医院炎症与动脉粥样硬化讲稿

1、炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 XX协和医院 动脉粥样硬化发生的机制动脉粥样硬化发生的机制 炎症假说炎症假说 n1973 R.Ross提出“损伤修复”假说 n1986 R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损 n1990 Lippy, Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生 与发展的作用 n1999 R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 n炎症学说的依据 n炎症的始动因素 n怎样辨识炎症的存在炎症的标记物 nhsCRP的应用价值 n对炎症进行干预 n问题、展望 n结论 n n Typical Atherosclerosis Eccentric lesi

2、on Lipid deposits Focla distribution 不稳定的动脉粥样硬化斑块不稳定的动脉粥样硬化斑块 薄的，破裂的纤维 帽及血栓 致密的巨噬 细胞浸润 Boyle et al. 1997 Davies and Ho 1998 Libby. Circulation 1995;91:28442850. T 淋巴细胞 巨噬泡沫细胞 (组织因子+) “活化的” 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+) 正常中层平滑肌细胞 纤维帽 中层 管腔 放大区 管腔 脂核 脂核 易损斑块 稳定性斑块 脆弱脆弱的特性的特性和和稳定性斑块稳定性斑块 炎性细胞对纤维帽的作用炎性细胞对纤维帽的作用 n巨噬

3、细胞 分泌金属蛋白酶（MMPs） 降解细胞外基质 诱导平滑肌细胞凋亡 nT淋巴细胞： 分泌细胞因子干扰素（IFN）抑制平滑肌 细胞增殖 诱导平滑肌细胞凋亡 炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化 n炎症学说的依据 n炎症的始动因素 n怎样辨识炎症的存在炎症的标记物 nhsCRP的应用价值 n对炎症进行干预 n问题、展望 n结论 脂质脂质氧化低密度脂蛋白（氧化低密度脂蛋白（OxLDL） OxLDL衍生物衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 内皮细胞内皮细胞 单核细胞单核细胞 细胞粘附分子细胞粘附分子 促炎性细胞因子促炎性细胞因子 化学

4、吸引分子化学吸引分子 感感 染染 n肺炎衣原体（CP）TWAR病株 n巨噬细胞病毒CMV n幽门螺杆菌 n疱疹病毒 n 血清血清-流行病学的依据流行病学的依据 Saikku(1998) 血清CP抗体（+） AMI 68% 慢性冠心病心绞痛 50% 无冠心病 17% 血清流行病学前瞻性研究血清流行病学前瞻性研究 血清抗体（+）、无心血管病 平均随诊9-10年 幽门螺杆菌 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 1.15(99%CI,0.96 to 1.37) P:NS CP Study No of cases Degree of adjustment Wald et al7 6

5、47 + Present study 496 + Ridker et al8 343 + Strachan et al9 278 + Tavendale et al10 252 + Nieto et al11 246 + Ridker et al12 85 + Miettinen et al13 202 + Haider et al14 199 + Saikku et al15 102 + Siscovik et al16 100 + Glader et al17 78 + Von Hertzen et al18 67 + Ossewarde et al19 54 + Gupta et al2

6、0 20 + Total 31691.15(95%CI,0.97 to 1.36) Odds ratio and confidence intervals 0.25 0.5 1 2 4 8 P:NS 粥样斑块中找到微生物粥样斑块中找到微生物 n人类粥样斑块, 通过各种检测技术 如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒 nMelnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化 患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76% n无斑块的动脉中也可检到CMV、CP n微生物是参与者抑或是旁观者 抗生素干预实验抗生素干预实验 n已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的 nACACAMIC实验：冠心

7、病患者血清CP抗体（+） 随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年 干预组（150） 对照组（152） 心血管事件 22 25 RR : 0.89 P=0.74 抗生素干预实验抗生素干预实验 n要求： 1、病例数：3000-4000例 2、服药时间不能太短，应有足够的剂量 n正在进行的研究：针对CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可结束 可能做为炎症标记物者可能做为炎症标记物者 n内皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectin n细胞因子 IL-6 TNF n一般性物质 CRP 血清淀粉样蛋白A C反应蛋白（反应蛋白（CRP） n由肝细胞合成和分

8、泌 n能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合 n是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时 可在24-48小时内剧增数十倍至百倍 n老的方法只能测定3mg/dl的浓度 高敏高敏C反应蛋白（反应蛋白（hsCRP） n可测到0.01mg/dl的血浓度 n根据美国一项5000人群的调查资料 人群分布呈右偏态，按5等分法分级 分级 CRP浓度（mg/dl） 估计危险度 1 0.01-0.06 低度 2 0.07-0.11 轻度 3 0.12-0.19 中度 4 0.20-0.38 高度 5 0.39-1.50 最高度 hsCRP 优优 点点 n 在慢性炎症患者血浓度长期稳定 n半衰期较长（19hr） n无昼夜变化

9、 n测定方法简便 缺缺 点点 n非特异性 n急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复 n慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者 不能用以评估心血管病危险性 hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感 的指标 Ridker 对绝经后无心血管病的妇女对绝经后无心血管病的妇女 28263人随诊人随诊3年年 122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物 基线标记物 发生事件 未发生事件 P hsCRP(mg/dl) 0.42 0.28 0.001 Serum Amyloid A(mg/dl) 0.63 0.52 0.003 SIAM-1(mg/dl) 349.7 321.3 0.03 I

10、L-6(pg/dl) 1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl) 132.2 121.5 0.003 TC/HDL-C 5.5 4.6 3.0mg/dl者65% n由UT发展至AMI者 90%3.0mg/dl Lindah1 UT及NQMI 965例 随诊5个月 CRP(mg/dl) 10.0 P 死亡率(%) 1.6 4.6 6.9 0.045 死亡+MI(%) 9.3 14.2 19.1 0.002 他汀类药物他汀类药物 nCARE：普伐他汀二级预防 n512例有基线及5年后的hsCRP测定值 Baseline 5 Years Difference P (mg/dl) (mg/d

11、l) (%) Median levels Placebo 0.24 0.25 +4.2 0.2 Pravastatin 0.23 0.19 -17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43 +19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31 -18.4 0.002 0 0 0.050.05 0.10.1 0.150.15 0.20.2 0.250.25 0.30.3 0.350.35 0.40.4 0.450.45 0.50.5 BaselineBaseline5 Years5 Years Placebo Pravastatin Placebo

12、Pravastatin P=0.002 P=0.007 Median (solid lines) and mean (dotted lines) levels of CRP at baseline and at 60 months, according to placebo or pra-vastatin assignment. PRINCE Study n 前瞻性随机实验 n观察普伐他汀能否降低CRP n1702人无心血管病史 n治疗组给与普伐他汀40mg/dl n24周 PRINCE结果结果 Placebo Pravastatin Variables (n=837) (n=865) CRP

13、,median (IQR),mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43) 0.20(0.09-0.42) 12Weeks 0.19(0.09-0.42) 0.16(0.08-0.36) 24Weeks 0.20(0.09-0.43) 0.16(0.08-0.35) CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4) -0.020(-14.7) 24Weeks 0.00(2.7) -0.02(-14.2) P value* 0.90 0.001 CRP的降低与的降低与LDL-C的降低关系不密切的降低关系不密切 LDL-C160 0

14、.001(-0.073 to 0.070) -0.026(-0.111 to 0.039) LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073) -0.019(-0.119 to 0.040) Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl -0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.02 基线CRP水平是决定CRP降低程度的决定因子 在AF/CAPSTex/CAPS他汀一级预防试验中 5742例有基线及随诊一年后的 hsCRP 记录 洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001

15、) 依依TC/HDL-C及及hsCRP的值的值 (高或低于中位值高或低于中位值) Cholesterol ratiomedian, C-reactive proteinmedian (n=1525) Cholesterol ratiomedian (n=1346) Cholesterol ratiomedian, C-reactive proteinmedian, C-reactive proteinmedian (n=1528) Cholesterol ratiomedian, any C-reactive protein (n=2871) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 L

16、ovastatin Superior Placebo Superior 阿司匹林阿司匹林 nPHS(Physician Health Study) n阿司匹林一级预防心血管病实验 n22071 男性 40-84岁 无动脉粥样硬化病 n随诊6年 n阿司匹林可降低AMI发病44% PHS n543例发生事件者有CRP基线记录 n另配对选出543例未发生事件者 CRP(mg/dl) 无事件者 1.1 AMI 1.37 P0.001 缺血性脑卒中 1.36 P=0.01 如将基线如将基线CRP按四等分分级按四等分分级 n基线CRP愈高，患AMI 的风险愈大 n阿司匹林可降低患AMI 的风险，CRP基线

17、水平 愈高者愈明显 1.161.16 1 1 2.072.07 1.371.37 2.592.59 1.391.39 4.164.16 1.81.8 0 0 0.50.5 1 1 1.51.5 2 2 2.52.5 3 3 3.53.5 4 4 4.54.5 1 12 23 34 4 PlaceboPlaceboAspirinAspirin Relative Risk of Myocardial Infarction Quartile of Plasma C-Reactive Protein 需研究的问题需研究的问题 n尚缺乏主要反映血管内炎症、特异性强的炎症标 记物 nhsCRP在人群中的分布？ n一般慢性炎症（如牙龈炎、前列腺炎、支气管炎） 对hsCRP的影响 n缺乏对炎症进行干预的大型前瞻性临床实验 展望：展望：将深入研究炎症与下列疾病的关系将深入研究炎症与下列疾病的关系 n高血压高血压 A 可激发内皮、平滑肌细胞产生炎性因子 如IL-