从最新抗血小板共识再看阿司匹林在心血管疾病一级预防的地位

1、北京大学第三医院心内科北京大学第三医院心内科陈宝霞陈宝霞2000年年17,000,000（占各种死亡的占各种死亡的 1/3 ）80分布在低中等收入国家分布在低中等收入国家World Health Report2020年年 25,000,000（预计死亡增加预计死亡增加50 ） 76%分布在发展中国家分布在发展中国家www.WHO.ORG中国心血管病报告2013高血压 2.7亿血脂异常 2.5亿中国心血管病报告2012JAMA. 2013;310(9):948-958糖尿病 1.14亿Consider研究显示，93.5%的高血压患者合并心血管危险因素81.1%81.1%并存血脂异常，51.3%并

2、存糖代谢异常，18.4%并存吸烟，22.8%缺乏体力活动，18.3%为肥胖中华心血管病杂志2011年5月第39卷增刊每5例高血压患者中超过4例合并血脂异常数据显示我国高血压、血脂异常、糖尿病等危险因素的筛查不足，各项危险因素知晓率均较低：Diabetes Res Clin Pract. 2008 Aug;81(2):250-7高血压糖尿病男性血脂异常女性血脂异常中国心血管病报告201248.4%23.7%27.6%20.7%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%知晓不知晓危险因素知晓率一级预防：指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时采取预防措施，控制或减少心血管疾病的

3、危险因素，预防心血管事件，减少群体发病率 一级预防：未病先防！ 未雨绸缪！二级预防：指的是在那些已经发病的个体身上预防和减少疾病的恶化以及死亡的发生率 二级预防：已病防变！ 亡羊补牢！中国古代医家在黄帝内经提出： 上医不治已病治未病上医不治已病治未病L.CN.GM.02.2015.2850中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期高血压血脂异常吸烟糖尿代谢异常超重和肥胖缺少运动心理压力高血压（卒中发病最重要危险因素）脂代谢紊乱糖尿病吸烟冠心病的主要危险因素：脑卒中主要危险因素：提高心血管危险因素筛查的必要性提高心血管危险因素筛查的必要性识别高危人群，增加心血管病一级预防获益高危人群进行抗血小

4、板治疗获益显著血脂筛查推荐：血糖筛查推荐：血压筛查推荐：40岁以下血脂正常人群，每2-5年检测1次血脂；40岁以上人群至少每年进行1次血脂检测。心血管病高危人群每6个月检测1次血脂健康人40岁开始每年检查1次空腹血糖18岁以上健康成人至少每2年监测血压1次，35岁以上成人至少每1年监测血压1次。中华内科杂志,2010,49(2):174-85L.CN.GM.02.2015.2850通过系统筛查、机会性检查（日常医疗服务时）及补充性追查可以经济高效地检出高血压患者。中华高血压杂志,2011,19(8):701-42中国成人2 型糖尿病预防的专家共识：中华内分泌代谢杂志,2014,30(4):27

5、7-83CCVD：心脑血管疾病加强危险因素筛查提高知晓率，可改善患者危险因素的控制状况高血压的知晓率越高，其治疗率和控制率亦随之升高；知晓率降低，治疗率和控制率亦随之下降中国心血管病报告201232.439.848.422.65.29.50102030405060知晓率治疗率控制率1992-199419982004-2005高血压的治疗控制率%年份提高心血管危险因素筛查的必要性识别高危人群，增加心血管病一级预防获益识别高危人群，增加心血管病一级预防获益高危人群进行抗血小板治疗获益显著L.CN.GM.02.2015.2850http:/ 2012; 380: 58190胆固

6、醇治疗协作组入选22项他汀与对照比较的研究，共纳入134 537例受试者，中位数随访4.8年CTT meta分析 2012 Lancet.2014;384:591-598.BPLTTC Meta分析 2014降压治疗试验协作组纳入11项研究，67,475例受试者CVD风险越高，降压、降脂等治疗获益也越高LDL-C降幅SBP降幅5年CVD风险5年CVD风险可预防心血管事件数/1000人可预防心血管事件数/1000人Circulation 1998;97;1837-1847入选2489例男性和2856例女性，年龄在3074岁，随访12年.每增加1岁5%I级vs正常IIIII级vs正常67%84%吸

7、烟vs不吸68%TC200239vs20031%TC240vs20090%年龄高血压吸烟血脂异常冠心病风险升高，男性Framingham研究率先确立的高血压等使心血管风险不同程度增加的危险因素DM+vsDM-糖尿病50%不可改变的危险因素：可改变的危险因素：Stroke 2011, 42:517-584.p年龄p性别p人种p家族史p低出生体重p饮食p高血压p吸烟p糖尿病p血脂紊乱p肥胖p房颤p缺乏运动p颈动脉狭窄p绝经后激素治疗p高同型半胱氨酸L.CN.GM.02.2015.2850中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期高血压血脂异常吸烟糖尿代谢异常超重和肥胖缺少运动心理压力高血压（卒中

8、发病最重要危险因素）脂代谢紊乱糖尿病吸烟冠心病的主要危险因素：脑卒中主要危险因素：男性50岁，女性绝经后高血压（控制到150/90mmHg）吸烟血脂异常(高血脂)糖尿病(高血糖)肥胖（BMI28）家族史（心血管病）“三高”不良生活方式中华心血管病杂志2013年3月第41卷第3期2013抗血小板治疗中国专家共识：7项CVD危险因素中超过3项者为高危中华心血管病杂志2013年3月第41卷第3期50岁 + 高血压 + 一项危险因素 = 高危Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.142+125-131182182-202203-220221

9、-244胆固醇 (mg/dL)收缩压 (mm Hg)118118-124132-1413421136231281061811964178863冠心病死亡 /10,000 病人年245+145631217N=316,099中华心血管病杂志,2011,39(1):3-22单纯高血压患者心血管病风险增加3倍，单纯高胆固醇者风险增加4倍，而当高血压合并高胆固醇时风险增加高达9倍。危险因素协同致心血管病作用吸烟高血压高胆固醇X1.6X4.5X16X6X4X9X3Lancet 2003;361:1149-58.ASCOT-LLA研究，10 305例接受降压治疗的患者随机分至阿托伐他汀10mg组或安慰剂组。

10、计划平均随访5年。主要终点为非致命性心肌梗死和致命性CHD。主要终点患者发生比例%3421000.51.01.52.02.53.03.5HR=0.64 (0.500.83),p=0.0005阿托伐他汀安慰剂2010中国高血压防治指南：对ASCOT-LLA等试验进行分析发现，虽经过降压、调脂等危险因素干预，患者的心血管“剩余危险”仍然很高！中国高血压防治指南2010心血管疾病心血管疾病一级预防五项措施一级预防五项措施改善生活方式改善生活方式降降 压压调调 脂脂降降 糖糖阿司匹林阿司匹林提高心血管危险因素筛查的必要性识别高危人群，增加心血管病一级预防获益高危人群进行抗血小板治疗获益显著高危人群进行

11、抗血小板治疗获益显著VCAM-1：血管细胞粘附分子mCSF；单核细胞集落刺激因子MCP-1；单核细胞趋化蛋白-1Hypertension. 1995 Feb;25(2):155-61.高血压合并高脂血症动脉单核白细胞补充增强轻微或无动脉粥样硬化增强动脉粥样硬化反应抑制高脂血症促进高脂血症动脉单核白细胞数量增加动脉氧自由基的生产增加内皮细胞(平滑肌细胞)氧化还原敏感基因转录增加VCAM-1，mCSF，和MCP-1通过内皮表达增加即使干预血压、血脂，后续的致动脉粥样硬化作用仍在进行TXATXA2 2途径途径阿司匹林环氧化酶（环氧化酶（COXCOX）抑制剂）抑制剂Am J Med. 1996;01:

12、199-209心血管疾病心血管疾病一级预防五项措施一级预防五项措施改善生活方式改善生活方式降降 压压调调 脂脂降降 糖糖阿司匹林阿司匹林抑制血小板激活1抑制血管炎症因子2抗氧化应激3保护血管内皮功能4促进NO释放5抑制平滑肌细胞增殖6逆转血管重构7减少斑块面积2稳定斑块2减少心血管事件 心肌梗死 卒中 心血管死亡阿司匹林1.Heart Vessels (2011) 26:2672732.Circulation. 2002;106:1282-12873.J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2003; 8(1):61-694.Clin. Cardiol. 24, 7

13、05-709 (2001)5.British Journal of Pharmacology (2004) 143, 1591656.Circulation 2000, 102:2124-21307.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162168Am J Med. 2011;124:621-9N Engl J Med 2005, 352:1295-1304N=39876，45岁以上健康女性,阿司匹林100mg /隔日 vs. 安慰剂,随访10年缺血性卒中风险主要心血管事件风险降低27%降低16%p=

14、0.02p=0.05风险降低率%N= 18790，50-80岁高血压患者。阿司匹林75mg/d，随访3.8年。主要心血管事件：心肌梗死、卒中、心血管死亡。HOT研究中患者胆固醇平均水平为6.0mmol/L，BMI平均为28.4，8%的患者并发糖尿病。伴糖尿病的高血压患者获益与HOT整体人群获益一致Lancet 1998; 351:175562.HOT心肌梗死风险主要心血管事件风险p=0.03p=0.002* 危险因素包括：50岁、早发心脑血管疾病家族史、吸烟、肥胖（BMI28） 、高血压、血脂异常、糖尿病n=5Circulation 2002, 106:1282-1287: 评估阿司匹林对LD

15、L受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗* *P0.001P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-IL-12p40安慰剂阿司匹林100500Circulation 2000, 102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，水洗细胞，且培养基采用水杨酸盐的生长培养基 采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增

16、殖100080604020024681010080604020024681001210%FCS5 mM SalWashn=310%FCS0.1 mM Sal1 mM Sal5 mM Sal细胞数（103）细胞数（103）n=3P P 0.010.01P P 0.010.01Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162168 评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型） 大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿

17、司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/M ratio: 为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标 左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化 FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效逆转颈动脉血管重构3020100P0.05P0.05n=10n=10巨噬细胞*P0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Ci

18、rculation 2002, 106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少巨噬细胞（病变面积%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌细胞（病变面积%）胶原（病变面积%）安慰剂阿司匹林前言抗血小药物种类及药理作用冠心病的抗血小板治疗缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗心房颤动周围动脉疾病( PAD)心脑血管疾病的一级预防抗血小板治疗的其他主要问题中华心血管病杂志2013年3月第41卷第3期临床推荐（1 ）合并下述3项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林75-100mg/d：男性50岁或女性绝经期后高血压血压控制到150/90mmHg (1mmHg=0.133kPa)糖尿病高胆固醇血症肥胖（体质指数28kg/m2）早发心脑血管疾病家族史（男55岁，女65岁发病史）吸烟50岁 + 高血压 + 一项危险因素 使用阿司匹林临床推荐：(2)合并CKD的高血压患者建议使用阿司匹林。(3)不符合上述标准的心血管低危人群或出血高风险人群不建议使用阿司匹林；30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林