磺脲类降糖药心血管安全性

1、Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.心血管疾病的等危症包括：心血管疾病的等危症包括：其他动脉粥样硬化性疾病(外周动脉疾病，腹主动脉瘤，颈动脉疾病症状)多重危险因素下10年冠心病风险20UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12 21%全部并发症 14% 14% 12% 37%糖尿病相关死亡总死亡率心肌梗死卒中微血管病变 21%2011年4月 第六届湘雅国际糖尿病免疫学

2、论坛大会壁报交流一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周GREAT研究研究HbA1C下降下降2.5%9.26.70246810HbA1cHbA1c（%）P0.00110.117.27.211.605101520FPG2hPGFPG或

3、或2hPG(mmol/L)P0.001P7.0%)则进入下一步治疗则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径累累积积发发生生率率(%)随访时间随访时间(月月)主要大血管事件主要大血管事件6%P=0.32ADVANCE及及UKPDS并未发现格列齐特缓释片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管风并未发现格列齐特缓释片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管风险险1,2The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.常规治疗组常规治疗组

4、格列齐特缓释片格列齐特缓释片为基础治疗组为基础治疗组相对风险相对风险心肌梗死心肌梗死事事件件发发生生率率(%) 16%P=0.052常规治疗组常规治疗组磺脲治疗组磺脲治疗组相对风险相对风险随访时间随访时间(年年)UKPDSDavis SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76.格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲激活激活KATP通道通道缺血缺血再灌注再灌注格列苯脲格列苯脲主要的循环主要的循环心肌细胞心肌细胞进一步缺血进一步缺血不削弱对线粒体不削弱对线粒体/细胞的保护作用细胞的保护作用细胞死亡细胞死亡格列美脲选择性作用于细胞膜的KATP通道传统SU

5、同时激活细胞膜和线粒体的的KATP通道Geisen K, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):496-507.动物实验，对麻醉后的开胸狗经冠状动脉左前降支注入格列苯脲25 g kg-1 . min-1, 格列美脲 20 g kg-1. mm-1和格列齐特 0.5mg. kg-1min-1（每组n=6-7），持续1分钟观察第9分钟时的血糖及K+浓度变化血糖变化（血糖变化（%）格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲 0-5-10-15-20K+浓度变化（浓度变化（%）格列齐特格列齐特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲0-2-4-6-8-10P0.05Klep

6、zig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.一项在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究研究纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响患者随机分组，分别给予格列美脲、格列苯脲和安慰剂治疗以冠状动脉内心电图（ECG）记录的ST段变化来反映心肌缺血的程度平均平均ST段变化（段变化（%）50100安慰剂组安慰剂组(n=15)格格列美脲列美脲(n=15)格列苯脲格列苯脲 (n=15)P=0.01P=NS0治疗前治疗前治疗后治疗后P=0.049治疗前治疗前治疗前治疗前治疗后治疗后治疗后治疗后Xu DY, et al. Diabetes Re

7、s Clin Pract. 2010;88(1):71-5. 一项随机、对照研究，探讨格列美脲治疗新诊断T2DM患者对血糖、血脂和血纤维蛋白溶解酶活性的影响入选的565例新诊断T2DM患者（HbA1c为8.63.1；BMI为21.22.31）随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周 (IU/mL) (AU/mL)与基线比较：*P0.05*P0.001G. Derosa, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006;8: 197205一项多中心、双盲、随机、对照研究纳入99例饮食及最大耐受剂量口服降糖药物无法

8、控制血糖的伴代谢综合征的T2DM患者患者随机接受二甲双胍1500mg/d联合格列美脲2mg Qd(n=47)或罗格列酮4mg Qd(n=48)治疗12个月，观察治疗对BMI、血脂及血糖的影响60 -40 -20 -0 -20 -40 -60 -TC血脂（血脂（mg/dl）LDL-CHDL-CTGApo A-IApo B格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍(N=47)罗格列酮罗格列酮+二甲双胍二甲双胍(N=48)*与基线比较：与基线比较：P0.05与罗格列酮与罗格列酮+二甲双胍组比二甲双胍组比较：较：P0.05Katakami N,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2

9、011 Apr;92(1):e20-2. 一项观察性研究纳入了40例接受格列苯脲1.25-10.0mg/d或格列美脲1-6mg/d治疗的45-85岁的T2DM患者观察2.90.9年，采用超声检测颈动脉评估两组治疗后最大颈动脉内膜中层厚度的年变化情况0.077-0.044-0.06-0.04-0.0200.020.040.060.080.1格列苯脲格列苯脲（n=20）格列美脲格列美脲（n=20）Max-IMT年变化（年变化（mm/年）年）两组相比：两组相比：P=0.0474Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82研究设计：前瞻性的队列研究研究对象：696

10、名不同胰岛素促泌剂与双胍类联合治疗的门诊2型糖尿病患者研究时间：随访3年8.73.12.10.40246810格列苯脲格列苯脲瑞格列奈瑞格列奈格列齐特格列齐特格列美脲格列美脲3年全因死亡率（年全因死亡率（%）P = 0.002P = 0.001P 0.001Zoungas S et al. Late breaking clinical studies. Presented at: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions; June 25-29, 2010; Orlando终点终点严重低血糖严重低血糖 n=231 (%) 无严

11、重低血糖无严重低血糖 n=10 909 (%) HR (95% CI) 主要大血管事件* 15.910.23.53 (2.41-5.17)主要微血管事件* 11.510.12.19 (1.40-3.45)全因死亡率19.59.03.27 (2.29-4.65)心血管死亡率9.54.83.79 (2.36-6.08)非心血管死亡率104.32.80 (1.64-4.79)*主要大血管事件=心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中； 主要微血管事件=肾病或视网膜病变新发或恶化Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41 一项体外实验，研究格列美

12、脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应葡萄糖浓度葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素胰岛素分泌量分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲格列美脲浓度浓度(mol/L)*分离分离的人胰岛的人胰岛在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖血糖依赖依赖性性促进胰岛素分泌正常胰腺Dills

13、 DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol

14、/L 11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周1mg1-2mg1-4mg 1-4mg/4mg+MET0510末次给药剂量总组数据(SS)：n=390经确认低血糖发生率(%)(3.9mmol/L)6.63.52.83.1经过不同剂量格列美脲治疗，HbA1c7%的患者比例逐渐增加经血糖检测3.9mmol/L的低血糖发生率仅为3.1%，且不随剂量的增加而增加Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9一项随机、双盲、多中心临床试验纳入了152名入组前3个月接受了二甲双胍

15、，或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组：二甲双胍 1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg治疗12个月轻轻/中度低血糖事件中度低血糖事件发生率（发生率（%）28.917.101020304050格列苯脲格列苯脲+二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍P0.05格列美脲格列美脲二甲双胍组二甲双胍组未发生未发生严重低血糖事件严重低血糖事件杨敏等.实用医学杂志.2009;25(13):2153-4.入选了104例60岁以上新诊断的T2DM患者随机接受二甲双胍1000mg联合格列美脲1mg（根据血糖调整剂量，最大剂量6mg/d）或格列齐特80-160mg （根据血糖调整剂量，最大剂量240mg/d）治疗观察FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰岛素（FINS）及BMI变化结果显示，两组患者均显著降低FPG、2hPG、HbA1c，但两组间无显著差异150123456格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特低血糖（人次）低血糖（人次）P4mg/d治疗1.5年与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分组分组 30kg/m2体重的平均变化（%