替格瑞洛：分子及其早期研发

1、CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 回答关于分子及其作用的任何问题 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3

2、期临床试验的讨论 回答关于分子及其作用的任何问题 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心 血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 斑块破裂导致血小板斑块破裂导致血小板 粘附在暴露的血管内粘附在暴露的血管内 皮下组织皮下组织 粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活 激活的血小板不断聚集，在受损部激活的血小板不断聚集，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物膜构成的块状物 2 1 3 Vorchheimer DA, et

3、 al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 在激活及血凝块形成过程中，在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变血小板形态的改变 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334. 流动的流动的 圆盘状血小板圆盘状血小板 滚动的滚动的 球形血小板球形血小板 半球状血小板半球状血小板 血凝块形成血凝块形成 摊开的血小板摊开的血小板 血小板激活，血小板激活， 释

4、放释放ADP Angiolillo DJ 4:411414 直接作用直接作用前体药物前体药物 西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 肠道吸收肠道吸收肠道吸收肠道吸收 血小板激活血小板激活 启动血小板聚集启动血小板聚集 稳定血小板聚集稳定血小板聚集 血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活 活性代谢活性代谢 产物产物 血小板激活血小板激活 经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢 经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢 经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢 无活性代无活性代 谢产物谢产物 酯酶酯酶 颗粒分泌颗粒分泌Ca2+活化活化 Ca2+ 流出流出 形状改变形状改变 CV-

5、1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259 血小板抑制剂的靶点血小板抑制剂的靶点 血栓素血栓素 A2 5HT P2Y 12 ADPADPADP 5HT 血小板活化血小板活化 P2Y 1 5HT 2A PAR-1 PAR-4 致密致密 小体小体 血栓形成血栓形成 形状改变形状改变 aIIbb3 a IIb b3 纤维蛋白原纤维蛋白原 a IIb b3 聚集聚集 Alpha 小体小体 凝血因子凝血因子 炎症介质炎症介质 TPa 凝血凝血 G

6、PVI 胶原胶原 ATPATP P2X 1 阿司匹林阿司匹林 x 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 活性活性 代谢产物代谢产物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛 依利格雷依利格雷 GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂 x E5555 x x 肝素肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 比伐卢定比伐卢定 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 达比加群达比加群 凝血酶凝血酶 x GP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2 P2Y12 受体的抑制受体的抑制: 氯吡格雷氯吡格雷 Gurbel PA, et al. C

7、irculation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 数据来自 数据来自ONSET/OFFSET 研究研究 S N O Cl OCH3 N HS COOH O Cl OC

8、H3 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 氯吡格雷的潜在局限性氯吡格雷的潜在局限性 中度的总体PD血小板抑制水平 平均 IPA 55% 人群中的高度变异性反应 25-30%的患者血小板抑制水平极低 抗血小板作用起效缓慢 急性期需要300-600mg 的负荷剂量 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 1001例患者中600mg氯吡格雷治疗后ADP诱导的血小板功能的抑制 Hochholzer W. Circulation 2005;111: 5mol/L ADP诱导的最大 血小板聚集（%） 20 mol/L ADP诱导的P选择素 抑制（%） 从

9、负荷剂量后至行导管治疗的时间（h） 氯吡格雷反应的变异性氯吡格雷反应的变异性 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175. P-糖蛋白糖蛋白 (ABCB1 基因多态性基因多态性) ? 肠道肠道 吸收吸收 酯酶酯酶 85% 两步转换两步转换 肝脏肝脏 细胞色素细胞色素P450 15% 2C19, 1A2, 2B6 2C19, 2C9, 3A4, 2B6 活性代谢产物生成的

10、变异性活性代谢产物生成的变异性 遗传多态性，以及药物相互作用遗传多态性，以及药物相互作用 广泛的药效反应，无反应广泛的药效反应，无反应 较差的临床结果较差的临床结果? 吸烟吸烟 他汀他汀, CCB PPI R-华法林华法林 *2,*17 *2,*17 PPI S-华法林华法林 遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性 对于对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么拮抗剂，我们还可以做什么? 增加增加IPA水平水平? 减少变异性减少变异性? 加速起效时间加速起效时间? 图例说明，无真实数据图例说明，无真实数据 氯吡格雷-tmax=4-6小时 CV-1212-

11、Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 回答关于分子及其作用的任何问题 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 回答关于分子及其作用的任何问题 替格瑞洛

12、：替格瑞洛：分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 直接直接P2Y12 抑制剂的发现抑制剂的发现 ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加亲和力 取代三磷酸根上, 位上的甲基 增加稳定性 Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204. 半衰期短半衰期短 CPTP 替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类 制剂 (CPTP) OH OH O OH N F S N H N N N N F 替格瑞洛替格瑞洛 直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂

13、 直接起效; 无需代谢激活 较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应 第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂 给药间期体循环中活性成分持续存在 与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 ADP,二磷酸腺苷 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565 ADP P2Y12 受体受体ADP 与受体结合并激活受体与受体结合并激活受体构象变化，信号传导构象变化，信号传导 替格瑞洛结合在替格瑞洛结合在ADP囊袋旁囊袋旁 ADP 可逆性的与受体结合，可逆性的与受体结合

14、， 但没有构象改变或信号传导但没有构象改变或信号传导 分离后受体完好无损分离后受体完好无损 替格瑞洛替格瑞洛 与与P2Y12 受体结合受体结合 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111. 替格瑞洛替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物 氯吡格雷氯吡格雷: 前药; 需要代谢以形成活性药物 CYP-依赖依赖 氧化氧化 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP-依赖依赖 氧化氧化 CYP2C19

15、CYP3A4/5 CYP2B6 活性复合物活性复合物 中间代谢产物中间代谢产物 前药前药 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 结合结合 P2Y12 替格瑞洛替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活无需肝脏代谢激活 血小板血小板 替格瑞洛替格瑞洛 药代动力学参数药代动力学参数 Husted S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 Abstract 562; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Dat

16、a on File, Investigators Brochure. CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 临床药理学临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷替格瑞洛和氯吡格雷 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Ph

17、armaceuticals Partnership; 2010. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 回答关于分子及其作用的任何问题 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性 发现 原理和结构 受体结合和相互作用 代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 回答关于分子及其作用的任何问

18、题 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 PLATO (n = 18,624) 4项项2期研究期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND 41 项临床药理学研究项临床药理学研究 205 项非临床研究项非临床研究 PEGASUS 21,000 例患者例患者 (正在进行中正在进行中) 替格瑞洛的临床研发替格瑞洛的临床研发 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 替格瑞洛的临床研发替格瑞洛的临床研发 ONSET/OFFSET 在稳定性 CAD患者中进行的II期研

19、究 (n=123) 与氯吡格雷相比，起效更迅速，疗效更强，更为一致性的抗血小 板作用 未检测临床结果 RESPOND 在稳定性 CAD患者中进行的II期研究(n=98) 无论在氯吡格雷应答者还是无应答者中，转换至替格瑞洛治疗均 可快速地产生更强效的血小板抑制作用 它可以克服氯吡格雷无 应答，并为应答者提供增量效应 替格瑞洛有效减少 HPR的患病率 主要终点事件为阴性 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 ONSET/OFFSET: 稳定性稳定性CAD患者的药效学患者的药效学 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 血小板聚集抑制血小板聚集抑制: 起效起效

20、替格瑞洛替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷(n=50) 安慰剂安慰剂(n=12) 时间时间 (小时小时) 血小板聚集抑制（血小板聚集抑制（%） *P0.0001 替格瑞洛替格瑞洛 vs 氯吡格雷氯吡格雷 负荷剂量负荷剂量 替格瑞洛在稳定性替格瑞洛在稳定性CAD患者患者180mg 的负荷剂量的负荷剂量 氯吡格雷在稳定性氯吡格雷在稳定性CAD患者中患者中600mg 的负荷剂量的负荷剂量 * * * Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. * * 维持剂量维持剂量(T) CV-1212-Br-0218 有效期

21、至2013年11月 替格瑞洛或氯吡格雷在负荷剂量给药替格瑞洛或氯吡格雷在负荷剂量给药30分钟分钟 后的血小板聚集抑制后的血小板聚集抑制 在接受阿司匹林治疗的稳定性CAD*患者中，替格瑞洛被证明可快速 发挥药理学效应 在接受阿司匹林治疗的稳定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被证实 较氯吡格雷600mg更快速发挥药理学效应1 替格瑞洛可维持较高的IPA 水平达28 小时(87%89%)1,2 替格瑞洛快速起效，30分钟即显著增加IPA 1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 2. BRILIQUE EU Label 2010.

22、替格瑞洛替格瑞洛 180-mg 负荷剂量负荷剂量 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 600-mg 负荷剂量负荷剂量 (n=50) 血小板聚集抑制血小板聚集抑制(%) 41% IPA 30 分钟时分钟时 8% IPA 30分钟时分钟时 P10% 部分交叉交叉 AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg od AZD6140 90 mg bd AZD6140

23、180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 所有所有 受试者受试者 (n=57)为为 氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者 所有所有 受试者受试者 (n=41) 为为 氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者 应答者应答者* 无应答者无应答者* 筛选筛选 V1* 1428 天天 Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199. CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND: 无应答者的治疗反应无应答者的治疗反应 100 75 13 75 13 0 100 80 60 40 20 0 10%

24、30%50% 替格瑞洛组有更大比例的患者出现血小板反应性绝对下降替格瑞洛组有更大比例的患者出现血小板反应性绝对下降(p0.05) ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光凝集法. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199. 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 LTA法测量的血小板反应性的绝对降幅法测量的血小板反应性的绝对降幅 (20 M ADP) (n=21) (n=21) CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 *p0.0001, p0.001, p0.05. Gurbel PA, et al. Circulat

25、ion 2010;121:11881199. 与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无应答者中达到与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无应答者中达到 更高的更高的IPA水平水平 无应答者改用替格瑞洛后，无应答者改用替格瑞洛后， IPA平均升高平均升高40% 氯吡格雷替格瑞洛 替格瑞洛氯吡格雷 第1天第14天第15天第28天 第1阶段第2阶段 交叉 RESPOND: 主要分析主要分析 氯吡格雷无应答者的血小板聚集抑制氯吡格雷无应答者的血小板聚集抑制 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND 试验试验 应答者应答者 * * 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛

26、替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 第第1 天天 第第14天天 第第15天天 第第 28天天 第第1阶段阶段 交叉交叉 第第2阶段阶段 0 80 IPA (20 M ADP-诱导的最大聚集诱导的最大聚集) 90 100 10 20 30 40 50 60 70 *P0.0001, P0.001, P0.05 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND: 在总体人群中克服血小板高反应性的患者在总体人群中克服血小板高反应性的患者 9810099 70

27、 61 44 100 80 60 40 20 0 LTA (20 M ADP)VerifyNowVASP-P 所有检测均肯定，接受替格瑞洛治所有检测均肯定，接受替格瑞洛治 疗时，更多的患者克服血小板高反疗时，更多的患者克服血小板高反 应性（应性（HPR） (p59% 20 mol/LADP诱导的最大血小板聚集; 235 PRU ，基于VerifyNow P2Y12 评估 50% PRI ，基于VASP磷酰化评估 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND: 不同氯吡格雷反应状态下，不同氯吡格雷反应状态下， 克服血小板高反应性的患者克服血小板高反应性的患

28、者 100 80 60 40 20 0 LTA (20 M ADP)VerifyNowVASP-P 无论是氯吡格雷无论是氯吡格雷 应答者应答者 还是应答者还是应答者 所有检测均肯定，接受替格瑞洛治疗时，更多的患者克服血小板高反应性所有检测均肯定，接受替格瑞洛治疗时，更多的患者克服血小板高反应性 氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者 氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者 氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者 氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者 10010010094 76 61 66 53 氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者 氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者 p value0.010.0020.050.00020.002