肿瘤遗传1605

1、 肿瘤与遗传的关系肿瘤与遗传的关系 肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是 由于遗传物质的改变而引起的。由于遗传物质的改变而引起的。 Hu et al., Oncogene, 2004 根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为散发性散发性 肿瘤肿瘤和和家族性肿瘤家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞，可导致。如基因突变发生在体细胞，可导致 相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因 突变发生在生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。突变发生在

2、生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。 绝大多数的恶性肿瘤（绝大多数的恶性肿瘤（95%）是散发性肿瘤。目前所）是散发性肿瘤。目前所 确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺 癌及结直肠癌癌及结直肠癌 。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传 倾向。倾向。 遗传物质的改变遗传物质的改变 1、癌基因的激活癌基因的激活 癌基因的激活可以因癌基因的激活可以因基因拷贝扩增基因拷贝扩增或或基因基因 调控的改变调控的改变而引起。而引起。 基因拷贝扩增（基因拷贝扩增（hsr） Guan et al. Cancer Research 6

3、1:3806-9, 2001 基因拷贝扩增（基因拷贝扩增（DM） Hu et al., Int. J. Cancer, 2004 基因拷贝扩增引起癌基因表达增高基因拷贝扩增引起癌基因表达增高 cDNA Microarray Results Ratio 2 means OVER-expression in H2M against H2P 14q32.10.240.380.47PABPC1 Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1Hs.172182 7q320.170.360.22CPA4 Carboxypeptidase A4Hs.93764 14q320.1

4、20.230.10IFI27 Interferon, alpha inducible protein 27Hs.278613 14q32.12.053.493.94SERPINA1 Serine (or cysteine-1 , Hs.297681 6p21.33.233.382.68C4B Complement component 4BHs.278625 9q34.1-q34.33.654.6013.95ORM1 Orosomucoid1Hs.572 5p14-p134.083.002.78NPR3 NatriureticHs.123655 8p21-p12 4.373.832.20CLU

5、Clusterin Hs.75106 10p136.496.252.61VIM VimentinHs.297753 Chr . LocationTrial 3Trial 2Trial 1SymbolDescription ( Genes / EST ) Unigene No. Serine (or ) proteinase inhibitorA1 , 3.23 1 peptide receptor C ChrTrial 2 Unigene No. Ratio 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P Hu et al. Oncogene, 20

6、04 基因调控的改变引起癌基因表达增高基因调控的改变引起癌基因表达增高 Hu et al., Oncogene, 2004 基因调控的改变基因调控的改变 Primary HCC: 6/53 cases (11%) Metastatic HCC: 24/53 (45%) Hu et al., Oncogene, 2004 遗传物质的改变遗传物质的改变 2、抑癌基因的失活、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺基因突变、基因拷贝缺 失、启动子甲基化失、启动子甲基化关闭基因表达及关闭基因表达及miRNA抑抑 制基因表达等引起。制基因表达等引起。 Detectio

7、n of DNA copy loss by CGH and array-CGH Fu et al. Cancer research 2007 Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region 遗传性癌综合症遗传性癌综合症 视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB） 1971年，年，Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生，提出根

8、据视网膜母细胞瘤的发生，提出 了了“两次击中理论两次击中理论”。1978年，年，Yunis 根据根据13q14区区 带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将Rb基因定位于基因定位于 13q14 。1986年年Friend等克隆了等克隆了Rb基因。基因。 着色性干皮病（着色性干皮病（XP） XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，7个与其个与其 发病相关的基因已被克隆。发病相关的基因已被克隆。 家族性腺瘤性息肉病（家族性腺瘤性息肉病（FAP） 一般在一般在20岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治疗岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治

9、疗 ，部分腺瘤会恶变。，部分腺瘤会恶变。1987年，年，Bodmer等通过遗传连锁分等通过遗传连锁分 析将析将FAP基因定位于基因定位于5q。1991年年APC基因被克隆。基因被克隆。 遗传性非息肉型结直肠癌（遗传性非息肉型结直肠癌（HNPCC） 病人对大肠癌的易感性与病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。的基因突变有关。MMR基因主基因主 要功能是对错配的碱基进行修复。要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的是第一个被克隆的 HNPCC相关的基因。相关的基因。 遗传性乳腺癌（遗传性乳腺癌（HBC） HBC占全部乳腺癌的占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性乳腺癌。已

10、被克隆的遗传性乳腺癌 相关的基因有相关的基因有BRCA1和和BRCA2。 遗传性鼻咽癌遗传性鼻咽癌 遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位 在在4p15.1-4q12区。区。 肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系 1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性修复缺陷与基因组不稳定性 2 、G1/S checkpoint调控失调调控失调 3、细胞凋亡机制缺陷、细胞凋亡机制缺陷 4、启动子甲基化与基因关闭、启动子甲基化与基因关闭 如何区别散发性和家族性肿瘤如何区别散发性和家族性肿瘤 家族史家族史 发病年龄明显提前发病年龄明显提

11、前 易感基因突变易感基因突变 45 38 74 77 家族一 家族二 41 如何寻找肿瘤易感基因如何寻找肿瘤易感基因 ? 最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位 于某一染色体的特定区带，一般会涵盖十几到几十于某一染色体的特定区带，一般会涵盖十几到几十 个个Mb。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法 的最大限制在于必须收集到好的家系。的最大限制在于必须收集到好的家系。 家族性肿瘤的早期诊断与治疗家族性肿瘤的早期诊断与治疗 肿瘤与遗传的关系肿瘤与遗传的关系 肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是 由于遗传物质的改变而引起的。由于遗传物质的改变而引起的。 Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001 基因拷贝扩增（基因拷贝扩增（DM） Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss a