医学交流课件：循证引领降脂时代

1、循证引领降脂时代 仅供医药专业人士参考 审批号：435,295.022 有效期至2017年5月16日 大纲 他汀的早期研发：能否兼顾疗效与安全性？ 他汀时代：强效他汀的优化选择 后他汀时代是否已经到来？ 医学科研进展与心血管死亡率下降的相关性 死亡率（1/10万） 年 1958 冠脉造影术 研发成功 (Sones) 1961 确定风 险因子 1954 首例开胸 手术 (Gibbon) 1961 冠心病监护 病房形成 (Julian) 1962 首个阻滞 剂研发成功 (Black) 1969 首例CABG 手术 (Favaloro) 1976 首个他 汀药物 (Endo) 1979 冠心病介 入

2、治疗 (Grntzig) 全美高血压 教育计划 1983 冠状动 脉手术 研究 1985 全美胆固醇 教育计划 1985 TIMI 1 1980 首个埋藏式 心脏电复律 除颤器 (Mirowski) 1993 证实急性心肌 梗死首选PCI治 疗优于溶栓 1986 GISSI 和 ISIS-2 2002 证实药物支 架疗效优于 裸支架 2007 证实心脏再同 步治疗心力衰 竭的临床获益 2009 证实心室辅助装置 治疗进展性心衰的 临床疗效 2009 阐明早发性心肌 梗死的全基因组 关联研究 2009 深度基因测序探 寻心血管药物起 效的对应基因 ALLHAT：降压降脂治疗预防心脏病发作研究；

3、GISSI：意大利心肌梗死链激酶溶栓研究；ISIS- 2：第2项心肌梗死存活国际研究；SAVE：生存 和心室扩大研究；TIMI 1：心肌梗死溶栓治疗 1 Nabel EG, Braunwald E. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):54-63. 1976年他汀的发现，使血脂管理进入崭新的时代 n 日本学者Akira Endo专注于研究真菌代谢产物对胆固 醇合成的抑制作用，开展了6000次试验 n 1976年首次报告从桔青霉菌（Penicillium Citrinum） 提取液中获得Compactin，拉开了他汀时代的序幕 n Compactin包含羟甲基戊二酸的

4、同源结构域，可以与 HMG-CoA还原酶特异性结合 1978年 Goldstein和Brown (1985年诺贝尔奖得主) 与Endo联名发表论著，首次报告Compactin 作用于人体成纤维细胞，对HMG-CoA还原酶 具有竞争性抑制作用 Steinberg D. J Lipid Res. 2006 Jul;47(7):1339-51. 他汀降脂的作用机制：从根本上阻断LDL-C合成 Stancu C, Sima A. J Cell Mol Med. 2001 Oct-Dec;5(4):378-87. 乙酸 肝脏 HMG-CoA还原酶 抑制剂 抑制 作用 HMG-CoA 还原酶 胆固醇 胆汁

5、酸 LDL 受体 上调受体数 量及活性 LDL VLDL 减少VLDL的合 成和释放 血液 1980年代，他汀的早期临床尝试：成功与挫折 Compactin的动物实验获得成功： 显著、持续降低血液胆固醇水平 1979年 小规模临床试验显示： Compactin治疗原发性 高胆固醇血症可显著降 低血液胆固醇水平 1980 动物实验显示：Compactin长期大剂量用 药可能具有致癌风险，且不良反应较多 Sankyo终止了所有的相关临床研究 1980 Steinberg D. J Lipid Res. 2006 Jul;47(7):1339-51. 临床降LDL-C方案的必要条件 达标 强效安全性

6、 是否有一种他汀可以兼具强效和安全性， 更有助于患者实现达标？ 大纲 他汀的早期研发：能否兼顾疗效与安全性？ 他汀时代：强效他汀的优化选择 后他汀时代是否已经到来？ 他汀类药物研发和上市的历程 瑞舒伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 1987年 1988年 1989年 1997年 2003年 1994年 氟伐他汀 Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26. 辛伐他汀1988年上市：第一个“重量级”的他汀 辛伐他汀辛伐他汀 LDL-C 38% （20mg/d时的效应） 溶解度亲脂性 依赖CYP450 3A4代谢 YES 1.

7、Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 1个部位与HMG CoA还原酶结合 1994年 4S研究明确了血脂管理进入他汀时代： 首次证明他汀降LDL-C治疗对冠心病患者的获益 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. -25% -35% 8% -42% -30% -34%* -45 -4

8、0 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 对象：4,444例 (81%男性, 19%女性) 年龄：35-70岁 基线 TC：261 mg/dL 基线 LDL-C：188 mg/dL 为期：5年 治疗：辛伐他汀20-40 mg/d TC LDL-C HDL-C 非致死性 MI/CHD 死亡 CHD 死亡 全因 死亡 % P=0.0003 95% CI: -0.27 -0.54 P10 x ULN 0 10 20 30 40 50 60 80mg20mg 发生肌病的患者例数 0.9% 0.03% 26.6倍 P0.0001 (n=6031)(n=6033) Patie

9、nts taking simvastatin 80 mg daily have an increased risk of myopathy compared to patients taking lower doses of this drug or other drugs in the same class. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is recommending limiting the use of the highest approved dose of the cholesterol-lowering medicatio

10、n, simvastatin (80 mg) because of increased risk of muscle damage. SEARCH研究，辛伐他汀80mg与较低剂 量辛伐他汀或大多数其它他汀比，致死性 横纹肌溶解症的发生风险显著升高2。 基于SEARCH研究，FDA对于辛伐他汀 80mg剂量用药发出安全性警告1 阿托伐他汀1997年上市：推动强效他汀临床应用 阿托伐他汀阿托伐他汀 LDL-C 41% （20mg/d时的效应） 溶解度亲脂性 依赖CYP450 3A4代谢 YES 3个部位与HMG CoA还原酶结合 1. Schachter M. Fundam Clin Pharma

11、col. 2005;19(1):117-25. 2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 2004年 PROVE-IT：强效降低LDL-C进一步显著 降低主要心血管事件风险 031821242730691215 随访月数 普伐他汀 40 mg LDL-C中位下降幅度：10% 事件发生率：26.3% 阿托伐他汀80 mg LDL-C中位下降幅度：42% 事件发生率：22.4% 相对危险相对危险 降低16% (p=0.005) 30

12、 25 20 15 10 5 0 全因死亡或重大CV事件 (%) PROVE-IT研究：一项随机、对照研究，纳入4162例年龄18岁、既往10天内因ACS住院 (急性心肌梗死有或无ST段抬高的心电图证据或高危不稳定型心绞痛) 疾病稳定的患者，随机分为阿托伐他汀 80mg/d组(2099例)和普伐他汀40mg/d组(2063例)，平均随访24个月，主要比较普伐他汀40mg降LDL-C100mg/dL和阿 托伐他汀80mg降LDL-C70mg/dL作为预防ACS患者死亡和主要心血管事件方法的疗效。 Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004; 350(15):1495-

13、1504. 2005年 TNT研究：阿托伐他汀80mg vs 10mg 强效降LDL-C，进一步降低主要心血管事件 *主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关 性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中 主要心血管事件累积发生率 时间(年) 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg 013456 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 2 相对危险 降低22 P0.001 TNT研究：一项随机、对照研究，纳入10001例35-75岁、LDL-C2天 PCI术后发生复合心血管事件的独立预测因子 1.65 (1.07-2.54) 1.56 (1.02-2.3

14、7) 1.77 (1.16-2.70) 2927例患者PCI术后处方氯吡咯雷，其中727例处方阿托伐他汀，1102例处方其他CYP3A4抑制剂，725例氯吡咯雷处方后延 迟用药2天。复合心血管事件终点：死亡，非致死性MI，不稳定型心绞痛住院，卒中，短暂性脑缺血发作或PCI术后30天内 再次进行血运重建术（PCI或冠脉旁路移植术）。 复合心血管事件校正后的OR值（95% CI） 复合心血管 事件风险 上升65% 此项研究中，药物相互作用的实际临床意义有待进一步研究阐明。 2007年 阿托伐他汀基于安全性考虑修改说明书 .uk/home/groups/pl-p/docume

15、nts/websiteresources/con2033539.pdf 药物相互作用 出血性卒中风险 基于药物相互作用建议： 阿托伐他汀与抑制其代谢的药物（通过CYP450 3A4 抑制）合用时，若有可能应考虑替换药 物，若合用，应以阿托伐他汀最低剂量10mg起始治疗，并在剂量递增前密切监测血脂 基于出血性卒中风险的建议： 对于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀80mg的风险和获益的平衡尚未确切 ，在启动治疗前应谨慎考虑是否具有潜在的出血性卒中风险 瑞舒伐他汀2003年上市 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 LDL-C* 5mg：41% 10mg：47% 20mg：55% 亲水性YES 不依赖C

16、YP450 3A4代谢 YES 多达4个部位与HMG CoA还原酶结合 1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 瑞舒伐他汀的疗效优势： 4位点结合，强效抑制HMG-CoA还原酶 他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点1,2 辛伐他汀阿托伐他汀可定 IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度

17、No.1、2、3、4：与HMG CoA还原酶结合部位 1. McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B32B. 2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4. 2003年 STELLAR研究：可定10mg强效降 LDL-C达46%，优于阿托伐他汀20mg * ： p0.001，与可定 10mg 比 ： p正常上限的3倍 氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀 (40, 80mg

18、) 瑞舒伐他汀 (10, 20mg) Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K. 2006年：可定与CYP 3A4抑制剂合用， 血药浓度无显著提高 与CYP450 3A4抑制剂合用 后他汀AUC升高的倍数 可定 阿托伐他汀辛伐他汀 伊曲康唑几乎不变2-4倍5-20倍 红霉素 克拉霉素 几乎不变1.5-5倍4-12倍 维拉帕米 地尔硫 几乎不变未知3-8倍 Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81. 2012年ACCEL-STATIN研究显示：可定对氯吡 格雷抗血小板聚

19、集的影响显著低于阿托伐他汀 一项前瞻、随机、平行的药效学研究，纳入了50例接受阿托伐他汀10mg/d联合氯吡格雷75mg/d长期治疗（6个月）后， 出现血小板高反应性*的经皮冠状动脉术后患者，随机转换至瑞舒伐他汀10mg/d或普伐他汀20mg/d治疗15天，评估转换 治疗后20M 二磷酸腺苷(ADP)诱导的最大血小板聚集率的绝对变化 *血小板高反应性定义：20M 二磷酸腺苷（ADP）诱导的最大血小板聚集率50% 30 40 50 60 70 80 最大血小板聚集率最后血小板聚集率 20M二磷酸腺苷诱导的 血小板聚集率（%） n=25 P0.05 7.3% P0.05 9.4% Park Y,

20、et al. Eur Heart J. 2012 Sep;33(17):2151-62. 20042012年，各项临床研究证实： 可定肝脏、肌肉、肾脏安全性与安慰剂相当 2.一项meta分析，对72项阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管事件的随机临床研究，共159 458例患 者进行分析，以确定不同他汀的不良事件。结果显示，瑞舒伐他汀与安慰剂相比，不增加肝酶异常、横纹肌溶解、肌酶异常的风险。 3.2012年2月发表了一篇包含36项研究40,600例患者的回顾性分析，这些患者无进展性或已有的肾脏疾病。其中对比了使用瑞舒伐他汀及安慰剂的部分患者肾损

21、害 或肾衰事件的发生率。结果显示，瑞舒伐他汀不影响肾功能不全和肾衰进展的风险。 4.一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康（LDL-C130mg/dL）的受试者，分别给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访 1.9年。其中3267例受试者基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2。安全性数据结果显示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀组的eGFR与安慰剂组相当。 Alberton M, et al. 进行的一项meta分析结果显示： 可定肝酶异常发生率与安慰剂相当2 可定 vs. 安慰剂（0.44% vs.0.37%），P=0.43 Alberton M

22、, et al. 进行的一项meta分析结果显示： 可定横纹肌溶解发生率与安慰剂相当2 可定 vs. 安慰剂（0.05% vs.0.10%），P=0.67 Alberton M, et al. 进行的一项meta分析结果显示： 可定肌酶异常发生率与安慰剂相当2 可定 vs. 安慰剂（0.11% vs.0.19%），P=0.26 Stein EA, et al.进行的一项回顾性分析结果显示： 可定肾损伤/肾衰发生率与安慰剂相当3 可定 vs. 安慰剂（10.4% vs.10.1%），P=0.78 JUPITER研究结果显示： 可定对中度CKD患者eGFR的影响与安 慰剂相当4 可定 vs. 安慰

23、剂（53.0 vs.52.8ml/min/1.73m2 ），P=0.44 肝脏 安全性 肌肉 安全性 肾脏 安全性 1.Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. 2.Alberton M, et al. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57. 3.Stein EA, et al. Atherosclerosis. 2012 Apr;221(2):471-7. 4.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73. 2013年中国四川

24、省他汀药物不良反应病例汇总 曾婷婷. 中国药物警戒. 2013;10(2):96-100. 25 16 3 12 18 3 1 8 5 1 2 9 7 1 2 10 4 0 10 20 30 40 50 60 辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀 皮疹 肌痛 头痛/头晕 肝功能异常 胃肠道反应 51.58% 37.36% 6.32% 2.11% 0 10 20 30 40 50 60 辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 各类常见他汀药物不良反应情况各类常见他汀药物的不良反应占比 占总体不良反应的比例（%） 各不良反应的例次（N） 对四川省自2004 年1 月至2012 年6 月期间，通

25、过国家药品不良反应监测系统网络上报的190例他汀类降脂药品致不良反应病例 报告进行统计分析。 大纲 他汀的早期研发：能否兼顾疗效与安全性？ 他汀时代：强效他汀的优化选择 后他汀时代是否已经到来？ 2014年 HPS2-THRIVE研究：烟酸 改变血脂谱，并未使LDL-C控制良好患者进一步获益 0 1 2 3 4 0 5 10 15 20 发生主要血管事件的患者 (%) 15.0% 14.5% 安慰剂 缓释烟酸/拉罗匹仑 Log秩检验 P=0.29 危险比0.96 (95% CI 0.90 1.03) LDL-C控制良好的患者（63mg/dl）不能因烟酸治疗进一步获益 反而可能增加严重不良事件的

26、发生率 主要血管事件包括：非致死性心肌梗死或冠脉死亡 ，任一类型卒中，或冠脉/非冠脉血运重建 HPS2-THRIVE Collaborative Group, et al. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):203-12. 入选25673例血管疾病患者，给予辛伐他汀40mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。 患者随机加用缓释烟酸2000mg/日合并laropiprant或安慰剂，中位随访3.9年,评估烟酸能否降低CV事件风险。 年 2015年 IMPROVE-IT研究：依折麦布/辛伐他汀 LDL-C与临床事件

27、显著下降，但欧美评审机构看法迥异 依折麦布/辛伐他汀较辛伐他汀进一步降低 LDL-C水平 30 20 10 0 01234567 HR 0.90 (0.84-0.97) P=0.003 NNT=56 随机化后的时间(月) 依折麦布/辛伐他汀 20.4% 1544例事件 辛伐他汀 22.2% 1704例事件 NNT：为预防1例不良事件而需要治疗的患者数 100 90 70 60 50 R412244872 84 9660 40 80 QE816361 1年平均值LDL-C 辛伐他汀 69.9 依折麦布/辛伐他汀 53.2 mg/dl-16.7 平均LDL-C (mg/dl) 依折麦布/辛伐他汀

28、辛伐他汀 IMPROVE-IT研究：一项随机、对照研究，入组了18,144例ACS后稳定患者(10天内)、 LDL-C 50-125 mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治疗)的患 者，随机分为对照组(辛伐他汀40mg)，试验组(辛伐他汀+依折麦布)，最少随访2.5年 依折麦布/辛伐他汀较辛伐他汀显著减少 心血管事件死亡，非致死性心梗/卒中 1. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. 2. http:/ 3. http:/ 7年内事件发生率,% 依折麦布和复方依折麦布/辛伐他汀申请减少冠心病患者心血

29、管事件风险的适应症 2015年底被FDA顾问小组以10:5的投票否决，2016年2月被FDA正式拒绝。 2016年2月获得欧洲药管局批准。 2015年 PCSK9抑制剂荟萃分析1： 显著降低LDL-C和全因死亡率 1. Navarese EP, et al. Ann Intern Med. 2015 Jul 7;163(1):40-51. 2. http:/ 3. http:/ -47.5 -55 -51 -50 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 LDL-C水平全因死亡MI心血管死亡 荟萃了24个RCT研究，共纳入10,159例高胆固醇血症患者，比较了应用和不应用PCSK9抑制剂的临床转归。 下降比例（%） P0.001 P0.015 P0.030P0.084 Alirocumab和Evolocumab目前已获得EMA/FDA批准上市2,3。 PCSK9抑制剂临床应用尚存局限性 2016年ACC/AHA非他汀降脂治疗专家共识要点 PCSK9抑制剂目前的适用人群：确