复发性胶质瘤的治疗进展

1、复发性胶质瘤的治疗进展神经胶质瘤是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的恶性肿瘤，来源于中枢神经系统神经上皮细胞，约占原发性颅内肿瘤的65%；发病率接近10/10万，并且近年来在世界范围内呈上升趋势。其发病高峰年龄在5060岁之间，一般发病初始症状隐匿，主要表现为非特异性神经系统症状，如头痛、头晕，或局灶性神经病学症状，如精神状态改变、肌力、肌张力改变等；低级别胶质瘤（lowgradeglioma，LGG）还会以癫痫为首发症状。2007年世界卫生组织根据恶性程度将胶质瘤按组织学分为-级，-级属于LGG，通常预后较好；而-级属于高级别胶质瘤（highgradeglioma，HGG），具有很强的侵袭性，

2、预后极差。复发是胶质瘤的一个特点，尽管给予各种积极的治疗，但患者最终仍会复发，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）很不理想。因此，胶质瘤术后复发再治疗以及疗效评估成为研究的热点。现对胶质瘤术后复发的治疗方法研究进展进行综述。1.胶质瘤的术后复发及其特点胶质瘤术后复发是指胶质瘤手术切除术合并或不合并综合辅助治疗后，出现在术区和（或）术区以外的单发或多发的胶质瘤。胶质瘤超过一半在术区或周围复发，少数经胼胝体纤维束或脑脊液播散至对侧大脑半球，极少数播散至脊髓。胶质瘤术后复发的影像学表现为术后残留灶生长增大，术区或术区以外甚至在对侧出现新的性质相同的新肿瘤灶，局部脑水肿扩

3、大和有不同程度的占位效应。胶质瘤切除术后早期复查MRI增强扫描显示在肿瘤残腔周围的线样强化，称为术后反应性强化或术后良性强化；除非患者病情快速进展，很难与肿瘤复发相区别，可于3个月后再复查头颅CT或MRI。若患者术后进行了放疗，常规影像学检查如CT和MRI对复发与假性进展和放射性坏死往往很难鉴别。为解决这一问题研究应用了许多新的成像技术，可在没有组织病理学证实的情况下，表现出很高的灵敏度和特异性，对鉴别及临床决策提供高质量的参考依据。有研究发现，胶质瘤复发后具有更强的侵袭性。当LGG复发时，通常恶化为更高级别胶质瘤，肿瘤细胞分裂更快、侵袭性更强；或胶质瘤级别未发生进一步恶化，但其侵袭程度会明显

4、增强，导致患者生活质量进一步降低；这可能是患者死亡的主要原因之一。2.影响胶质瘤复发的相关因素研究显示影响胶质瘤患者生存的预后因素中，最为一致的是其组织学类型、病理级别、诊断时年龄、术前Karnofsky功能状态（Kamofskyperformancestatus，KPS）评分、肿瘤大小、切除程度及异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因是否突变、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）基因是否甲基化、1p/19q是否共缺失和术后是否给予辅助治疗等；而胶质瘤细胞残留是胶质瘤术后复发的根源。目前研究发现胶质瘤瘤周水肿区均有胶质瘤细胞浸润，表明手术是无法达到严格意义的肿瘤全切除，术后仍会有胶质瘤细胞残留，

5、提示复发是必然的。胶质瘤病理级别与复发的相关性已得到共识，胶质瘤的病理级别越高核异型性越大、核分裂越明显、坏死和周围血管浸润越严重，恶性程度也越高、无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）越短，提示预后越差。一项回顾性研究显示，胶质瘤WHO-组患者的3年总生存率分别为87.25%、55.09%、22.00%和11.56%。虽有研究表明MGMT表达下调与胶质瘤患者生存率之间存在相关性；而Franceschi等的研究显示，诊断时胶质瘤MGMT甲基化状态与进展后生存率之间无显著相关性，但在单变量分析中其与总生存期（overallsurvival，OS）和PFS显著相关。

6、最近的研究表明，胶质瘤1p/19q共缺失是罕见的，而1p/19q共缺失提示肿瘤对替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）敏感，预后较好。Hartmann等报道IDH突变患者的OS比IDH野生型肿瘤患者长；而Amelot等报道两组IDH1/2突变患者的长期生存率相似。3.术后胶质瘤复发的治疗3.1手术治疗胶质瘤的复发在临床上较为常见，至于是否需要进行再次手术还存在一定分歧。由于目前肿瘤复发时患者的KPS评分比既往高，因此再次手术越来越被认定为复发性胶质瘤的首选治疗方案。复发性胶质瘤是否要行再次手术治疗，应根据患者复发时的年龄、临床表现和KPS评分等进行个体化评估。Franceschi等对复发

7、性胶质瘤的多因素分析研究显示，第二次手术对复发性胶质瘤患者的生存率没有影响，而且对其临床过程的影响有限。Skeie等报道接受再次手术患者的OS比接受伽玛刀治疗患者的OS（6个月和12个月）短，而两者结合治疗的患者则有较长的OS（15个月）。Kim等报道在经过标准一线治疗（尽可能扩大切除+放疗+化疗）后胶质瘤复发时，再次用替莫唑胺化疗比再次手术的患者有更长的OS。Oppenlander等认为尽管采用最新保守治疗方案，但仍需再次手术；再次手术仍然是决定复发性胶质瘤患者生存期最重要的因素，即使手术本身具有并发症发生风险，但这种风险随着复发性胶质瘤的进展而增加。Rustoven等报道再次手术组患者的O

8、S（22.2个月）比未行手术组患者更长（14.2个月）；Helseth等的研究也显示相似的结果。尽管有一些研究表明，患者的年龄及性别与再次手术的结局无关；但最近的研究显示年龄及性别是影响预后的重要因素，年轻男性患者的OS明显较长。既往认为，第一次与第二次手术之间的间隔时间短与再次手术的较高生存率显著相关；而Park等报道从第一次手术明确诊断到再次手术的时间间隔不影响生存率。复发性胶质瘤最大安全程度全切仍是手术目标；Quick等认为切除至少95%的肿瘤体积，可使患者存活5.5个月，并且肿瘤体积小于或大于5cm3的患者之间存活期的差异无统计学意义。3.2放射治疗第二次放射治疗（re-radioth

9、erapy，RE-RT）已成为多学科治疗复发性胶质瘤的公认治疗方案之一。如今，通过立体定向放射治疗（stereotacticradiotherapy，SRT）和其他高适形度的放疗，以及更精细的成像可改善靶体积偏移、提高精度及减少副作用。因此，放射治疗现在得到了更广泛的应用。Combs等研究显示，WHO级和级复发性胶质瘤患者再次放疗后的OS为9.2个月和7.4个月。Clarke等研究显示，再次放射治疗合并贝伐单抗治疗复发性HGG的中位OS为13个月，而且耐受良好；患者复发时的年龄、肿瘤体积、KPS评分等因素与结果高度相关。Holtd等报道，复发性胶质瘤患者姑息性放疗后6个月和12个月的总生存率分

10、别为84.9%和42.5%，局部控制率（LC）分别为63.1%和16.4%。Sutera等研究的结果与之相似，姑息性放疗复发性LGG、HGG和两者总的12个月生存率分别为68.4%、38.7%和47.3%，6个月的生存率分别为86.2%、53.8%和65.3%。研究结果都表明，再次放疗可以提高复发性胶质瘤患者OS和生存率，建议确认胶质瘤复发后应尽早给予再次放疗。体外放射治疗虽然能有效杀伤胶质瘤肿瘤细胞，但也会对周围健康脑组织、皮肤及皮下组织造成损伤，而且随着剂量的增加损伤越大。125I粒子植入是一种体内放射治疗，可以实现低剂量连续照射、高准确率和短距离杀伤肿瘤细胞；在种植体周围1cm的区域内，

11、能量释放通常可以达到其总量的80%，并且可以有效地杀死这一范围内的肿瘤细胞；1cm以外区域由于剂量的指数级下降，对这一区域内正常细胞的损伤较轻。Li等将66例复发性胶质瘤患者随机分为对照组和联合治疗组，对照组采用单纯手术治疗，联合治疗组采用手术联合125I粒子植入治疗。结果显示，联合治疗组的控制率显著高于对照组（P0.05），两组术后不良反应差异无统计学意义（P0.05）；联合治疗组术后不同时间点的KPS评分均明显高于对照组（P0.05），生存率和总生存时间也明显高于对照组（均P0.05）；多因素回归分析显示术前KPS评分、肿瘤病理级别、切除程度是影响预后的独立危险因素。研究结果表明，手术联合

12、125I粒子植入可以提高复发性胶质瘤患者的生存率，延长其生存时间。近年来，伽玛刀放射外科作为一种抢救性治疗手段，被作为复发性胶质瘤患者的治疗方法，其目标是以减轻患者肿瘤负担来提高生存率。Sadik等分析92例复发性胶质瘤患者伽玛刀治疗的效果，结果显示局部控制率为37%，局部进展率为46%，18%的患者出现新的远处病变，PFS和OS分别为10.5个月和34.4个月。3.3化疗TMZ的细胞毒性作用主要通过鸟嘌呤O6位置的甲基化来介导，一直以来作为胶质瘤术后化疗药物得到了广泛的肯定。胶质瘤患者中MGMT的高甲基化可明显提高胶质瘤对TMZ化疗敏感性，从而提高患者的生存期。Patil等研究显示，尽管先前

13、已完成TMZ化疗方案，TMZ治疗复发性胶质瘤是安全有效的，中位PFS和OS分为15.3个月和25.0个月，6个月和1年生存率分别为81.4%和75.1%。赵惠萍等分析比较复发性脑胶质瘤立体定向放射治疗联合替莫唑胺（SRT-TMZ）治疗与单用立体定向放射治疗的效果。结果显示，患者无晚期不良反应，SRT-TMZ组的生存时间明显比SRT组长（30个月vs14个月，P=0.010）；表明立体定向放射治疗联合替莫唑胺是姑息性治疗复发性脑胶质瘤的有效方式，对于提高患者近期疗效和生存率有积极作用。Liu等报道，贝伐单抗（Bevacizumab，BEV）联合替莫唑胺治疗复发性胶质瘤可以改善患者的生活质量。亚硝

14、脲衍生物是另一类烷基化剂，在复发性胶质瘤治疗中有着广泛的应用，但其应用价值仍存在争议。最近的研究结果表明，单用亚硝基脲衍生物ACNU不能延缓复发性胶质母细胞瘤的进展；而ACNU联合替尼泊苷（VM26）治疗已被证明有一定的疗效，但是有血液毒性不良反应；对于复发HGG，另一种亚硝基脲衍生物CCNU有良好的效果和安全性。亚硝基脲衍生物BNCU在复发肿瘤治疗方面的应用比其他亚硝基脲衍生物更为广泛。在Brandes等进行的第二阶段临床试验中，以BNCU为基础的化疗是改善复发性胶质母细胞瘤患者预后的唯一独立影响因素；在化疗开始后患者的6个月无进展生存期延长（PFS-6）（17.5%），但是有晚发的肝和肺毒

15、性反应。BCNU联合伊立替康治疗复发性胶质母细胞瘤患者中PFS-6为30.3%，而且毒性反应可控。Jungk等对BCNU为主的化疗治疗复发性胶质瘤的临床疗效和不良反应进行回顾性分析，多因素回归生存分析显示BCNU化疗对胶质瘤复发患者的生存率有显著影响（P=0.02）。在163例复发性胶质瘤患者中，46%的患者对BCNU有良好的耐受性，不良反应轻；仅9%的患者出现严重的不良反应；研究者指出尽管对BCNU的疗效还需要进一步评估，但目前结果显示BCNU可以替代其他亚硝基脲类的化疗药物。3.4靶向治疗贝伐单抗作为一种重组人源化单克隆免疫球蛋白抗体，选择性地与血管内皮生长因子（vascularendot

16、helialgrowthfactor，VEGF）结合，阻断其信号转导。高级别胶质瘤表达大量VEGF，通过旁分泌机制促进内皮细胞增殖、血管化，导致血管系统紊乱。先前的研究表明，VEGF的过度表达和随后的血管生成程度、血管密度、肿瘤分级与总体预后成正比。2009年美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准贝伐单抗用于治疗复发性胶质母细胞瘤。贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤的治疗中可单独使用，也可与放化疗联合使用。贝伐单抗联合放化疗的多个研究以及单独使用贝伐单抗的期临床试验结果显示，其可以增加复发性胶质瘤患者的放疗效果，并可增加PFS。也有贝伐单抗联合其他化

17、疗方案的研究结果显示，患者的OS没有显著增加。Liu等研究结果表明，复发性胶质瘤使用贝伐单抗和TMZ作为补救治疗，对患者的OS和PFS没有负面影响。此外，在研究中也没有观察到危及生命的不良事件，由于使用的剂量较低，贝伐单抗联合TMZ的毒性反应较轻且可逆，可改善复发性胶质瘤患者生活质量。3.5电场治疗与许多抗肿瘤治疗一样，电场治疗（TTfields）的对象是快速分裂的肿瘤细胞。在有丝分裂过程中，肿瘤细胞暴露在低强度、中频的交流电场中，微管蛋白无法正常引导纺锤体形成，细胞无法完成分裂，从而引起肿瘤细胞凋亡。美国食品药品监督管理局批准电场治疗的第一种适应证是治疗复发性胶质母细胞瘤。2004年2007

18、年，对电场治疗治疗的安全性和有效性进行了首次人体试验，结果显示患者的中位OS为14.4个月，肿瘤进展时间为6.0个月，1年生存率为67.5%；该疗法批准使用后，有两例复发性胶质瘤患者的OS达到84个月和87个月。对复发性胶质母细胞瘤患者单独电场治疗与化疗的随机期试验显示，电场治疗患者的OS和PFS与化疗患者相比没有显著改善；然而，电场治疗组患者的生活质量得到了改善，没有出现化疗常见的毒副作用。457例复发性胶质母细胞瘤患者的电场治疗研究显示，与贝伐单抗治疗患者相比，电场治疗患者的中位OS明显更长（9.6个月vs6.6个月，P=0.0003）。在近期一项对复发性胶质母细胞瘤的研究中，131例患者

19、在病情进展后接受电场治疗联合化疗，73例患者单纯化疗，原替莫唑胺单药组13例患者在病情进展后交叉接受电场治疗加化疗；结果144例患者接受电场治疗联合化疗，60例患者仅接受化疗，中位随访时间为12.6个月，电场治疗联合化疗组患者的中位OS明显长于单纯化疗组（11.8个月vs9.2个月，P=0.049），并且电场治疗显示出低毒安全性。3.6免疫治疗在现有的肿瘤免疫治疗方法中，程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeath-1，PD-1）阻滞剂在转移性肿瘤治疗中取得了很好的效果；PD-1阻滞剂与其抑制配体的结合，促进细胞毒性T细胞介导的肿瘤消除。虽然是作为辅助治疗，已有研究证明其作为多种类型癌症的单一疗法也是有益的。Cloughesy等的研究结果显示，PD-1阻滞剂能延长复发性胶质母细胞瘤患者的OS与PFS。4.复发性胶质瘤的预后复发性胶质瘤患者的OS一般较短，如果不及时干预，通常少于6个月；此外，患者的生活质量通常也很差。大多数学者认为，影响复发性胶质瘤预后的因素是年龄、肿瘤复发时的病理级别、切除程度以及对放化疗的敏感程度。研究显示胶质瘤复发时的KPS与OS呈正相关，KPS评分70的患者平均生存时间显著高于KPS评分70的患者，这表明肿瘤的进展可以通过KPS评分间接评估。M