR1 基因表达量检测 高疗效差 低好 紫杉类 TUBB3 基因表达量检测 高疗效差 低好 STMN1 基因表达量检测 高疗效差 低好 培美曲赛TYMS 基因表达量检测 高疗效差 低好 吉西他滨RRM1 基因表达量检

15、测 高疗效差 低好 长春碱类 TUBB3 基因表达量检测 高疗效差 低好 STMN1 基因表达量检测 高 疗效 差 低好 高 好 铂类 ERCC1 基因表达量检测基因表达量检测 低 疗效 好 高 差 BRCA1 基因表达量检测基因表达量检测 低好 高差 7/13/2021 铂类 ERCC1（C118T） 基因多态性检测 C/C 疗效 好 C/T or T/T XRCC1(R399Q) 基因多态性检测 R/R 疗效 好 R/Q or Q/Q GSTM1 基因多态性检测 缺失 疗效 好 无缺失 GSTP1（I105V） 基因多态性检测 I/I 疗效 I/V or V/V 好 氟尿嘧啶类 TYMS（

16、2R/3R） 基因多态性检测 2R/2R or 2R/3R 疗效 好 3R/3R 差 DPYD(IVS14+1GA) 基因多态性检测 G/G 毒副作用 不明显 G/A 大 A/A 很大 MTHFR(C677T) 基因多态性检测 C/C or C/T 疗效 T/T 好 基因多态性与药物的关系 7/13/2021 培美曲赛 TYMS（2R/3R） 基因多态性检测 2R/2R or 2R/3R 疗效 好 3R/3R 差 紫杉类 CYP2C8（R139K, K399R） 基因多态性检测 139R/399K 毒副作用 不明显 139K/399R 大 伊立替康 UGT1A1(启动子区TA) 基因多态性检测

17、 6/6TA 疗效 毒副作用 疗效好， 毒副作用 不明显 6/7TA or 7/7TA 毒副作用 大 依托泊苷 CYP3A4（A13989G） 基因多态性检测 A/A or A/G 毒副作用 不明显 G/G 大 UGT1A1(启动子TA) 基因多态性检测 6/6TA 毒副作用 不明显 6/7TA or 7/7TA 大 7/13/2021 蒽环类 GSTP1（I105V） 基因多态性检测 I/I 疗效 I/V or V/V 好 MDR1（C3435T） 基因多态性检测 C/C or C/T 疗效 T/T 好 甲氨喋吟 MTHFR(C677T) 基因多态性检测 C/C or C/T 毒副作 用 不

18、明显 T/T 大 巯嘌呤类 TPMT(A719G) 基因多态性检测 A/A 毒副作 用 不明显 A/G 大 G/G 很大 环磷酰胺 CYP2C9(C430T) 基因多态性检测 C/C or C/T 疗效 T/T 差 CYP2C9(A1075C) 基因多态性检测 A/A or A/C 疗效 C/C 差 7/13/2021 替莫唑胺 MGMT 基因表达量检测 高 疗效 差 低 好 MGMT 基因甲基化检测 非甲基化 疗效 差 甲基化 好 丝裂霉素 NQO1(C609T) 基因多态性检测 C/C 疗效 好 C/T or T/T 差 NQO1(C465T) 基因多态性检测 C/C 疗效 好 C/T o

19、r T/T 差 来曲唑 阿那曲唑 CYP19A1（rs4646） 基因多态性检测 G/G 疗效 差 G/T, T/T 好 CYP19A1（rs10046） 基因多态性检测 G/G 疗效 好 G/A, A/A 差 他莫西芬 CYP2D6*3 ADel 基因多态性检测 A/A, A/Del 疗效 好 Del/Del 差 CYP2D6*4 AG 基因多态性检测 A/A, A/G 疗效 好 G/G 差 CYP2D6*10 C/T 基因多态性检测 C/C, C/T 疗效 好 T/ T 差 UGT1A1UGT1A1表达可变，不同患者间表达可变，不同患者间SN-38SN-38糖糖 化反应速率相差最高达化反应

20、速率相差最高达5050倍倍 J Clin Oncol.2010; 28:3227-3233. (IF=18.960) 结直肠癌三个化疗方案与药物基因组学之间的关系 IFL：fl uorouracil (FU) + irinotecan (IRN) 氟尿嘧啶+伊立替康 FOLFOX: FU + oxaliplatin 氟尿嘧啶+奥沙利铂 IROX: IRN+oxaliplatin 伊立替康+奥沙利铂 l IFL和IROX方案的血液毒性发生率在WW、WM和MM中逐渐增加 l 尤其是IROX方案的有效率在WW、WM和MM中逐渐降低 1、建立个体化治疗咨询门诊 2、建立患者的治疗档案 3、建立每类疾病

21、的治疗跟踪档案 4、建立患者治疗信息的反馈档案 5、总结治疗数据给临床提供发表 文章依据 7/13/2021 7/13/2021 遗传药理学遗传药理学 亚洲示范实亚洲示范实 验室验室 国家重国家重 点学科点学科 国家创新技术国家创新技术 服务平台服务平台 遗传药理学遗传药理学 湖南省重点湖南省重点 实验室实验室 PGENI 亚洲中心亚洲中心 教育部工程教育部工程 研究中心研究中心 国家药品国家药品 临床研究临床研究 基地基地 卫生部临床卫生部临床 药理学国家药理学国家 培训中心培训中心 湖南省个体化湖南省个体化 用药咨询指导用药咨询指导 中心中心 国家科技重大专国家科技重大专 项药物安全性评项

22、药物安全性评 价关键技术平台价关键技术平台 863重点项目重点项目 GWAS和和PGx 研究平台研究平台 湘雅医学检验所技术平台湘雅医学检验所技术平台 Pharmacogenetics For Every Nation Initiative l把把PGt/PGx知识的普及和应用纳入公众健康决策过程知识的普及和应用纳入公众健康决策过程 l运用运用PGt/PGx提供医疗服务提供医疗服务 l提供地区性提供地区性设施和平台设施和平台 覆盖覆盖104 104 个国家个国家, 78% , 78% 世界人口世界人口 7/13/2021 医医 院院 检检 测测 流流 程程 申请填写申请填写用药基因诊断知情同意

23、书用药基因诊断知情同意书。 备注：降低医生的治疗风险。 申请填写申请填写肿瘤个体化用药基因诊断申请单肿瘤个体化用药基因诊断申请单。 备注：为了累计患者治疗数据，以及跟踪反馈治疗信息，便于发表文献提供依据。 扣费扣费 病房：在临时医嘱输入所检测的项目并扣费 门诊：医生开单后，患者到药物监测中心划价以后交费。 取标本取标本 相关医生或药物检测中心告知患者标本收集方法 患者自行将标本送到药物检测中心检测。 检测报告检测报告 病房：药物检测中心人员送到科室。 门诊：7个工作日到药物检测中心去拿。 7/13/2021 检测项目内容价格标本报告时间 靶向药物 (体细胞突变) 1.EGFR(E18/19/2

24、0/21) 2.KRAS(E2/E3) 3.BRAF 4.PI3K(E9/E20) 每项 1800元 石蜡组织/新鲜 组织/穿刺组织 /咬合组织/ 标本收到后7 个工作日 药物 基因多态性 铂类 ： XRCC1/GSTP1 紫杉类 ： CYP1B1/MDR1 5-FU类： MTHFR/DPYD 伊立替 UGT1A1/SLCO1B1 吉西他滨：CDA 每项 600元 血液 (EDTA抗凝血 3ML) 标本收到后7 个工作日 mRNA 表达水平 ERCC1 / BRCA1 TYMS / RRM TUBB3 / STMN1 TOPA 每项 1200元 石蜡组织/新鲜 组织/穿刺组织 /咬合组织/ （

25、5微米，10 张，卷片） 标本收到后7 个工作日 收费标准 7/13/2021 真正的个体化治疗方案真正的个体化治疗方案 1、mRNA表达水平来筛选敏感有效的药物 2、同时筛选药物的基因多态性：有效治疗 药物的剂量及控制药物治疗的毒副作用 3、多靶标并行检测筛选患者适合的药物， 不是药物来筛选患者。 7/13/2021 肿瘤个体化治疗解决方案 药物药物检测内容检测内容临床用药临床用药 铂类铂类 E R C C 1 、 B R C A 1 mRNA表达水平 低表达敏感，疗效好， ERCC1基因多态性突变加量，加剂量或换药 GSTP1基因多态性非突变加剂量 氟类氟类 卡培他滨卡培他滨 培美曲塞培美

26、曲塞 TYMS mRNA表达水 平 低表达敏感，疗效好 DPYD基因多态性 突变型，毒副作用显著慎用或 换药 TYMS基因体细胞突变 突变型，毒性增加，慎用或换 药 MTHFR基因多态性突变型，疗效好 吉西他滨吉西他滨 RRM1 mRNA表达水 平 低表达，敏感，疗效较好 CDA基因多态性突变副作用大，减少用药剂量 紫杉类紫杉类 多西紫杉多西紫杉 醇醇 长春碱类长春碱类 T U B B 3 、 S T M N 1 mRNA表达水平 低表达敏感，疗效好 CYP1B1基因多态性突变疗效低，加量 MDR1基因多态性 突变致毒性增强减少剂量，突 变致疗效增强使用该药 依托泊苷依托泊苷 蒽环类蒽环类 T

27、OP mRNA表达水平低表达疗效差，不敏感 GSTP1基因多态性非突变建议加大剂量 伊立替康伊立替康 UGT1基因多态性 突变型毒副作用显著，慎用伊 立替康 SLCO1B1基因多态性突变毒副作用大，降低剂量 氨甲喋呤氨甲喋呤MTHFR基因多态性 突变毒副作用增加，减少剂量 或换药 环磷酰胺环磷酰胺 异环磷酰异环磷酰 胺胺 CYP2C9基因多态性 前体药物，突变*3活性低，敏 感疗效低，加剂量 CYP2C19基因多态性 前体药物，突变酶活性低血药 浓度高，副作用大 巯嘌呤巯嘌呤类类TPMT基因多态性 突变剂量减少，疗效好，正常 剂量毒副作用大 甲地孕酮甲地孕酮HER2蛋白表达水平高表达不敏感，慎

28、用或换药 六甲嘧胺六甲嘧胺CA-125蛋白表达水平 浓度0-10u/ml疗效好，延长生 存期 来曲唑来曲唑 阿那曲唑阿那曲唑 CYP19A1基因多态性突变疗效好，野生型差 吉非替尼吉非替尼 厄洛替尼厄洛替尼 埃克替尼埃克替尼 EGFR mRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差 EGFR E18/E19/E21 基因 体细胞突变 突变，敏感，疗效较好 E G F R E 2 0 、 K R A S E2/E3、PIK3CA E9/E20 基因体细胞突变 突变，耐药，疗效较差 西妥昔单抗西妥昔单抗 尼妥珠单抗尼妥珠单抗 帕尼单抗帕尼单抗 EGFR mRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差 KRAS

29、 E2/ E3、BRAF、 PIK3CA E9/E20基因体 细胞突变 突变耐药，疗效较差 贝伐单抗贝伐单抗 舒尼替尼舒尼替尼 索拉非尼索拉非尼 VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3 mRNA表达水 平 低表达，不敏感，疗效较差 PDGFR mRNA表达水 平 低表达，舒尼替尼/索拉非尼治 疗不敏感，疗效较差 伊马替尼伊马替尼 舒尼替尼舒尼替尼 索拉非尼索拉非尼 KIT mRNA表达水平低表达，不敏感，疗效较差 KIT E9 基因体细胞突变 突变对伊马替尼（800毫克/天） 治疗，疗效较好 KIT E11 基因体细胞突变 突变对伊马替尼疗效好；用舒 尼替尼疗效差 KIT E13 基因体细

30、胞突变 突变型对伊马替尼治疗，疗效 较好 KIT E17 基因体细胞突变 突变型对伊马替尼/舒尼替尼治 疗，疗效较差 PDGFR E12 基因体细 胞突变 突变型对伊马替尼/舒尼替尼治 疗，疗效较好 PDGFR E18 基因体细 胞突变 突变型对伊马替尼/舒尼替尼治 疗，疗效较好 PDGFR E18 D842V 基 因体细胞突变 突变型对伊马替尼治疗，疗效 较差 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 HER2/NEU、PTEN mRNA表达水平 低表达，不敏感，疗效较差 PIK3CA E9/E20 基因体 细胞突变 突变不敏感，疗效较差 拉帕替尼拉帕替尼 HER2/NEU mRNA表达 水平 低表达，不敏感，

31、疗效较差 VEGFR1，2 mRNA表达 水平 高表达敏感，明显提高生存期 EGFR 突变检测报告突变检测报告 科室的发展规划科室的发展规划：5年，10年，15年，20年的框架结构 建立每类疾病的治疗方案建立每类疾病的治疗方案：建立每类疾病在三个左右的治疗方案（ 按照国家的一、二、三期临床规范来做，累计统计各种治疗的病种 ）统一执行治疗标准和维护。 监控治疗的疗程：监控治疗的疗程：设立对照组和治疗组，每一个患者对应入组，挑 选经济较好及配合的患者，减少临床的纠纷，也保证了定下的目标 有效的进行。 标本库：标本库：建立保存治疗患者（组织：2次手术和穿刺标本）、血样（ 最少3个周期的血样）一定要患

32、者的身份证号码，随时知道存活。 信息数据库：信息数据库：建立治疗信息的综合档案库，有治疗数据库的信息为 临床医生发表文献提供依据，提高社会影响力及号召力，让更多的 医院来参与研究，促进科研的成果快 好，更大临床数据证实，更大 的权威数据支撑。 申请科研基金：申请科研基金：国家省市的财政支持、厂商的参与 发表文献：发表文献：高层次的高影响力文章等论著 参与国内外大型会议演讲及投稿参与国内外大型会议演讲及投稿：医院开展和临床的实际治疗情况 7/13/2021 一、制定每种疾病治疗方案并实施治疗（执行治疗同类疾病统一方案） 二、标本： 1、治疗前采集患者的血清-80度保存（最好从是初次治疗化疗、放疗、 靶向、生物、物理疗法） 2、治疗后采集标本：一个周期后血清-80度保存（至少3次以上）留 住患者到患者的去世 3、每个患者有组织和血液（至少有3个时期的血液标本） 三、累计统计每类疾病治疗疾病的病例在400例以上 四、3年后，做回顾性与临床治疗研究中寻找生物学的差异 五、不同的角度申报国家课题及省市课题研究及厂家参与