免疫抑制剂在肾移植领域应用

1、免疫抑制剂在肾移植领域应用 从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状 肾移植免疫抑制剂应用最新进展 免疫抑制剂的发展历程 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013 硫唑嘌呤 激素 环孢素 ALG OKT3 他克莫司 吗替麦考酚酯 雷帕霉素 FTY720 FK778 SDZ RAD 抗IL-2受体抗体 Campath 1H alemtuzumab LEA29Y ATG Alefacept Sotrastaurin Tofacitinib Belatacept 免疫抑制方案的发展历程 1960s1970s20001980s1990s 基础免疫抑制剂 硫唑嘌呤 硫

2、唑嘌呤 激素 环孢素 硫唑嘌呤 激素 诱导治疗 OKT3 or 马抗淋巴细 胞免疫球蛋白 巴利昔单抗或兔抗胸腺细胞免疫球蛋白 环孢素 吗替麦考酚酯 +/- 激素 他克莫司 吗替麦考酚酯 +/- 激素 西罗莫司 吗替麦考酚酯 +/- 激素 联合/转换 西罗莫司/ 依维莫司 吗替麦考酚酯 +/- 激素 20世纪60年代，硫唑嘌呤开始应用于临床，80和90年代钙调神经磷酸酶抑 制剂（CNI）和吗替麦考酚酯（MMF）的临床应用获得了显著的临床效果 阿仑单抗 2012 贝拉西普+MMF 目前国际上免疫抑制剂应用的趋势 From: Organ Procurement and Transplantation

3、 Network 20042006 USRDS 2013 UNOS数据：肾移植受者随访1年时 主要免疫抑制剂维持方案变化趋势 OPTN/SRTR 2013年度报告 Tac+MMF+激素激素 2013 UNOS数据：肾移植中诱导抗体应用趋势 OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度报告年度报告 ATG 2013 免疫抑制方案的不断优化 降低了急性排斥反应的发生率 OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度报告年度报告 移植物存活率不断升高 急性排斥反应/移植物存活率(%) 100 80 60 40 20 0 1960 1965 1970 1975 1980

4、1985 1990 1995 2000 2005 2013 移植年代 1年移植物存活率 急性排斥反应 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体 强的松强的松 放疗放疗 环孢素环孢素 他克莫司 吗替麦考酚酯 雷帕霉素 胸腺细胞免疫球蛋白 达利昔单抗 巴利昔单抗 96.7% 11% 器官移植生存率的提高与 免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关 从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状 肾移植免疫抑制剂应用最新进展 钙调神经蛋白抑制剂（CNI）肾毒性 CSA1CSA1月的血管病变月的血管病变 English J. Transplantation 1987; 44:135-41 慢性CNI的肾毒性

5、Nankivell. NEJM 2003 ;349:2326-33 n=120 Biopsy=961 10年时严重CAN为58.4 理想的免疫抑制剂方案 良好的疗效 低毒性 激素-减量方案 移植物保护 非肾毒性 预防急性排斥反应 预防慢性排斥 不是CVD、感染或恶性肿 瘤的危险因素 现有方案不可能达到以上全部标准-但可以尽可能接近 CNI-减量或停用方案 低剂量低剂量CNI 撤除撤除CNI Symphony研究研究 单用单用SRL SRL联合联合CNI STN研究研究 早期切换早期切换 Concept研究研究 Convert研究研究 De Novo应用应用 SRL作为基础免疫抑制剂作为基础免疫

6、抑制剂 ZEUS 研究 以往免疫抑制剂方案研究 Symphony Convert 研究 Concept 研究 STN研究 撤除CNI方案发生死亡数更 少，有减少急性排斥和移植 肾失功的趋势 移植后月切换SRL 可以明显改善移后 年时移植肾功能， 急性排异发生无差异 低剂量他克莫司+MMF在提高移植肾 功能、降低急性排异发生方面更具优势 Convert 研究 切换Rapa组移植肾功能显著优 于CNI组，术后2年患者及移植 物存活率、急排率无统计学差异 近三年免疫抑制剂临床研究热点 新型抗体诱导方案应用 CNI减量甚至停用新型免疫抑制剂开发 SRL+低剂量CNI 免疫抑制剂 临床研究热点 目标：最

7、大限度降低免疫抑制剂毒副作用 依维莫司联合减量环孢素治疗 韩国148例患者，探讨减量环孢素联合依维莫司维持 是否安全、有效 随访时间：12个月 多中心，随机开放，前瞻性研究 设计设计 术后1个月开始减量，对有效性终点（BPAR、死亡、失功、 失访）、安全性和肾功能进行分析 Group 1：激素+依维莫司+减量环孢素（试验组） 73例 Group 2：激素+霉酚酸酯+标准剂量环孢素（对照组）75例 Transplantation. 2015 Jan;99(1):180-6 依维莫司联合减量环孢素治疗 术后1年BPAR发生率术后1年eGFR （MDRD)ml/min 两组均无患者死亡,两组停药率及

8、严重不良反应率均无显著差异 P=0.565 P=0.016 结论：肾移植术后1月开始使用依维莫司联合减量CNI， 与传统免疫抑制方案相比，不增加急性排异率，同时有较好的移植肾功能 Transplantation. 2015 Jan;99(1):180-6 术后1年GFR(MDRD)ml/min 随访1年BPAR发生率 A2309 研究 833例患者，明确依维莫斯+小剂量CNI是否安全、有效 随访时间：24个月 多中心，随机开放，临床IIIb期研究 设计设计 Group 1：依维莫司目标谷浓度为3-8ng/mL+低剂量CsA ， n=277 Group 2：依维莫司目标谷浓度为6-12ng/mL

9、+低剂量CsA ， n=279 Group 3： 米芙（1.44g/d）+标准剂量CsA ， n=277 Transplantation 2013;95: 933-942 A2309 研究结果 依维莫司谷浓度3-8ng/mL合用暴露量降低超过60%的CsA， 与MPA合用标准暴露量CsA具有相同的有效性和肾功能 Transplantation 2013;95: 933-942 随访2年BPAR发生率 依维莫司 依维莫司 三组之间无统计学差异 依维莫司 依维莫司 三组之间无统计学差异 术后两年GFR(MDRD)ml/min 随访2年BPAR发生率术后两年GFR（MDRD)ml/min 本中心Cs

10、A切换为Rapa四年随访研究 51例肾移植患者 随访时间：年 单中心，随机对照，前瞻性研究 病人选取： eGFR在 30-60ml/min/1.73m2之间个月以上 没有大量蛋白尿 22例切换Cys为Rapa，29例减少Cys剂量。 Fei Han, Jianghua Chen, et al. Experimental and Clinical Transplantation (2011) 1: 42-49 随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月） Sirolimus group CysA group CsA切换为Rapa四年后移植肾功能变化 切换Rapa组移植肾功能显著优于C

11、sA组 Fei Han, Jianghua Chen, et al. Experimental and Clinical Transplantation (2011) 1: 42-49 针对CNI是否切换目前仍是 移植界争议的热点之一 现有不少研究提示： CNI切换成mTOR 免疫抑制剂 能显著改善移植肾功能 最近发表的一些研究也得出了不同的结论 他克莫司转换为西罗莫司 增加急排发生率 多中心、前瞻性随机随机研究， 评估术后3个月时从他克莫司转换为西罗莫司的肾功能 纳入277例低风险肾移植受者 接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治疗，随机转换为西罗莫司或他克莫司治疗 P=NS P=NS P=NS P

12、0.05 Data From 2013 ATC 移植后3个月和12个月 转换西罗莫司组和他克莫司持续组的cGFR比较无差异 转换西罗莫司组的急性排斥反应发生率更高 他克莫司转换为西罗莫司不良反应增加 随机分组后4年的移植物结局和实验室指标 减量CNI （CsA目标浓度: 移植后6-9个月100-125 ug/l, 随后75-100ug/l；Tac目标浓度: 移植后6-9个 月6-8 ug/l ，随后3-5 ug/l） 西罗莫司 （目标浓度: 5-8 ng/ml） 移植物失功例数（n）67 停药例数316 血清肌酐（mg/dl）1.60.81.20.4 eGFR（ml/min）72308131

13、胆固醇1623017335 甘油三酯14286*172122 *P0.05 一项大型随机试验，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的肾移植受者快速停用激素， 在6个月时，每组受者随机分为减量CNI组（82例）和换为西罗莫司组（80例），评估主要代谢指标 随机分组后，减量CNI组与西罗莫司组的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及胆固醇水平 比较无差异，但西罗莫司组的甘油三酯水平更高且停药率更高 Data From 2013ATC 新发生 新发生 非皮肤癌 与CNI治疗的移植患者相比，以mTOR抑制剂治 疗的移植患者的肿瘤发生率明显降低 mTOR抑制剂的抗肿瘤作用 西罗莫司肿

14、瘤发生率0.6% CNI肿瘤发生率达1.8% 中国肾移植患者采用早期他克莫司转换到西罗莫司和 持续使用他克莫司治疗方案的比较性研究 浙大一院牵头：C-Star研究 （1）对照组 125人：继续TAC + MMF + Pred治疗，他克莫司的浓度随时间可逐步下调， 目标浓度范围3-7 ng/mL （2）转换治疗组 125人：切换为西罗莫司+MMF+Pred治疗，他克莫司切换当日晨服后停 用。MMF、Pred剂量不调整。切换后4-7天检测西罗莫司血药浓度，目标浓度7-10 ng/mL （1年内），5-8 ng/mL（1年后） 设计方案： 肾移植手术后肾移植手术后3-6个月进行随机分组个月进行随机分

15、组 浙大一院牵头：C-Star研究 研究单位 中心号中心名称PI 1浙江大学附属第一医院肾脏病中心陈江华/吴建永 2中山医科大学附属第一医院 器官移植科王长希 3四川大学华西医院 泌尿外科林涛 4武汉同济医院 器官移植科张伟杰 5南京军区南京总医院 肾脏病科刘志红 6广州医科大学附属第二医院潘光辉 7中南大学湘雅三院明英姿 Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案 Belatacept为选择性T细胞共刺激阻断剂（静脉注射第二代CTLA融合蛋白） 260 例患者，明确Belatacept治疗的安全性及有效性 随访时间：12个月 单中心，随机对照，前瞻性研究 设计设计 Group 1：

16、 Basiliximab induction + Belatacept（HD）+MMF Group 2： Belatacept（HD）+MMF Group 3： Belatacept（LD）+MMF Group 4： Tacrolimus + MMF Group 5： Tacrolimus American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827 Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案 HD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12,16,24 周注射Belatacept 10 mg/kg ， 术后6个月开始每个月注射

17、一次5 mg/kg ； LD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12 周注射Belatacept 10 mg/kg ， 术后3个月开始每个月注射一次5 mg/kg ； Belatacept 治疗组移植肾功能显著优于 CNI 组 American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827 移植肾GFR Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案 贝拉西普组感染发生较高 American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827 Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制

18、方案 贝拉西普组排异发生率较高 American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827 The 3C Study 英国852 例患者，比较阿仑单抗和巴利昔单抗的免疫诱导效 果及安全性 随访时间：12个月 18个中心，随机对照，前瞻性研究 设计设计 Group 1：阿仑单抗+低剂量TAC+MMF ， n=426 Group 2：巴利昔单抗+标准剂量TAC+MMF和强的松，n=426 Lancet 2014; 384: 168490 The 3C Study 初步结果初步结果 阿仑单抗组阿仑单抗组 巴利昔单抗组巴利昔单抗组 急性排斥风险急性排斥

19、风险 阿仑单抗组BPAR率较低 Lancet 2014; 384: 168490 术后1年AR发生率 阿仑单抗组巴利昔单抗组P值 CMV感染39（9%）43（10%）0.66 BK感染32（8%）17（4%）0.03 真菌感染9（2%）13（3%）0.38 其他机会感染16（4%）11（3%)0.7 严重感染率135（32%）136（32%）0.88 移植肾失功16（4%）13（3%）0.58 The 3C Study 两组之间失功率、严重感染率、死亡率等无显著性差异 Lancet 2014; 384: 168490 长效他克莫司（ Astagraf XL） III期临床研究 美洲 638 例

20、患者，比较长效TAC、常规TAC和环孢素的有效 性和安全性 随访时间：4年 多中心，随机对照，前瞻性研究 设计设计 Group 1：长效TAC（Astagraf XL）+MMF+激素 ， n=226 Group 2： 常规TAC（ Prograf ） +MMF+激素 ， n=219 Group 3： 环孢素（新山地明）+MMF+激素 ， n=223 Transplantation 2013;96: 897-903 长效TAC （Astagraf XL）和常规TAC的有效性和安全性类似， 移植肾肾功能优于环孢素组 Transplantation 2014;97: 636-641 长效他克莫司（

21、Astagraf XL） III期临床研究 长效Tac组常规Tac组环孢素组 死亡率13 (6.1%)16 (7.5%)15 (7.1%) 严重不良事件141 (65.9%)148 (69.8%)139 (65.6%) 高脂血症47 (22.0%)49 (23.1%)56 (26.4%) 高血压72 (33.6%) 74 (34.9%)79 (37.3%) 感染发生率143 (66.8%)139 (65.6%)121 (57.1%) 肿瘤发生率19 (8.9%)22 (10.4%)17 (8.0%) 移植肾存活移植肾存活移植肾功能移植肾功能 从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状 肾移植免疫抑制剂应用最新进展 中国器官捐献事业发展大事记 2007年3月 2009年8月 2010年1月 2012年年9月月 2013年7月 2014年年3月月 2015年1月1日起，中国的器官移植全面停止用死囚器官， 公民捐献将成为器官移植医疗的唯一来源。黄洁夫 CSRKT 2014CSRKT 2014