第七章芳酸类药物分析

1、第七章一 芳酸类药物的分析 了解苯甲酸类药物、水杨酸类药物的结构特征 理解苯甲酸钠、阿司匹林、对氨基水杨酸钠的构性关系和 质量分析方法 掌握阿司匹林、苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠鉴别试验、杂 质检查方法和含量测定方法 第一节 第二节 第三节 羧基直接与芳香环相连的化合物称芳酸。芳酸及其酯类药 物的结构特点是： 结构中有羧基、酯键和苯环； 有些药物有酚羟基、芳伯氨基 第一节第一节 苯甲酸类药物的分析苯甲酸类药物的分析 苯甲酸及其钠盐 结构理化性质 鉴 别 检 查 含量测定 一、苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法 二、苯甲酸及其钠盐的分析 第一节 苯甲酸类药物的分析 COOH 2.羧基 4.

2、苯环 3.芳酸 1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶， 在水中微溶，在沸水中溶解； 其钠盐在水中易溶，乙醇中略 溶 2.酸性，用于定量 3.三氯化铁呈色反应 4.共轭双键，紫外吸收 1.溶解 性 苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法 第一节 苯甲酸类药物的分析 返返 回回 二、苯甲酸及其钠盐分析 （一）鉴别试验 1. 1. 三氯化铁反应三氯化铁反应 苯甲酸钠与FeCl3试液生成赭色沉淀。 COONa COO Fe3+Fe(OH)3 （赭色） 3 +2FeCl3+3NaOH 3 +3NaCl+3HCl 2.分解产物的反应分解产物的反应 苯甲酸钠升华试验：苯甲酸钠加硫酸，苯甲酸钠升华试验：苯甲酸钠

3、加硫酸， 加热，可见白色苯甲酸凝结在试管内壁。加热，可见白色苯甲酸凝结在试管内壁。 此反应收载于中国药典（此反应收载于中国药典（2022版）附录版）附录 “一般鉴别试验一般鉴别试验”中。中。 3.红外光谱法（红外光谱法（IR法）法） 比较供试品红外图谱与对照图谱应一致。比较供试品红外图谱与对照图谱应一致。 (二二)含量测定含量测定 （一）苯甲酸直接酸碱滴定法（一）苯甲酸直接酸碱滴定法 基本原理基本原理：苯甲酸酸性较强，水中溶解：苯甲酸酸性较强，水中溶解 度小，而钠盐溶解度大。故以度小，而钠盐溶解度大。故以 为溶为溶 剂剂,用用 滴定液直接滴定，滴定液直接滴定， 以以 为为 指示剂。指示剂。 乙

4、醇乙醇稀稀 NaOH酚酞酚酞 【实例分析实例分析】苯甲酸的含量测定苯甲酸的含量测定 取苯甲酸约取苯甲酸约0.25g,精密称定，得精密称定，得0.2478g。 加中性稀乙醇（对酚酞指示液显中性）加中性稀乙醇（对酚酞指示液显中性）25ml溶解溶解 后，加酚酞指示液后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液滴，用氢氧化钠滴定液 (0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液滴定，消耗滴定液19.72ml，每，每 1ml氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L) 相当于相当于12.21mg 的的C7H6O2。 分析：分析： 苯甲酸的百分含量苯甲酸的百分含量 F 苯甲酸的百分含量苯甲酸的百分含量 100.

5、4 滴定液实际浓度 滴定液规定浓度 VTF 100% W 0.1033 19.72 12.21 0.1 100% 0.2478 1000 （二）苯甲酸钠的双相滴定法（二）苯甲酸钠的双相滴定法 基本原理：基本原理：苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸 易溶于乙醚，在易溶于乙醚，在 和和 组成双相体系中，组成双相体系中， 以以 为指示剂，用为指示剂，用 直接滴定水相的直接滴定水相的 苯甲酸钠，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了苯甲酸钠，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了 水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全， 定量准确。定量准确。 乙醚乙醚 水水 甲基橙甲基橙

6、 HCl 【实例分析实例分析】苯甲酸钠的双相滴定法苯甲酸钠的双相滴定法 取苯甲酸钠约取苯甲酸钠约1.5g，精密称定得，精密称定得1.574g，置，置分液分液 漏斗漏斗中，加中，加水水25ml，振摇使溶解。加，振摇使溶解。加乙醚乙醚50ml，甲甲 基橙基橙2滴，用滴，用盐酸盐酸滴定液滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边滴定，边滴边 振摇，至水层显振摇，至水层显橙红色橙红色；分取水层，置具塞；分取水层，置具塞锥形瓶锥形瓶中，中， 乙醚层用水乙醚层用水5ml 洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚 20ml，继续用盐酸滴定液，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴

7、定，边滴滴定，边滴 边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液 21.52ml。已知每。已知每1ml盐酸滴定液盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于相当于 72.06mg的的C7H5NaO2。 分析：分析： 1.在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液 2. 分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶 于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定，于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定， 使苯甲酸钠滴定完全，减少误差。使苯甲酸钠滴定完全，减少误差。 3.HCl总量：两次滴定之

8、和总量：两次滴定之和 苯甲酸钠的百分含量苯甲酸钠的百分含量 98.76 VTF 100% W 0.5012 21.52 72.06 0.5 100% 1.574 1000 第二节 水杨酸类药物分析 一、阿司匹林结构与理化性质的关系 二、水杨酸、对氨基水杨酸钠、贝诺酯的结构与理化性质关系 三、阿司匹林及其它芳酸类药物的分析 COOH OCOCH 3 阿司匹林结构与理化性质的关系阿司匹林结构与理化性质的关系 在乙醇中易溶，在水中难在乙醇中易溶，在水中难 溶，分析多以乙醇为溶剂；溶，分析多以乙醇为溶剂； 具游离羧基，呈酸性；具游离羧基，呈酸性； 含酯键，易水解含酯键，易水解 ； 水解后生成游离的酚羟

9、基，水解后生成游离的酚羟基， 可与铁离子发生呈色可与铁离子发生呈色 苯环，在紫外光区有吸收苯环，在紫外光区有吸收 COOH OH 酸性：用于定性、定量反应酸性：用于定性、定量反应 酚羟基：酚羟基：FeCl3呈色呈色 反应反应 苯环：紫外吸收苯环：紫外吸收 水杨酸水杨酸 苯环有何性质苯环有何性质? COONa OH NH 2 强酸弱碱盐：水溶性大，显弱碱性强酸弱碱盐：水溶性大，显弱碱性 酚羟基，有何性质？酚羟基，有何性质？ 芳伯氨基：重氮化偶合反应芳伯氨基：重氮化偶合反应 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 COO OCOCH3 NHCOCH3 酯键：水解，产生酚羟基酯键：水解，产生酚羟基 酯键：水解

10、酯键：水解 产生酚羟基产生酚羟基 酰胺键：水解，酰胺键：水解， 生成芳伯氨基生成芳伯氨基 苯环：苯环：UV 苯环：苯环：UV 贝诺酯贝诺酯 返返 回回 一、鉴别试验一、鉴别试验 （一）三氯化铁反应（一）三氯化铁反应 含酚羟基结构的药物可与含酚羟基结构的药物可与Fe3 反应，形成有色 反应，形成有色 配位化合物。配位化合物。 （1） 水杨酸水杨酸：加三氯化铁试液：加三氯化铁试液1滴，即呈紫色。滴，即呈紫色。 （2） 阿司匹林阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化：煮沸水解后，放冷，加三氯化 铁试液铁试液1滴，呈紫堇色。滴，呈紫堇色。 （3）贝诺酯贝诺酯：加入氢氧化钠试液，煮沸，放冷，：加入氢氧化钠

11、试液，煮沸，放冷， 滤液调成微酸性，加三氯化铁试液滤液调成微酸性，加三氯化铁试液2滴，呈紫堇色。滴，呈紫堇色。 COOH OH COO O Fe 中性或微酸性 +4FeCl3 2 3 Fe+2HCl 阿司匹林和贝诺酯需水解，生成水杨酸，才能发阿司匹林和贝诺酯需水解，生成水杨酸，才能发 生该反应生该反应 （紫堇色） 反应式如下：反应式如下： 第二节第二节 水杨酸类药物分析水杨酸类药物分析 （二）水解反应（二）水解反应 阿司匹林酯键在碱性条件下水解后，生阿司匹林酯键在碱性条件下水解后，生 成水杨酸钠和醋酸钠，溶解度明显改变，故成水杨酸钠和醋酸钠，溶解度明显改变，故 可利用溶解度差异观察溶解与沉淀的

12、的现象；可利用溶解度差异观察溶解与沉淀的的现象； 酸化水解液时，可闻到醋酸臭味。酸化水解液时，可闻到醋酸臭味。 （三）重氮化偶合反应（三）重氮化偶合反应 贝诺酯由贝诺酯由阿司匹林阿司匹林和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚酯化酯化 而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基 酚，呈芳香第一胺反应。酚，呈芳香第一胺反应。 供试品供试品 稀盐酸，煮沸，滤过稀盐酸，煮沸，滤过 滤液滤液猩红色猩红色 亚硝酸钠、碱性亚硝酸钠、碱性-萘酚萘酚 （四）紫外吸收光谱法（四）紫外吸收光谱法 贝诺酯溶液，在贝诺酯溶液，在240nm 240nm 的波长处有最大的波长处有最大 吸收，按干燥品

13、计算，吸收系数（吸收，按干燥品计算，吸收系数（ ）为）为 730 730 760 760 。 （五）红外吸收光谱法（五）红外吸收光谱法 水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水 杨酸钠均该法，图谱应与对照的图谱一致。杨酸钠均该法，图谱应与对照的图谱一致。 对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应 %1 cm1 E 二、杂质检查 （一）阿司匹林的杂质检查 阿司匹林原料主要控制的特殊杂质有 “溶液的澄清度” “水杨酸” “易炭化物” 1.1.溶液的澄清度溶液的澄清度 本项目主要检查本项目主要检查碳酸钠碳酸钠试液中不溶性杂质。这些试液中

14、不溶性杂质。这些 杂质是未反应的杂质是未反应的酚类酚类、或副反应产生的、或副反应产生的无游离羧基无游离羧基的的 醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。阿司匹阿司匹 林有羧基，溶解于碳酸钠试液。林有羧基，溶解于碳酸钠试液。 OCOCH3 OH COO OCOCH3 COO 醋酸苯酯醋酸苯酯 水杨酸苯酯水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯 2.2.游离水杨酸游离水杨酸 水杨酸可由合成过程中或阿司匹林在贮藏水杨酸可由合成过程中或阿司匹林在贮藏 过程中产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性，过程中产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性， 其进一步氧化产物使药物变色

15、，影响药物的质其进一步氧化产物使药物变色，影响药物的质 量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。 检查原理检查原理: :水杨酸有酚羟基，可与水杨酸有酚羟基，可与FeFe3 3 反 反 应呈应呈紫堇色紫堇色，而阿司匹林没有酚羟基，不能发，而阿司匹林没有酚羟基，不能发 生此反应。生此反应。 【实例分析实例分析】阿司匹林中游离水杨酸检查阿司匹林中游离水杨酸检查 取本品取本品0.10g 0.10g ，加乙醇，加乙醇1ml1ml溶解后，加冷水溶解后，加冷水 适量使成适量使成50ml50ml，立即加立即加新制的稀硫酸铁铵溶液新制的稀硫酸铁铵溶液 1ml 1ml ，摇匀；，摇

16、匀；3030秒钟内如显色秒钟内如显色，与水杨酸对照液，与水杨酸对照液 比较，不得更深比较，不得更深(0.1(0.1) )。 注意点：立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿注意点：立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿 司匹林水解；司匹林水解； 显色不超过显色不超过3030秒钟：防止反应时秒钟：防止反应时 间过长而有新生成的水杨酸干扰间过长而有新生成的水杨酸干扰； 配制水杨酸对照液时加冰醋酸：配制水杨酸对照液时加冰醋酸： 与供试液平行与供试液平行 3.3.易炭化物易炭化物 本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分 子有机杂质子有机杂质 三、含量测定 （一）阿司匹林原料药的直接酸碱滴定法

17、1.基本原理：阿司匹林结构中有羧基有酸性 （Ka105），可用氢氧化钠滴定液直接滴定。 滴定生成的乙酰水杨酸钠偏碱性，故用酚酞为 指示剂 COOH OCOCH 3 COONa OCOCH 3 +NaOH +H 2O 【实例分析实例分析】阿司匹林原料的含量测定阿司匹林原料的含量测定 取本品约取本品约0.4g0.4g，精密称定，加，精密称定，加中性乙醇中性乙醇 （对酚酞指示液显中性）（对酚酞指示液显中性）20ml20ml溶解后，加酚酞溶解后，加酚酞 指示液指示液3 3滴，用滴，用氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)滴定。滴定。 每每1ml1ml氢氧化钠滴定液氢氧化钠

18、滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相当于相当于 18.02mg 18.02mg 的的C C9 9H H8 8O O4 4。 阿司匹林的百分含量阿司匹林的百分含量 VTF 100% W 注意事项：注意事项： （1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大， 不易水解；乙醇中有微量乙酸等物质，故应制成不易水解；乙醇中有微量乙酸等物质，故应制成 中性（对酚酞指示液显中性）；中性（对酚酞指示液显中性）； （2）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要 快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱过浓；快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱

19、过浓； （3）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解， 会使粉红色褪去，所以要注意判断终点会使粉红色褪去，所以要注意判断终点 （二）阿司匹林片剂的（二）阿司匹林片剂的HPLC法（从法（从2022版）版） 课后小练习课后小练习 一、单项选择题一、单项选择题 3 3无色；另管加热煮沸，放冷后加 无色；另管加热煮沸，放冷后加FeClFeCl3 3即显紫堇色即显紫堇色 ，该药物应是，该药物应是 2.2.取药物适量，加水溶解，加取药物适量，加水溶解，加FeClFeCl3 3试液，则显紫试液，则显紫 堇色。该药物应是堇色。该药物应是 3.3.某芳酸类药物某芳酸类药物加碳酸

20、钠试液加碳酸钠试液10ml10ml，煮沸，煮沸2min2min，加，加 过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭 气。该药物应是气。该药物应是 A.A.阿司匹林阿司匹林 B. B.苯甲酸苯甲酸 C.C.水杨酸水杨酸 D. D.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 A C A 4.4.检查阿司匹林中的水杨酸时，所需要的试剂有检查阿司匹林中的水杨酸时，所需要的试剂有 A.A.硫酸铁铵硫酸铁铵 B. B.碳酸钠碳酸钠 C.C.硝酸银硝酸银 D. D.醋酸钠醋酸钠 5.5.阿司匹林制剂阿司匹林制剂( (片、栓剂片、栓剂) )中需要检查的杂质是中需要检查的杂质是

21、A.A.水杨酸水杨酸 B. B.易炭化物易炭化物 C.C.溶液澄清度溶液澄清度 D. D.间氨基酚间氨基酚 7.7.直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，每直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，每lmllml的的 氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相当阿司匹林的毫克相当阿司匹林的毫克 数是数是( (阿司匹林的分子量为阿司匹林的分子量为180.16) 180.16) A A C A 6.阿司匹林溶液的澄清度检查的目的是阿司匹林溶液的澄清度检查的目的是 A.A.检查检查NaNa2 2COCO3 3杂质杂质 B. B.检查特殊杂质水杨酸检查特殊杂质水杨酸 C.C.检查不溶于

22、检查不溶于NaNa2 2COCO3 3杂质杂质 D. D.检查有机小分子杂质检查有机小分子杂质 8.8.中性乙醇系指中性乙醇系指 9.9.检查阿司匹林的澄清度，所用溶剂是检查阿司匹林的澄清度，所用溶剂是 A.A.水水 B. B.中性乙醇中性乙醇 C. C.碳酸钠试液碳酸钠试液 D. D.冰醋酸冰醋酸 10. 10. 直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，所直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，所 用指示剂是用指示剂是 A.A.甲基橙甲基橙 B. B.酚酞酚酞 C. C.甲基红甲基红 D. D.结晶紫结晶紫 C C B 11.11.取某药物的水溶液加三氯化铁试液，即生成赭取某药物的水溶液加三氯化铁试液，

23、即生成赭 色沉淀，该药物是色沉淀，该药物是 A.A.阿司匹林阿司匹林 B. B.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 C.C.水杨酸水杨酸 D. D.苯甲酸钠苯甲酸钠 D 12.12.双相滴定法测定苯甲酸钠含量，所用指示剂是双相滴定法测定苯甲酸钠含量，所用指示剂是 A.A.酚酞酚酞 B. B.甲基橙甲基橙 C. C.石蕊石蕊 D. D.结晶紫结晶紫 13.13.具芳香第一胺鉴别反应的药物是具芳香第一胺鉴别反应的药物是 A.A.阿司匹林阿司匹林 B. B.苯甲酸钠苯甲酸钠 C. C.水杨酸水杨酸 D. D.贝诺酯贝诺酯 B D 14.NaNO2法测定对氨基水杨酸钠时加入法测定对氨基水杨酸钠时加入KBr的的 作用是作用是 A.A.加快反应的速度加快反应的速度 B. B.增加主药的溶解度增加主药的溶解度 C.C.校正校正HClHCl的浓度的浓度 D. D.消除杂质的干扰消除杂质的干扰 A 二、多项选择题二、多项选择题 1.1.阿司匹林结构中可被用于其质量控制的部分是阿司匹林结构中可被用于其质量控制的部分是 A.A.苯环苯环 B. B.羧基羧基 C. C.酯键酯键 D. D.酚羟基酚羟基 2.2.阿司匹林的鉴别试验有阿司匹林的鉴别试验有 A.A.钠焰反应钠焰反应 B. B.三氯化铁呈色反应三氯化铁呈色反应 C.C.水解