药理学：第45章 四环素与氯霉素

1、第第45章章 四环素与氯霉素四环素与氯霉素 Chapter 45 Tetracyclines and Chloramphenicols 使用现状：使用现状： 四环素类：不良反应多，耐药四环素类：不良反应多，耐药少用少用 氯霉素类：造血系统毒性氯霉素类：造血系统毒性慎用慎用 第一节：四环素类第一节：四环素类 天然：天然：四环素四环素 Tetracycline /Tetramycin 土霉素土霉素 半合成：多西环素（强力霉素）、半合成：多西环素（强力霉素）、 米诺环素米诺环素 替加环素替加环素 抗菌作用抗菌作用 广谱广谱： 对多数对多数G 细菌（ 细菌（抗抗G+抗抗G-）、）、 立克次体、支原体、

2、衣原体、螺旋体、放线菌立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌 阿米巴原虫阿米巴原虫 机制：机制： 为为快效抑菌剂快效抑菌剂，高浓度亦能杀菌。，高浓度亦能杀菌。 与核蛋白体与核蛋白体30S 的的A位位结合。抑制结合。抑制t-RNA aa进入 进入A位，位， 从而抑制蛋白质合成。从而抑制蛋白质合成。 细菌细胞膜通透性细菌细胞膜通透性 30S 耐药机制：耐药机制： 1.通过质粒介导及传递，使细菌细胞膜对四环素的通透性降低，药物通过质粒介导及传递，使细菌细胞膜对四环素的通透性降低，药物 进入减少，外流增多进入减少，外流增多 2.产生保护蛋白，取代药物与其靶位结合产生保护蛋白，取代药物与其靶位结合 3

3、.细菌产生灭活酶细菌产生灭活酶 2 11 四环素耐药严重，目前已很少应用四环素耐药严重，目前已很少应用 体内过程体内过程 口服吸收不完全需：口服吸收不完全需：6080，血浆结合率，血浆结合率2065 空腹吸收较好，空腹吸收较好，Ca2+,AL3+,Fe2+能与四环素螯合，影响其吸能与四环素螯合，影响其吸 收收 分布广泛，肝肾中浓集，能分布广泛，肝肾中浓集，能沉积在骨、牙齿及釉质等钙沉积在骨、牙齿及釉质等钙 含量高的组织含量高的组织；脑脊液浓度低，仅为血浓度的；脑脊液浓度低，仅为血浓度的1/10，但，但 能透过胎盘屏障能透过胎盘屏障(2075%)，在乳汁中浓度可达母体浓度的，在乳汁中浓度可达母体

4、浓度的 60% 大部分药量经胆汁排泄，有肠肝循环大部分药量经胆汁排泄，有肠肝循环 适应症适应症 作为首选或选用药物应用于下列疾病：作为首选或选用药物应用于下列疾病： (1) 立克次体病立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、 洛矶山热、恙虫病和洛矶山热、恙虫病和Q热。热。 (2) 支原体属感染支原体属感染。 (3 )衣原体属感染衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非 特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。 (4) 回归热回归热。 (5) 布鲁菌病布鲁菌病。 (6) 霍乱

5、霍乱。 (7) 兔热病兔热病。 (8) 鼠疫鼠疫。 治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。 四环素类药物用于痤疮的治疗四环素类药物用于痤疮的治疗 不良反应：不良反应：多且常见多且常见 胃肠反应胃肠反应：多见：多见 二重感染二重感染：伪膜性肠炎，：伪膜性肠炎，见于四环素给药见于四环素给药 对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响：孕妇与小儿禁用孕妇与小儿禁用 肝脏损害肝脏损害：药物沉积于肝细胞线粒体，易发于孕妇，：药物沉积于肝细胞线粒体，易发于孕妇， 每日静脉给予每日静脉给予2g 以上可能发生以上可能发生 肾脏毒性：多西环素少见肾脏毒性：多西环素少见

6、 光毒性光毒性：皮肤集聚药物，吸收紫外线，级或药物发低：皮肤集聚药物，吸收紫外线，级或药物发低 频能量损伤皮肤，频能量损伤皮肤，多西环素多见于四环素、米诺环素多西环素多见于四环素、米诺环素 脑假瘤：脑假瘤：婴幼儿发生婴幼儿发生 前庭反应：前庭反应：内耳淋巴液集聚药物，内耳淋巴液集聚药物，米诺环素易发生米诺环素易发生 过敏：过敏：皮疹、药热，少发生皮疹、药热，少发生 药物相互作用药物相互作用 含含Ca+Ca+，Al+Al+，Mg+Mg+等阳等阳 离子的食物、药物，抗酸药，离子的食物、药物，抗酸药， 胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂 减少四环素吸收减少四环素吸收 甲氨蝶呤甲氨蝶呤竞争性减少彼此消除速度竞争

7、性减少彼此消除速度 呋塞米等强效利尿药呋塞米等强效利尿药易发生氮质血症易发生氮质血症 繁殖期杀菌药（青霉素等）繁殖期杀菌药（青霉素等）拮抗作用拮抗作用 苯乙福明苯乙福明产生乳酸，引起酸中毒产生乳酸，引起酸中毒 抗凝剂抗凝剂四环素有抑制凝血素作用四环素有抑制凝血素作用, ,合合 用时应减量用时应减量 甲氧氟烷甲氧氟烷合用可能导致严重的肾毒性合用可能导致严重的肾毒性 麦角生物碱类麦角生物碱类增加麦角中毒可能性增加麦角中毒可能性 多西环素多西环素Doxycycline 快速起效，作用持续时间长，快速起效，作用持续时间长，t1/2 为为14-22 h 抗菌作用强，抗菌作用强，四环素四环素 用于敏感菌感

8、染治疗时，取代四环素，为四环素类用于敏感菌感染治疗时，取代四环素，为四环素类 药物首选药物药物首选药物 90%粪排，无活性物，对肠道菌群影响小，不易引起粪排，无活性物，对肠道菌群影响小，不易引起 二重感染二重感染 肾功能不全患者首选肾功能不全患者首选 不良反应：胃肠道反应、光毒性不良反应：胃肠道反应、光毒性 多西环素用于基因转录启动多西环素用于基因转录启动 米诺环素米诺环素Minocycline 抗菌谱抗菌谱四环素四环素 抗菌活性抗菌活性四环素四环素 组织穿透性组织穿透性多西环素多西环素 能通过能通过BBB 前庭反应多见前庭反应多见 肾功能不全患者可选药物肾功能不全患者可选药物 替加环素替加环

9、素Tigecycline novel agent 米诺环素衍生物米诺环素衍生物 静脉给药静脉给药 对多药耐药的菌株有效对多药耐药的菌株有效 批准用于皮肤软组织感染、腹腔感染、社区获得性批准用于皮肤软组织感染、腹腔感染、社区获得性 肺炎等肺炎等 第二节第二节 氯霉素（氯霉素（Chloramphenical） 特点特点 广谱：广谱：似四环素，似四环素， 对对G 细菌尤佳 细菌尤佳 （对伤寒、副（对伤寒、副 伤寒杆菌最强）伤寒杆菌最强） 对对G 球菌 球菌 4hT1/2 4h 9090在肝脏与葡糖醛酸结合，再由肾排泄在肝脏与葡糖醛酸结合，再由肾排泄 不良反应：不良反应： 严重抑制骨髓造血功能严重抑制

10、骨髓造血功能 再生障碍性贫血：特异反应性再生障碍性贫血：特异反应性 骨髓抑制：骨髓抑制： 可引起可逆性粒细胞可引起可逆性粒细胞、红细胞、红细胞 机制：线粒体机制：线粒体70s核糖体与细菌核糖体与细菌70s核糖体相似，核糖体相似， 最早表现在骨髓细胞线粒体铁螯合酶抑制，红最早表现在骨髓细胞线粒体铁螯合酶抑制，红 细胞吸收铁能力下降，伴白细胞和血小板减少细胞吸收铁能力下降，伴白细胞和血小板减少 急性循环衰竭（急性循环衰竭（灰婴综合征灰婴综合征） 二重感染、过敏：皮疹，血管神经性水肿二重感染、过敏：皮疹，血管神经性水肿 6-磷酸葡萄糖脱氢酶（磷酸葡萄糖脱氢酶（ G-6PD ）缺乏病人，）缺乏病人， 诱发溶血性贫血诱发溶血性贫血 临床应用临床应用： 1.伤寒、副伤寒及其他沙门氏菌感染伤寒、副伤寒及其他沙门氏菌感染 2.严重威胁生命的感染严重威胁生命的感染 在脑脊液中浓度较高，用于严重在脑脊液中浓度较高，用于严重脑膜炎、脑膜炎、 脑脓肿脑脓肿； 也可用于也可用于厌氧菌性腹膜炎厌氧菌性腹膜炎与与G 菌混合感 菌混合感 染染 3. 细菌细菌性眼部感染性眼部感染：已通过血眼屏障，能在角：已通过血眼屏障，能在角 膜、虹膜、巩膜、晶体、房水、视神经等部位膜、虹膜、巩膜、晶体、房水、视神经等部位 达到有效浓度达到有效浓度 注意事项：注意事项