肌肉减少症2型糖尿病骨质疏松维生素D3分析研究医学专业

1、目 录缩略词表中文摘要英文摘要前言对象与方法结果 讨论 结论 参考文献综述参考文献个人简历致谢原创性声明及版权使用授权说明缩略词表缩写全称中文全称ALMIAppendicular lean mass index四肢骨骼肌量指数Arm LMarm lean mass上肢肌肉量AWGSThe Asian Working Group for Sarcopenia亚洲肌少症工作组BMDBone mineral content骨密度BMIBody mass index体质指数CKDChronic kidney disease慢性肾脏疾病CRPC-reactive proteinC反应蛋白DXAdual

2、X-ray absorptiometry双能线骨密度仪E2Estradiol雌二醇EWGSOPEuropean Working Group on Sarcopenia in Older People欧洲老年人肌少症工作组FBGFasting blood glucose空腹血糖FSHFollicle stimulating hormone卵泡刺激素HOMAHomeostasis model assessment稳态模型评估HOMA-IRHomeostasis model assessment index-insulin resistence胰岛素抵抗指数IDFInternational diab

3、etes federation国际糖尿病联盟IL-10Interleukin-10白介素-10IL-6Interleukin-6白介素-6IL-7Interleukin-7白介素-7Leg LMleg lean mass下肢肌肉量LHLuteinizing hormone黄体生成素OPOsteoporosis骨质疏松症ROSreactive oxygen species活性氧自由基SPSSSolutions Statistical Package for the Social Sciences社会科学统计软件包T2DMType 2 diabetes mellitus2型糖尿病TNF-Tumor

4、 necrosis factor-肿瘤坏死因子-VitDVitamin D维生素DWHOworld health organization世界卫生组织 摘 要背景 肌肉减少症（简称肌少症）是近年来提出的一种新的老年综合症，是一种随年龄增长发生的以肌减少、肌力下降和肌功能减退为特征的退行性病变，近年来随着老年人口日益增多,其发病率日益增高。2型糖尿病、骨质疏松症（Osteoporosis, OP）、肌少症均是老年患者常见的疾病，糖尿病患者常常伴有骨代谢异常，导致骨质疏松的发病率增加，而骨骼和肌肉共同构成骨骼肌肉系统，负责机体的运动功能，肌少症可使患有骨质疏松症的老年人易于跌倒甚至发生骨折，跌倒或

5、骨折后，会限制老年人的功能活动，从而加剧骨量和骨骼肌量的丢失，形成恶性循环， 最终影响老年人生活质量， 甚至导致死亡。但老年2型糖尿病合并骨质疏松是否会增加肌少症的发生，目前国内相关研究较少。目的 通过对老年2型糖尿病合并骨质疏松症患者与肌少症的相关性及其影响因素进行研究，为预防和减少老年糖尿病骨质疏松症患者肌少症的发生、减少老年人的骨折、跌倒、失能等提供参考依据。方法 选取2018 年3月-2018年12月四川省人民医院内分泌科就诊的162例60岁以上老年T2DM及原发性OP患者为研究对象。其中60名为2型糖尿病合并骨质疏松患者（T2DM+OP组），52例为2型糖尿病未合并骨质疏松患者（T2

6、DM组）；并于同期选择50例骨质疏松但未合并2型糖尿病（OP组）的患者进入研究。收集一般情况及临床资料，利用双能X线吸收仪，握力测量及步数计算等方法对所有受试者肌量、肌力及肌功能进行检测，同时检测血糖、糖化血红蛋白、血胰岛素及C肽、血25羟基维生素（25-（OH）D3）水平等，采用SPSS17.0软件进行统计学分析。结果 （1）T2DM+OP组、T2DM组及OP组的年龄、性别、BMI分布均无统计学差异（P0.05）。（2）T2DM+OP组、T2DM组及OP组肌少症检出率分别为73.3%、30.8%与40.0%，三组差异显著（P=0.031）。（3）6米步行速度测量结果显示，T2DM+OP组男性

7、与女性步速分别为0.780.15 m/s与0.710.19 m/s，在各组中均为最低，差异有统计学意义（P0.05）。握力检测结果显示，T2DM+OP组男性与女性握力分别为2.920.38 kg与17.43.2 kg，显著低于其他两组（P0.05）。（4）与非肌少症患者相比，老年肌少症患者年龄较高、BMI（body mass index, BMI）较高，T2DM病程较长， L1-L4平均骨密度及大粗隆骨密度显著较低，血清维生素D水平较低，差异均有统计学意义（P0.001）。（5）条件logistic回归结果显示，基础疾病、年龄、BMI、血清维生素D水平及DM病程是本研究人群肌少症发生的独立危险

8、因素。相对于未出现肌少症的患者，肌少症患者2型糖尿病合并骨质疏松OR=1.565（95%CI：1.160-2.123, P=0.008），且肌少症发生风险随年龄、BMI、2型糖尿病病程上升、血清25-(OH)D3水平下降而上升。结论 （1）2型糖尿病患者在合并骨质疏松时肌少症的发生可显著增加，（2）肌少症可受维生素D代谢、BMI、2型糖尿病病程及年龄影响，应增加对高龄、慢性肾脏疾病、合并骨质疏松及病程较长的2型糖尿病的关注及监测，加强营养支持，减少肌少症的发生及其所致的不良事件。关键词：肌肉减少症；2型糖尿病；骨质疏松；维生素D3 ； 前 言2型糖尿病（Type 2 diabetes mell

9、itus, T2DM）是一种因胰岛素作用相对分泌不足和胰岛素抵抗引起高血糖为主要特征的慢性代谢紊乱性疾病，是最为常见的代谢性疾病。随着人口老龄化与生活方式的改变，中国糖尿病患病率呈快速上升趋势，从1980年的0.67%飙升到2013年的10.4%1。国外的一项Meta分析显示，胰岛素在骨骼肌中有调节作用，可抑制肌肉中的蛋白质分解代谢2。研究表明，老年2型糖尿病患者大多处于骨骼肌营养不良状态，血糖异常上升可导致肌量、肌力及肌功能的下降速度加快3-4。60岁以上2型糖尿病患者发生肌少症的风险可达非糖尿病患者的3倍5，提示T2DM与肌少症发生关系密切。骨质疏松症（Osteoporosis, OP）是

10、一类以骨量减少、骨微观结构破坏，进而导致骨强度降低、脆性増加并且易于发生骨折的一种全身骨骼疾病6，目前临床上常用骨密度（Bone mineral content, BMD）的数值及脆性骨折的发生来反映骨质疏松的发生及发展的程度。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）推荐测量骨密度的仪器为双能线骨密度仪（dual X-ray absorptiometry, DXA）1。骨骼和肌肉组成了骨骼肌系统，它们同时也具备了内分泌和代谢功能，在衰老和慢性疾病中，骨丢失和肌萎缩同时发生。一项国外研究表明瘦肉含量及握力与骨密度呈正相关，四肢肌肉含量的增加可使骨量减少/骨质疏

11、松的发生风险下降，肌少症者较正常人罹患骨量减少/骨质疏松的风险增加1.8 倍7 。骨质疏松为社会带来了巨大的经济负担，骨质疏松的早期诊断及其相关性骨折具有重要的公共卫生意义。肌少症是近些临床提出的新型老年综合症，典型特征为肌量不断减少、肌功能变弱及肌力减退，且随年龄上升进展加重。随着人口老龄化，肌少症发病率也不断上升，大幅度增加了老年人跌倒、失能甚至死亡的风险。肌肉质量和肌肉强度是随着年龄增加持续下降, 5070岁时, 肌强度每10年可下降15%；而70岁后, 肌强度每10年下降幅度超过30%8。减少症可造成沉重的疾病负担，美国的一项研究显示，较少每降低10.5，每年可节省11亿美元的医疗费用

12、9。 欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP）将肌少症分为以下三个阶段：肌少症前期（presarcopenia）：仅有肌容量减少；肌少症期：骨骼肌容量逐渐变少，肌功能与肌力逐渐衰退；重度肌少症期（severe sarcopenia）：骨骼肌量变少，且肌功能以及肌力衰退10-11。肌少症的发生可能与年龄、性别、遗传、以及性激素、维生素D等水平相关12-14。但目前国内对肌少症研究较少，现有研究大部分集中在欧美国家，国内肌少症发生现状及影响因素还需临床研究提供证据支持。此外，老年2型糖尿病合并

13、骨质疏松是否会增加肌少症的发生也需进一步证实。为此本研究通过对2型糖尿病与骨密度及肌量、肌力、肌功能之间的关系探讨2型糖尿病、骨质疏松症与肌少症三者之间的联系，为肌少症的防治提供依据。对象与方法研究对象于2018年3月-2018年12月，选取162例60岁以上的2型糖尿病患者及健康体检人群，其中60名为2型糖尿病合并骨质疏松患者（T2DM+OP组），52例为2型糖尿病未合并骨质疏松患者（T2DM组）；并于同期选择50例骨质疏松但未合并2型糖尿病（OP组）的患者进入研究。T2DM纳入标准：（1）2型糖尿病患者：按照 1999 年 WHO 糖尿病诊断及分型标准：糖尿病症状+任意时间血糖）11.1m

14、mol/L或OGTT2小时血糖11.1mmol/L（或空腹血糖7mmol/L），近1个月血糖稳定（空腹血糖6-8mmol/L,餐后血糖8-10mmol/L）；（2）伴或不伴骨质疏松：根据1999年WHO骨质疏松症的诊断标准：腰椎BMDM-2.5SD（T值）；（3）年龄：60-90岁；（4）近 3 个月未服用过维生素 D3。T2DM排除标准：（1）糖尿病急性并发症和严重的慢性并发症或有严重低血糖病史者；（2）近3个月有使用过糖皮质激素、利尿剂、制酸药、减肥药、抗痉挛药、双磷酸盐、降钙素、性激素及性激素受体调节剂、生长激素、甲状旁腺激素、噻唑烷二酮类药物、甲状腺药物、中药抗骨质疏松药物等；（3）甲

15、状腺或甲状旁腺功能异常、库欣综合征、慢性肝肾及消化系统疾病，结缔组织病，肿瘤，血液系统疾病，慢性营养不良、慢性缺氧、感染、长期卧床、骨折、神经系统疾病和老年痴呆以及各种骨关节疾病影响活动的患者。OP组纳入标准：（1）依据原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)15诊断为原发性骨质疏松；（2）年龄60-90岁；（3）近6月未发生骨折。OP组排除标准：同T2DM组中（2）、（3）。所有研究对象及家属对本次研究均知情同意，且签署知情同意书。方法1 实验室检查 生化检测：夜间空腹8小时后清晨采取静脉血（1）用美国雅培公司提供的生化检测仪检测肝肾功、血脂、尿微量蛋白定量/肌酐比（ACR）；（2）用己糖激酶

16、法测定空腹葡萄糖，（3）用化学发光微粒子免疫检测法测定空腹血胰岛素及C肽；（4）采用美国BIO-RAID公司生产的糖化血红蛋白分析仪（高压液相色谱法）及专用试剂测定空腹糖化血红蛋白；（5）用液相色谱-串联质谱联用法测定空腹血25-（OH）D3 水平。2骨密度检测美国GE公司Prodigy Advance双能X线骨密度仪测量腰椎骨密度，骨质疏松症的诊断根据1999年WHO推荐的诊断标准，基于测定：骨密度低于同性别、同种族健康青年骨峰值个标准差（standard error, SD）属正常；1-2.5个标准差为骨量低下；2.5个以上标准差为骨质疏松16。3 肌少肌症诊断3.1 肌量测定：利用美国G

17、E公司Prodigy AdvanceX线双吸收仪测量所有纳入患者的四肢肌量；3.2 肌力检测：利用握力计测量所有患者的握力（标准化握力测量指南体位：受试者采坐姿，双足自然置于地面，曲膝曲髋90，肩内收中立位，曲肘90，上臂与胸部平贴，前臂处于中立位，伸腕0-30，并保持0-15尺偏，标准的握力测量方法是左右手各测量3次，取最大值为测定结果）；3.3肌功能测定：6米步行速度(要求测试者以平常步速进行6m直线距离步行的时间，通常记录两次，尽量不借助拐杖等工具）；最后进行数据计算，根据亚洲肌少症工作组（The Asian Working Group for Sarcopenia, AWGS）的诊断标

18、准17，如满足下列三项条件中的（1）+（2）或（3）则可诊断肌少症：（1） 肌量：四肢肌肉量再除以身高的平方，该指标低于同性别健康成年人2个标准差（即男性7.0kg/，女性5.4kg/）（2）肌力：握力下降（男26kg,女18kg)；（3）肌功能：步行速度0.8m/s。4问卷调查病史收集，个人史（有无吸烟、饮酒、吸毒等不良生活史）、家族史、生活方式（是否长期卧床），饮食习惯（饮食钙摄入情况）。5一般检测由专人对受试者测量身高（m）、体重(kg)，嘱其排空膀胱，脱去鞋、帽及其它厚重衣物，仅着单层衣物进行测量，先后测两次取平均值。计算受试者的体重指数（body mass index, BMI）=体

19、重(kg)/身高（m）2,并测量腰臀比=腰围（cm）/臀围（cm）。6统计学方法 采用SPSS17.0进行统计学分析，正态分布的计量资料以（均值标准差，xs）表示，两组间定量资料比较采用独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK法；分类资料组间比较采用卡方检验；肌减少单因素分析时以是否发生肌减少分组，分别采用t检验和卡方检验分析肌减少患者与非肌减少患者定量指标回复：t检验和卡方检验是可以用来进行单因素分析的，大部分专业流行病学及卫生统计学研究均采用该方法进行单因素分析。相关是一个比较大的概念，并不是局限于相关性分析的概念（pearson或spearman秩相关），大部分双

20、变量的分析都可以纳入相关的概念。及分类指标分布差异，并以此为基础进行多因素条件logisitic回归。P0.05为差异有统计学意义。结 果1研究对象一般情况 162例患者年龄60-86岁，平均年龄71.36.5岁，T2DM+OP组、T2DM组及OP组患者平均年龄分别为72.46.3岁、70.36.2岁与71.37.1岁；性别均以女性为主，三组女性比例分别为56.7%、76.9%与70.0%。不同组别在年龄、性别分布不存在统计学差异（P0.05）。T2DM+OP组与T2DM组在糖尿病病程不存在统计学差异，但T2DM组BMI显著高于T2DM+OP组与OP组（P=0.002）.具体见表1。表1 研究

21、对象一般情况指标T2DM+OP(n=60)T2DM(n=52)OP(n=50)统计值P性别5.4350.066男性26(43.3)12(23.1)15(30.0)女性34(56.7)40(76.9)35(70.0)年龄72.46.370.36.271.37.10.7400.481DM病程13.14.311.63.81.9420.055BMI22.53.0b24.72.3a22.12.6b6.7230.0022 肌量与肌少症发生率上肢肌量（arm lean mass ,Arm LM）、下肢肌量（leg lean mass ,Leg LM）及肌量指数（Appendicular lean mass

22、index ,ALMI）测量结果显示，T2DM+OP组、T2DM组及OP组男性与女性上述指标均以T2DM+OP组最低，上肢肌量、下肢肌量及肌量指数均存在统计学差异（P0.001）。T2DM+OP组、T2DM组及OP组肌少症发生率分别为73.3%、30.8%与40.0%，差异显著（P=0.031）。具体数据见表2。表2 肌量及肌少症发生率指标T2DM+OPT2DMOP统计值P上肢肌量，kg男性4.780.47b5.210.53a5.080.613.2070.046女性2.920.38bc3.510.46ac3.270.50ab15.8140.001下肢肌量,kg男性12.391.80bc14.2

23、60.89a14.912.07a11.4080.001女性9.761.15b11.270.82ac9.881.43b20.3120.001肌量指数男性6.380.77bc6.980.38a7.431.14a7.8800.001女性5.380.51bc5.960.53ac5.690.64ab9.7920.001肌少症10.6650.031无16(26.7)36(69.2)30(60.0)有44 (73.3)16(30.8)20(40.0)注：aP:单因素方差分析两两比较，与T2DM+OP 相比，P0.05；bP:单因素方差分析两两比较，与T2DM组相比，P0.05；cP:单因素方差分析两两比较，

24、与OP组相比，P0.05。3 步速与握力6米步行速度测量结果显示，T2DM+OP组男性与女性步速分别为0.780.15 m/s与0.710.19 m/s，在各组中均为最低，差异有统计学意义（P0.05）。握力检测结果显示，T2DM+OP组男性与女性握力分别为2.920.38 kg与17.43.2 kg，在各组中最低，差异显著（P0.05）。具体数据见表3。表3 步速与握力检测结果指标T2DM+OPT2DMOP统计值P步速，m/s男性0.780.15b1.130.47ac0.890.30b5.9130.005女性0.710.19bc0.910.25ac0.810.18ab8.2540.001握力

25、，kg男性23.33.5bc28.54.226.13.7a8.3340.001女性17.43.2b19.74.4a18.43.53.4630.035注：aP:单因素方差分析两两比较，与T2DM+OP 相比，P0.05；bP:单因素方差分析两两比较，与T2DM组相比，P0.05；cP:单因素方差分析两两比较，与OP组相比，P0.05。4 肌少症影响因素分析（单因素）4.1 肌少症与患者一般情况非肌少症患者与肌少症患者性别分布不存在统计学差异（P0.05），但肌少症患者年龄、BMI及DM病程均显著高于非肌少症患者（P0.05），具体见表4。表4 肌少症与患者一般情况指标非肌少症（n=82）肌少症（

26、n=80）tP性别1.6430.199男2330女5950年龄70.06.372.46.52.3860.018DM病程10.23.114.04.26.5630.001BMI24.42.822.22.55.2710.0014.2肌少症与非肌少症骨量差异肌少症患者L1-L4平均骨密度及大粗隆骨密度显著低于非肌少症患者（P0.05），具体见表6。表5 肌少症与骨量相关性指标非肌少症（n=82）肌少症（n=80）tPL1骨密度0.890.170.840.201.7160.088L2骨密度0.930.170.830.213.3350.001L3骨密度0.990.190.880.203.5900.001L

27、4骨密度0.990.190.960.260.8400.402L1-4平均骨密度0.950.160.870.212.7310.007股骨颈骨密度0.750.120.690.142.9310.004大粗隆骨密度0.640.130.580.132.9400.004髋部骨密度0.790.140.750.141.8180.0714.3肌少症与非肌少症脂肪量差异肌少症患者上肢脂肪含量显著低于非肌少症患者，但两组下肢脂肪量不存在显著差异（P0.05）。具体见表6。表6 肌少症与脂肪含量相关性指标非肌少症（n=82）肌少症（n=80）tP上肢脂肪量2.060.621.710.464.0730.001下肢脂肪量

28、4.741.334.361.321.8250.0704.4 肌少症与非肌少症血糖控制差异 血糖及血糖控制相关指标显示，肌少症及非肌少症患者在本次测量中空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽及糖化血红蛋白平均水平均未见统计学差异，具体数据见表7。表7 肌少症与血糖控制情况相关性指标非肌少症（n=82）肌少症（n=80）tP空腹血糖, mmol/L6.440.906.650.921.4690.144空腹胰岛素7.041.987.133.070.2220.824空腹C肽1.250.291.300.650.6350.526糖化血红蛋白，%6.210.606.310.571.0870.2794.5肌少症与非肌少

29、症骨量差异血清骨代谢水平差异肌少症及非肌少症患者血清-CrossLaps及t-PINP平均水平不存在统计学差异（P0.05），但肌少症患者血清25-(OH)D3水平显著低于非肌少症患者（P0.001）。具体数据见表8。表8 肌少症与血清骨代谢物水平的相关性指标非肌少症（n=82）肌少症（n=80）tP-CrossLaps303.6156.2301.2160.90.0960.923t-PINP51.333.951.132.00.0390.96925-(OH)D3, ng/L22.16.318.14.74.5710.0015 肌少症条件logisitic回归分析 以患者是否出现肌少症作为因变量，进

30、行条件logistic回归分析，进一步探讨肌少症影响因素。将基础疾病（T2DM+OP、DM、OP）及单因素分析中P0.05的指标纳入条件logistic回归模型，采用逐步向前回归纳入指标。结果显示，基础疾病、年龄、BMI、血清维生素D水平及DM病程时肌少症发生的独立危险因素。相对于未出现肌少症的患者，肌少症患者2型糖尿病合并骨质疏松OR=1.565（95%CI: 1.160-2.123, P=0.008），且肌少症发生风险随年龄、BMI、2型糖尿病病程上升、血清25-(OH)D3水平下降上升。具体数据见表9。表9 肌少症条件logisitic回归分析结果危险因素比较组/参照组Wald值POR9

31、5%CI基础疾病T2DM1OP0.1741.31405641.1900.840-1.454T2DM+ OP0.4488.6690.0081.5651.160-2.123年龄定量参数纳入0.06723.5640.0091.0691.027-1.113BMI23/230.58413.6840.0011.7831.468-2.19025-(OH)D3定量参数纳入-0.0846.8720.0040.9190.857-0.986T2DM病程定量参数纳入0.08114.5320.0011.0841.021-1.151讨 论2型糖尿病、肌肉减少及骨质疏松均是年龄相关性疾病。2型糖尿病与骨质疏松的发生可相互影

32、响，二者关系密切，糖尿病本身是骨质疏松发生的危险因素，长期糖代谢紊乱可使骨基质成熟和转换下降，钙盐丢失；微循环障碍的加重可进一步加重骨代谢紊乱19-22。因此，随着年龄增加及病程延长，2型糖尿病合并骨质疏松的发生风险将逐渐增加。1骨质疏松合并2型糖尿病患者肌少症风险可进一步增加1.1 骨质疏松与肌少症2011年，国际肌少症工作组23将肌少症定义为“增龄相关的进行性、全身肌少症和或肌强度下降或肌肉生理功能减退”。有研究者提出，骨质疏松与肌少症具有相同的病理基础，二者均是年龄相关的肌肉与骨骼数量、质量的下降。近年也有研究者提出应给予二者一个更具有包含性的命名，可将二者作为同一种疾病进行治疗，包括肌

33、少-骨量减少症、“肌少-骨质疏松症等24。从近年的概念及防治相关指南来看，骨质疏松与肌少症关系密切，在临床上得到了共同关注。MORLEY JE25等的研究显示，在健康老年人群中，60-70岁肌少症发病率患病率约为10%，而80岁患者约为30%；国内一项针对18-96 岁的1 766 名男性与1778名女性的研究显示，70岁男性与女性肌少症发生率分别为12.3%与4.8%37。相对于上述数据，我们的研究提示骨质疏松老年患者肌少症患病率显著增加。陈珊26对老年骨质疏松患者的研究显示，老年男性与女性肌少症检出率分别为46.9%与16.3%，男性高于女性，总体检出率与本次研究相近，但本次研究未发现不同

34、性别之间存在显著差异，可能与本次研究纳入的男性比例较少有关。李喜凤27等的研究显示，不同性别老年患者骨骼肌指数均与不同部位骨密度呈正相关（以腰椎为例：男性 r0.203，女性r0.165，P均0.01），且与患者体质指数也呈正相关关系，且骨质疏松与肌少症存在性别差异，在男性中二者显著相关，女性中上述关联则相对不明显。肌少症与骨质疏松的发病关联机制相对复杂，主要包括肌肉收缩力学负荷对骨骼机械力的影响，肌肉与骨骼间内分泌调控等。力学调控假说认为骨骼肌的机械收缩可为骨骼提供机械刺激，并促进骨的代谢及生成28。老年患者肌肉萎缩部位对骨骼的有效机械刺激减少，导致“停止使用模式”激活，骨小梁生物力学功能丢

35、失。Fielding23等的研究显示，60岁后骨内骨膜吸收增加，骨膜附件薄弱可导致皮质萎缩，骨骼对垂直、扭转、弯曲的抵抗力降低。此外，骨小梁高代谢转换也可导致水平与垂直骨小梁稀疏29。骨量损失改变了肌肉的生物学特征，导致肌肉形态与功能变化，加速及加重肌少症进展。肌肉与骨骼均具有重要的内分泌功能，可分泌生长激素、胰岛素样生长因子-1、糖皮质激素等内分泌激素及成纤维细胞生长因子-2、肌肉生成抑制素等生长因子，同时调控白介素-6（IL-6）、白介素-7（IL-7）等炎症因子表达，其中肌肉生成抑制素、IL-6与IL-7可调控骨骼肌肉系统分解，而生长激素、胰岛素样生长因子-l等可影响骨骼肌的合成。因此，

36、随着骨量减少或骨质疏松的进展及加重，骨骼肌合成及分解代谢失衡加重，肌少症也随着加重。近年研究显示，肌纤维大小与数量减少尤其是型纤维的优先丢失与年龄增加性肌肉萎缩相关，且骨质疏松患者型肌纤维萎缩发生相对较早，且可广泛发生，并与骨量丢失程度呈正相关30。型纤维的丢失对肌肉含量及强度均可产生较大影响，导致机体平衡能力减弱、步速减慢及身体摇摆性上升，并增加跌倒风险30。1.2 2型糖尿病与肌少症随着经济发展及生活行为习惯的改变，2型糖尿病的患病率呈快速上升趋势。IDF 估计数据显示，2035 年全世界糖尿病患病人数可达到5.92亿31。我国2型糖尿病患病率在亚洲地区最高，宁光32等的研究数据显示，我国

37、 18 岁以上人群2型糖尿病的患病率约为11.6%，60-69 岁及超过70岁人群患病率分别达到22.5%与23.5%。Cruz-Jentoft等33的研究显示，T2DM 患者四肢骨骼肌质量及下肢伸展力量均显著低于对照组，且与病程、HbA 1c呈负相关。Kim等34以男性2型糖尿病患者为研究对象，探讨了其与非糖尿病肌肉质量水平，结果显示T2DM与正常人群肌肉质量平均水平分别为7.20.9kg/m2与 7.70.9kg/m2，差异显著。本次研究显示，T2DM组未见2级肌少症，肌少症累计发生率为30.8%，低于未合并T2DM的OP患者及T2DM合并OP的患者。冯筱35等对330名T2DM 患者肌肉

38、减少症患病率为14.55%，显著高于非T2DM 患者（6.67%），低于本次研究数据，可能原因为该研究中纳入的患者年龄低于本次研究。吴佳佳36等132 例的T2DM 患者研究显示，T2DM组肌少症发生率为24.2%，而健康对照仅为11.7%，且60-69岁、70-79岁及80岁组分别为26.1%、40.7%与50.0%，60岁以上总体肌少症发生率与本次研究结果相近，且显著低于健康对照。此外，本次研究显示，糖尿病患者肌少症的发生与病程相关，与 Kim等34等的研究结果一致，其研究显示T2DM病程超过20年患者ALMI 最低，且肌少症的发生率最高，糖尿病病程的延长可显著加速肌少症的发展。糖尿病及其

39、病程延长与肌少症机制尚不完全明确，有研究者认为其可能与胰岛素抵抗相关，胰岛素可促进包括肌肉蛋白在内的蛋白质合成，而胰岛素抵抗可导致肌肉蛋白的生成减少，进而导致肌量降低38。Akpinar等39的研究显示，单纯的糖尿病不会加速年龄相关性肌少症的发展，但合并肾功能不全、糖尿病性周围神经病变肌少症发生可显著增加，提示糖尿病相关并发症是肌肉功能降低及肌少症的可能原因。2 型糖尿病后期，糖尿病周围神经病变可加速肌力下降，神经-肌肉功能减退可能是肌少症发病的重要机制40。结合既往研究及本次研究结果，我们推测随着糖尿病病程延长，肾功能不全及周围神经病变导致肌少症的发生风险上升，且高于单纯糖尿病患者，本研究由

40、于样本量限制，未进一步对并发症影响进行探讨，有待进一步的研究数据补充。近年研究显示，T2DM长期中远期血糖控制效果及炎症因子也是糖尿病患者并发肌少症的影响机制。Kalyani 等41针对血糖水平和肌肉减少症关联的纵向研究显示，患者HbA1c 8%时肌少症及跌倒的风险显著上升。葡萄糖水平可影响炎症反应强度，进而影响肌少症的发展进程，促炎细胞因子（如TNF-）可促进肌肉蛋白质水解及凋亡，而白介素-6 (interleukin-6, IL-6)长期的高水平可降低肌肉质量、力量和功能状态42。本次研究并未发现肌少症与非肌少症血液HbA1c水平差异，但并不说明肌少症的发生于血糖控制情况不存在相关性。本次

41、研究与既往研究结果存在不同，可能原因如下：（1）本次研究为横断面研究，仅对血糖控制指标进行了一次测量，未进行纵向的长期监测，尽管糖化血红蛋白可代表最近3月的血糖控制水平，但无法有效代表超过半年病程的血糖控制情况；（2）本次研究均为老年患者，患者病程均相对较长，平均病程超过10年，患者在入组阶段已处于较好的血糖控制时期，糖化血红蛋白处于较低水平。1.3骨质疏松合并2型糖尿病与肌少症 本次研究显示，T2DM+OP组1级肌少症与2级肌少症发生率分别为63.3%与10.0%，累计73.3%，显著高于单纯2型糖尿病患者及骨质疏松患者，提示骨质疏松合并2型糖尿病肌少症的发生风险可进一步上升。为排除混杂因素

42、影响，我们采用条件logistic回归进一步评价二者合并发生对肌少症的影响，结果显示骨质疏松与2型糖尿病的同时发生时增加肌少症发生风险的独立影响因素。相对于未出现肌少症的患者，肌少症患者2型糖尿病合并骨质疏松OR=1.565（95%CI: 1.160-2.123, P=0.008），进一步说明2型糖尿病患者在合并骨质疏松时，肌少症发生风险增加，应注重对患者肌肉情况的评测，给予早期诊断及治疗。我们在上文中已经说明，糖尿病的发生及病程延长本身可导致骨质疏松的发生风险增加，因此对于2型糖尿病患者处长期的血糖监测及用药监测外，也应同时注重对患者骨量及维生素D代谢监测。王文娇43等对老年骨质疏松合并2型

43、糖尿男性患者的研究显示，相对于非糖尿病老年男性骨质疏松患者，其维生素D缺乏更为严重，可加重骨质疏松及肌少症发生进展及严重程度。研究显示，2型糖尿病患者随着年龄、病程的增加，BMI及黄体生成素（Luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone, FSH）及雌二醇（Estradiol, E2） 水平降低，患者并发骨质疏松的风险上升44，因此应根据2型糖尿病患者特征，设置骨量、肌力及肌量的监测方案。2 骨质疏松、2型糖尿病患者发生肌少症影响因素 除基础疾病外，本研究发现，肌少症发生风险随年龄、BMI、2型糖尿病病程上升，随着血清2

44、5-(OH)D3水平下降。提示糖尿病或骨质疏松患者肌少症的发生可受多种因素的影响。2.1 年龄 肌少症随衰老产生是多因素的综合作用结果，具体机制尚不完全明确，本次研究显示，在平衡了其他影响因素情况下，老年患者每增长一岁，其发生肌少症的风险上升1.069倍（95%CI: 1.027-1.113，P0.05）。冯筱35等对2型糖尿病患者的研究显示，相对于70岁以下的患者，超过70岁患者肌少症发生风险为4.251（95%CI: 1.71510.534，P0.05），即年龄与2型糖尿病患者肌少症的发生独立相关，与本次研究结果具有一致性。年龄对肌少症的可能影响机制包括（1）氧化损伤，随着年龄的增长，衰老

45、相关活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）的生成加快，TNF-（Tumor necrosis factor-, 肿瘤坏死因子-）、IL -6（Interleukin-6，白介素-6）及CRP（C-reactive protein，C反应蛋白）等炎性因子生成增加，机体可长期处于微炎症反应状态，导致肌纤维细胞的凋亡增加，诱导蛋白质分解并抑制蛋白质合成；同时抑炎因子IL -10等表达降低，对炎症的抑制及抗凋亡作用降低，导致骨骼肌的进一步减少45。（2）激素水平改变。性激素、生长激素及肾上腺皮质激素在骨代谢及肌肉代谢中扮演者重要作用，上述激素水平可在中年后期逐步降低，

46、肌肉蛋白的合成也随之显著下降。（3）骨骼肌内在变化。肌纤维细胞的前体，即肌肉卫星细胞的分化、增殖随着衰老逐渐被抑制，导致肌纤维数量也随之减少。（4）神经-肌肉功能衰退和运动单位重组。随着衰老的进展，快肌纤维的运动支配神经元功能衰退甚至失去活性，被相邻慢肌纤维支配的运动神经元接管，导致肌纤维的萎缩及失活，出现流失与死亡46。2.2 BMI 本次研究显示，BMI的上身是肌少症的保护因素，即肌少症的患者BMI平均水平低于非肌少症的患者。近年，在西方人群中的相关研究中，肌肉减少性肥胖得到了较为广泛的关注，即患者出现了与本次BMI相关相反的结果，患者表现一方面表现出人体脂肪含量的增加，但同时表现骨骼肌含

47、量减少，被认为是重要的公共卫生问题。肌少症与肥胖在病理生理学均可表现为代谢障碍及功能障碍。欧美相关研究显示47，肥胖合并有肌肉力量下降患者罹患2型糖尿病的风险上升，且2型糖尿病患者通常比非糖尿病人群肌肉量更高，且更加肥胖；尽管患者可出现骨骼肌萎缩及含量下降，但肌少症患者体内脂肪组织并不明显降低，其相对于健康人群体重变化不显著甚至增加，表现为脂肪肌肉的特征48。本次研究中患者未显著出现上述情况，肌少症患者上肢脂肪含量显著低于非肌少症患者，下肢脂肪量不存在显著差异，未见肌少症性肥胖，上述差异可能与种族、饮食习惯、体质、身体成分等因素相关。亚洲偏瘦的老年2型糖尿病及骨质疏松患者普遍存在潜在的营养不良

48、，老年人群营养摄取不当、能量蛋白质补充不足可导致肌肉流失增加。研究显示，短期饮食中蛋白质摄入过低可提升外周组织对胰岛素的敏感性，但可导致氨基酸的合成代谢降低，加速2型糖尿病及骨质疏松患者肌少症的进展49。此外，体质量本身是一种机械负荷因素，体质量的增加导致骨骼肌负重随之增加，BMI增加利于骨密度的上升，适度的高BMI是骨质疏松的保护性因素，其与骨密度的关联也得到了较为广泛的认可50。因此，我们认为在保持长期血糖稳定的前体下，肌少症患者或存在肌少症高风险因素的患者可接受高蛋白的饮食，以改善营养及功能。Rejeanne认为51可通过补充食物蛋白预防肌少症，每天 11.2g/kg 的蛋白质摄入平均分

49、配至三餐，补充亮氨酸等支链氨基酸，促进肌肉合成并降低肌肉蛋白分解，延缓衰老所致的肌肉质量及功能降低，同时进一步稳定血糖水平。2.3 血清维生素D代谢 维生素D（Vitamin D, VitD）在骨骼代谢中起着重要作用，维生素D的缺乏可导致II型肌纤维显著萎缩，导致近端肌无力，起立及上下楼困难与向平衡障碍。研究显示，预防老年跌倒主要依赖II型肌纤维功能，维生素D对预防老年人群跌倒具有重要意义52。随着2型糖尿病的进展，糖尿病性慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease, CKD）的发生及进展，患者可出现CKD性维生素D缺乏与不足，且随着CKD分期进展加重；加之营养摄入不足等因素，

50、可导致维生素D缺乏更为显著。本次研究显示，发生肌少症的患者与未发生肌少症的患者血清维生素D均处于较低水平，两组血清25-(OH) D3平均水平分别为18.14.7ng/L与22.16.3ng/L，与正常血清水平存在较大差距。Logistic回归分析结果显示，血清维生素D水平是导致肌少症发生的独立影响因素，随着血清维生素D水平上升，肌少症的发生风险下降（OR=0.919, 95%CI: 0.857-0.986）。吴佳佳36等的研究显示，无论是2型糖尿病患者还是健康人群，肌少症的发生率随血清25OHD水平降低升高。其中，2型糖尿病患者VitD不足组、VitD 缺乏组及VitD严重缺乏组肌少症的发生

51、率分别为8.3%、16.7%、41.7%，而健康对照VitD不足组、VitD缺乏组及VitD严重缺乏组肌少症发生率分别为0%、3.8%及30.0%。提示维生素D代谢对是2型糖尿病及骨质疏松以外的肌少症的独立影响因素。维生素D与受体结合后可促进蛋白质合成及骨骼肌细胞生长，可对肌肉细胞分化为肌小管的过程进行调控。成年大鼠挤压伤模型的研究显示，维生素D的注射可促进模型大鼠肌细胞增殖，加速骨骼肌再生修复53。此外，维生素D也可对骨骼肌细胞收缩功能进行调节，可能机制如下：25(OH)D进入细胞后与受体基因结合，影响钙结合蛋白相关基因表达，进而影响钙磷代谢，且25(OH)D可影响肌细胞膜钙离子通道调节等途

52、径影响肌肉钙代谢，进而影响收缩功能54。总体而言，维生素D在肌少症的发生中扮演者重要角色，而2型糖尿病及骨质疏松等基础疾病可加重维生素D缺乏，需定期对肾脏疾病进展及血清维生素D代谢情况进行监测，制定维生素D的补充方案。2.4 糖尿病病程 我们在上文中已经明确，2型糖尿病的发生可增加肌少症的发生。不仅如此，我们发现，在调节了危险因素的情况下，2型糖尿病的病程也是影响肌少症的发生的独立危险因素，随着糖尿病病程的延长，肌少症的发生风险显著上升（每上升一年，OR=1.084, 95%CI: 1.021-1.151）。冯筱35等的研究显示，糖尿病病程超过20年的患者相对于未超过20年的患者发生肌少症风险

53、为2.603（95%CI: 1.180-5.744），与本次研究具有一致性（本次研究为定量纳入）。吴佳佳55等的研究显示，糖尿病病程 20 年以上的患者ASMI最低，且及减少症的检出率最高。我们已在1.2部分进行了糖尿病病程对肌少症影响机制的初步讨论，总结目前研究，其可能机制包括以下几个方面：（1）胰岛素抵抗导致肌肉蛋白合成减少与肌量下降38；（2）随着糖尿病的进展，慢性肾病、骨质疏松的发生增加或进展加重。总体而言，应增加长病程2型糖尿病患者肌少症的关注与评估，进行早期干预。结 论 本研究通过横断面研究，检测了2型糖尿病患者及骨质疏松患者骨量、肌肉力量、骨骼肌量、血糖控制、维生素D代谢等相关指

54、标；评价了2型糖尿病合并骨质疏松时肌少症的发生与可能的影响因素，得出如下结论：（1）2型糖尿病患者在合并骨质疏松时肌少症的发生可显著增加，（2）肌少症可受维生素D代谢、BMI、2型糖尿病病程及年龄影响，应增加对高龄、慢性肾病、合并骨质疏松及病程较长的2型糖尿病的关注及监测，加强营养支持，减少肌少症的发生及其所致的不良事件。参考文献1 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017版）J.中华糖尿病杂志, 2018, 10(1):4-67.2 Abdulla H, Smith K, Atherton P J, et al. Role of insulin in the regulation of human skeletal muscle