特罗凯在晚期NSCLC治疗中的应用

1、特特罗凯罗凯在在晚期晚期NSCLC治治疗疗中的中的应应用用 同济大学附属肺科医院肿瘤科同济大学附属肺科医院肿瘤科 周彩存周彩存 晚期晚期NSCLC: 治疗目的治疗目的? lLonger life 延长延长总体生存总体生存 lBetter life 改改善症状善症状 延长延长TTP 改改善疾病控制率善疾病控制率 较较低毒性低毒性* 改善改善QoL* * 在在二线治疗时尤其重要二线治疗时尤其重要 Treatment algorithm NSCLC Early (stage I/II/ selected IIIA) Surgery +- chemotherapy Radiotherapy (if u

2、nfit for surgery) Locally advanced (stage IIIA-IIIB no PE Chemotherapy (PT doublet) + concomitant radiotherapy or sequential Advanced (stage IIIB with PE/IV) Suitable for standard chemotherapy? PS age controlled/uncontrolled brain mets concomitant medical condition First-line Yes No PT-based doublet

3、 chemotherapy bevacizumab BSC Single agent Fit elderly/ PS 2? PS 4 Frail elderly/ PS 3 Second-/ third-line Relapse Chemotherapy docetaxel pemetrexed EGFR targeted therapy Tarceva Iressa l Significant toxicity myelosuppression neuropathy l Limited improvement in QoL l i.v. administration l Need for p

4、remedication Benefits Disadvantages lTumour control lImproved survival Chemotherapy Chemotherapy: a balance between disease benefits and disadvantages for tolerability/QoL? Longer survival, few side effects and improvement in QoL are main improvements to current therapy requested by patients Patient

5、s Mentioned spontaneouslyProbed Randomised trials comparing new drug regimens AuthorRegimens No. of patients RR (%) MS (months) 1-year survival (%) Kelly (SWOG 9509) Tax/CBDCA VNB/CDDP 208 202 25 28 8 8 38 36 Schiller (ECOG 1594) Tax/CDDP GEM/CDDP Docet/CDDP Tax/CBDCA 292 288 293 290 21 21 17 15 8.1

6、 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti (ILCP) GEM/CDDP Tax/CBDCA VNB/CDDP 205 201 201 30 32 30 9.08 9.09 9.05 37 43 37 EORTC Tax /CDDP GEM/CDDP GEM/Tax 31 36 27 8.1 8.8 6.9 35 32 26 不良事件不良事件 3/4 度度中性粒细胞减少中性粒细胞减少 Vin + Cis Tax + Cis Vin + Cis Vin + Cis Tax + Carbo Pac + Carbo Pac + Carbo Gem + Cis 79 75

7、 74 65 50 38 76 57 不良事件不良事件 中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热 55 4 3 1 0.5 1 1.5 V+C T+C V+C V+C T+Cb P+CbP+Cb G+C 二二线线化化疗疗也达到了平台也达到了平台 11,500mg/m2 i.v. every 3 weeks with folic acid/vitamin B 12 and dexamethasone supplementation 275mg/m2 i.v. every 3 weeks with dexamethasone support Hanna N, et al. J Clin Oncol

8、 2004;22:158997 结结 论论 l对于对于PS 0-2分，一线和二线化疗疗效达到平台分，一线和二线化疗疗效达到平台 l由于一线治疗有效，二线的需求在不断增加由于一线治疗有效，二线的需求在不断增加 l许多病人许多病人 (老年人老年人,PS差差)不适用化疗：不适用化疗： 毒副反毒副反 应轻应轻-药物药物 l泰索帝和力比泰二线单药治疗有效，但毒性反泰索帝和力比泰二线单药治疗有效，但毒性反 应需引起注意应需引起注意 Novel agents: an important paradigm shift in our approach to the treatment of cancer 4.

9、蛋蛋白体酶白体酶 1 2 3 4 5 6 1. 生生长因子和生长因子受体长因子和生长因子受体 HER family, VEGF/R, c-kit/SCFR 2. 信信号传导通路号传导通路 Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kinase C, PI3K 3.肿肿瘤相关抗原瘤相关抗原 Gangliosides, CEA, MAGE, CD20, CD22 6.细细胞外基质胞外基质 5. 细细胞生长通路胞生长通路 Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 Bronchud MH, et al ed

10、s. Principles of Molecular Oncology 2nd ed. Humana Press, Totowa NJ, 2003 Tumour cell 7 7. 多多靶点靶点 e.g. agents perturbing angiogensis and surface receptors 表皮生表皮生长长因子受体信号通路因子受体信号通路 Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras MEK1/2 MAPKBAD 生存生存 增殖增殖 PTEN mTOR 细胞周期进展细胞周期进展 FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E 表皮生表皮生长长因子

11、受体抑制因子受体抑制剂剂 Matuzumab Panitumumab特特罗凯罗凯 Cetuximab吉非替尼吉非替尼 单单克隆抗体克隆抗体小分子小分子 lEGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂选择性酪氨酸激酶抑制剂 特罗凯特罗凯(厄洛替尼厄洛替尼) lEGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙易瑞沙(吉非替尼吉非替尼) O O H3C H3C O O NH N N CI F N O NH N O O N NH N O O N 相同的喹唑啉环结构相同的喹唑啉环结构 结结构差异构差异 类型结构时生物学效应也相同？ Tarceva 增殖增殖 侵润侵润 转移转移 血管生成血管生成 凋亡凋亡 粘附粘附 化

12、疗敏感性增加化疗敏感性增加 特特罗凯罗凯: 作用机制作用机制 Etessami A, et al. Drugs Fut 2000;25:8959 Moyer J, et al. Cancer Res 1997;57:483848 Harari PM, et al. Semin Radiat Oncol 2002;12(Suppl. 2):216 特特罗凯对纯罗凯对纯化化EGFR TK的抑制作用的抑制作用 特特罗凯浓度罗凯浓度(nM) Adapted from Moyer J, et al. Cancer Res 1997;57:483848 EGFR磷酸化磷酸化 100 80 60 40 20

13、 0 0.010.11101001,000 Tarceva: TK 选择性选择性 Moyer J, et al. Cancer Res 1997;57:483848 Data on file, OSI Pharmaceuticals Inc. 靶靶点点IC50 (nM) 表表皮生皮生长长因子受体因子受体 2 HER2 350 血血管内皮管内皮细细胞生胞生长长因子受体因子受体 600 胰胰岛岛素受体素受体 10,000 胰胰岛岛素素样样生生长长因子受体因子受体- 10,000 CSF-1R 10,000 met 10,000 Src 1,300 Abl 1,500 lck 10,000 特特罗凯

14、对罗凯对EGFR阳性荷瘤的作用阳性荷瘤的作用 (A431) Desai B, et al. Eur J Cancer 2002;38:63 (Abs. 203) 1,000 800 600 400 200 010 15202530 肿瘤细胞接种天数肿瘤细胞接种天数 平均肿瘤体积平均肿瘤体积 媒媒介介 特特罗凯罗凯 6.3mg/kg 特特罗凯罗凯 12.5mg/kg 特特罗凯罗凯 25mg/kg 特特罗凯罗凯 100mg/kg Tarceva 临床前资料临床前资料:总结总结 l口服有效，竞争性、选择性与可逆性地抑制口服有效，竞争性、选择性与可逆性地抑制TK ATP l抑制纯化抑制纯化HER1/E

15、GFR TK， ，IC50 为为2nM lHER1/EGFR的高度选择性的高度选择性 l诱导肿瘤细胞凋亡，抑制诱导肿瘤细胞凋亡，抑制EGF介导的有丝分裂介导的有丝分裂 l抑制移植瘤的生长抑制移植瘤的生长 (ED50=9.2mg/kg p.o.) l与化疗和生物制剂具有协同作用与化疗和生物制剂具有协同作用 l增强放疗的反应增强放疗的反应 lActive against EGFRvIII-transformed tumour cells l需要高剂量来控制下游信号通路需要高剂量来控制下游信号通路 特特罗凯单药罗凯单药治治疗疗晚期非小晚期非小细细胞肺癌的胞肺癌的临临 床床试验发试验发展展历历程程 2

16、0012002200320042005 OS 吉吉非替尼非替尼 = 5.6 月月 安安慰剂慰剂 = 5.1月月 无无显著性显著性 ISEL (III期期) 中中位生存期位生存期 特特罗凯罗凯= 6.7月月 安安慰剂慰剂 = 4.7月月 (p18岁岁， ，PS0-2 含含铂铂方案方案PD或复或复发发 可测量病灶可测量病灶 足够骨髓肝肾功能足够骨髓肝肾功能 特罗凯 150mg/d 至少至少应应用用8周周 直到直到PD、不可耐受、不可耐受 毒性或毒性或52周周 主要目的：主要目的：RR 次要目的：次要目的： OS， ， TTP等等 特罗凯特罗凯150mg/日日 治疗治疗NSCLC的的II期试期试 验

17、验(n=57) Prez-Soler R, et al. J Clin Oncol 2004;22:323847 Prez-Soler R, et al. Lung Cancer 2003;41(Suppl. 2):S246 (Abs. P-611) 特罗凯特罗凯II期试验期试验: 毒性反应毒性反应 l治疗耐受性好治疗耐受性好 l最常见不良反应为皮疹与腹泻最常见不良反应为皮疹与腹泻 l3例由于毒性而停药，另例由于毒性而停药，另2例减量例减量 Prez-Soler R, et al. J Clin Oncol 2004;22:323847 特罗凯特罗凯II期临床试验期临床试验: 皮皮疹与生存之疹

18、与生存之间间关系关系 Survival distribution function 时时间间(月月) Grade 2/3 (n=17) Grade 1 (n=26) No rash (n=14) 051015202530 1.00 0.75 0.50 0.25 0 *vs no rash Prez-Soler R, et al. J Clin Oncol 2004;22:323847 OS=8.4月 BR.21, a randomised phase III trial of Tarceva (erlotinib, OSI-774) as treatment following chemoth

19、erapy in patients with advanced NSCLC: an NCIC-CTG trial BR.21: 研研究究设计设计 分分层层因素因素: 研究研究中心中心 PS (0/1 vs 2/3) 对对以前治疗的反应以前治疗的反应 (CR/PR:SD:PD) 以以前方案数前方案数 (1 vs 2) 含铂方案含铂方案 (是是与否与否) 特特罗凯罗凯 150mg日日 安安慰剂慰剂 随随 机机 BR.21: 病病人特征人特征 特特征征 特特罗凯罗凯 (n=488) 安安慰慰剂剂 (n=243) 年年龄龄(岁岁)6259 女性女性 (%)3534 PS 0, 1 (%)13, 521

20、4, 54 PS 2, 3 (%) 26, 923, 9 腺腺癌癌 (%)5049 以以前方案前方案1, 2, 3 (%) 以以前含前含铂铂(%) 50, 49, 1 93 50, 49, 1 92 对对以前化以前化疗疗的反的反应应 (%) CR/PR SD PD 40 39 21 40 39 21 可可测测量病灶量病灶 (%)8887 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332 BR.21: 最最佳反佳反应应 可可测测量病灶量病灶 (n=638)* 特特罗凯罗凯 (n=427) Placebo (n=211) 完全完全缓缓解解 (%) 11

21、部部分分缓缓解解 (%) 81 稳稳定定 (%)3527 进进展展 (%)3857 不不可可评评价价/未未评评价价 (%)1815 反反应维应维持持时间时间(月月) 95% CI 7.9 5.710.6 3.7 2.94.4 *Measurable disease was not an entry criterion BR.21: 无无进进展生存展生存 HR=0.61, p0.001* 25% 10% Survival distribution function 生生存时间存时间 (月月) 1.00 0.75 0.50 0.25 0 051015202530 特特罗凯罗凯 安安慰剂慰剂 She

22、pherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332 *HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and HER1/EGFR status 特罗凯显著延长总生存期 Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132 中位生存期中位生存期： 42.5%42.5% HR 0.73 HR 0.73 死亡风险死亡风险 27%27% ( 95% ( 95% CI=0.60-0.87; P=0.001

23、)CI=0.60-0.87; P=0.001 ) ( 6.7( 6.7个月个月 vs 4.7vs 4.7个月个月 ) ) 特罗凯 (N=488) 对照组 (N=243) 0 6 12 18 24月 一年生存率：一年生存率： 45% ( 31.2% vs 21.5% ) 生存概率生存概率 1.00 0.75 0.50 0.25 亚组分析亚组分析RR (%)P值值 性别性别 女性女性 男性男性 14.4 6.1 0.006 吸烟史吸烟史 无无 吸烟吸烟 24.7 3.8 0.00 1 组织学组织学 腺癌腺癌 鳞癌鳞癌 其他其他 13.9 3.8 4.5 0.002 问题问题: 特罗凯治疗男性、非腺

24、癌和吸烟患者能否提供临床获益？特罗凯治疗男性、非腺癌和吸烟患者能否提供临床获益？ BR.21: 有效率的亚组分析 BR.21: 总总体生存体生存亚组亚组分析分析 01234 HR Tarceva Prescribing Information 2005, OSI Pharmaceuticals, Inc., and Genentech, Inc. HR 1 =特特罗凯改善生存罗凯改善生存 特特罗凯罗凯:安安慰剂慰剂 PS 01 PS 23 男男 女女性性 65 岁岁 65 岁岁 腺腺癌癌 鳞癌鳞癌 其其它类型它类型 体体重下降重下降 10% 不不吸烟吸烟 目目前前/既往吸烟既往吸烟 1个个化疗

25、方案化疗方案 2+方方案案 因因素素 BR.21: 总总体生存体生存亚组亚组分析分析(续续) 01234 Tarceva Prescribing Information 2005, OSI Pharmaceuticals, Inc., and Genentech, Inc. 特特罗凯罗凯:安安慰剂慰剂 含含铂方案铂方案 非非铂方案铂方案 紫杉类方案紫杉类方案 非非紫杉类方案紫杉类方案 最最佳反应佳反应: CR/PR 最最佳反应佳反应: SD 最最佳反应佳反应: PD 到到随机时间随机时间: 12月月 HER1/EGFR-阳阳性性 HER1/EGFR-阴阴性性 HER1/EGFR-不不明明 加加

26、拿大拿大/美美国国 其其它地方它地方 HR 因因素素 HR 1 = improved survival with Tarceva BR.21: 是是不是只有不是只有获获得客得客观缓观缓解的病人生存解的病人生存 受益受益? l特特罗凯罗凯的生存受益在未的生存受益在未获获得客得客观缓观缓解的患者中解的患者中 也是明也是明显显的的 l防防止止肿肿瘤瘤进进展可能展可能产产生重要的生重要的临临床受益床受益 特特罗凯罗凯安安慰慰剂剂 n中中位数位数n中中位数位数HRp 值值 SD/PD/NE4495.72414.70.860.073 SD/PD3677.42046.70.820.037 BR.21: 副副

27、反反应应 (%) 特特罗凯罗凯 (n=485)安安慰慰剂剂(n=242) 任任何何3- 4度度任任何何3- 4度度 皮皮疹疹75 917 0 腹腹泻泻54 6181 恶恶心心33 324 2 口口腔炎腔炎171 3 0 眼眼睛睛 (all)27 1 91 BR.21:到到症状症状恶恶化化时间时间(月月) 特特罗凯罗凯安安慰慰剂剂 n 中中位数位数 (95% CI)n 中中位数位数 (95% CI)p 值值* 咳咳嗽嗽 2984.9 (3.87.4) 1533.7 (24.9) 0.04 呼呼吸困吸困难难3534.7 (3.86.2) 1792.9 (24.8) 0.01 疼痛疼痛3482.8

28、(2.43) 1791.9 (1.82.8) 0.02 *Log-rank test, unadjusted for multiple symptoms Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):625s (Abs. 7018) BR.21: 症症状状变变化化 *较较基础水平变化基础水平变化 10% Chi-squared test Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):625s (Abs. 7018) 改改善善 (%)* 稳稳定定 (%) 加加重重 (%)*

29、 症症状状 特特罗凯罗凯 安安慰慰剂剂 特特罗凯罗凯 安安慰慰剂剂 特特罗凯罗凯 安安慰慰剂剂 p 值值 疼疼痛痛 42 28 15 20 43 51 0.01 呼呼吸困吸困难难 34 23 27 33 40 44 0.03 咳嗽咳嗽 44 27 24 31 32 41 0.01 疲疲乏乏 45 36 4 8 51 55 0.06 BR.21: QoL变变化化 (EORTC QLQ-C30) 改改善善* (%) 稳稳定定 (%) 加重加重* (%) 参参数数特特罗凯罗凯 安安慰慰剂剂 特特罗凯罗凯 安慰安慰剂剂特特罗凯罗凯 安慰安慰剂剂 Global QoL 35 26 16 28 49 46

30、 体体质质功能功能 31 19 18 24 51 57 角角色功能色功能 39 32 14 20 47 47 社会功能社会功能 39 37 21 19 39 44 情情感功能感功能 39 30 24 36 37 35 较较基础水平改变基础水平改变* 10%（ （临临床明床明显显的的变变化化) p0.01 Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):625s (Abs. 7018) 特特罗凯罗凯和吉非替尼的和吉非替尼的III期期临临床研究床研究: 研究研究设计设计 BR.211 (n=731) ISEL2 (n=1,692) 疾病疾

31、病分期分期 IIIB或或IV期期 NSCLC局局部晚期或部晚期或转转移性移性NSCLC 以以前治前治疗疗1 或或2个个 化化疗疗方案方案 1或或 2个个 化化疗疗方案方案 设设计计2:1随机随机 特特罗凯罗凯150mg/日日+ BSC vs 安安慰慰剂剂 + BSC 2:1随随机机 吉吉非替尼非替尼250mg/day + BSC vs 安安慰慰剂剂 + BSC 主主要要终终点点总总体生存体生存总总体生存体生存 1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:12332 2Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:152737 B

32、R.21 (n=731) ISEL (n=1,692) 男男 (%)6567 PS 01 (%)6667 腺腺癌癌 (%)5045 不不吸烟吸烟 (%)2022 亚亚洲人群洲人群 (%)1220 一个化一个化疗疗方案方案 (%)5049 含含铂铂方案方案(%)9396 化化疗疗最佳反最佳反应应 (CR/PR, SD, PD)40,39,2118,37,38 到到随机随机时间时间 (12 m)13,33,5426,38,37 中中位年位年龄龄 (岁岁)6162 ISEL和和BR.21试试验验病人特征比病人特征比较较 1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;3

33、53:12332 2Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:152737 改善 42.5% ISELBR.21 无显著性改善无显著性改善 BR.21 证实：证实：特罗凯特罗凯使患者使患者 生存期延长生存期延长42.5% 总总体生存体生存 特特罗凯罗凯 6.7月月 安慰安慰剂剂 4.7月月 HR=0.73， ， p0.001 易瑞沙易瑞沙 5.6月月 安慰安慰剂剂 5.1月月 HR=0.89， ， p=0.087 BR.21 证实：特罗凯对各种类型 NSCLC患者均有效 亚组亚组 BR.21 研究研究 亚组有生存获益亚组有生存获益 ISEL ISEL研究研究 无生存

34、获益无生存获益 组织学类型 腺癌腺癌 鳞癌鳞癌 吸烟 无吸烟史无吸烟史 目前或曾吸烟目前或曾吸烟 1个个 2个个 种族 年龄 性别 既往化疗方案 PS 0/1 2/3 女女 男男 65岁岁 65岁岁 亚裔亚裔 其它其它 HR 0.71 HR 0.81 HR 0.42 HR 0.87 HR 0.76 HR 0.75 HR 0.80 HR 0.76 HR 0.61 HR 0.79 HR 0.73 HR 0.77 HR 0.75 HR 0.79 HR 0.83 HR 0.93 HR 0.66 HR 0.93 HR 0.79 HR 1.00 HR 0.77 HR 0.92 HR 0.94 HR 0.8

35、3 HR 0.80 HR 0.96 HR 0.67 HR 0.93 favours active agentfavours placebo 0.250.400.600.801.001.25 Hazard Ratio Never Smoked One Prior Chemo = 65 Male Squamous Non-Asian Tarceva Iressa Subgroup Analyses for BR.21 and ISEL 吉吉非替尼的非替尼的剂剂量可能不足以抑制野生型量可能不足以抑制野生型EGFR 体外体外100%抑制所需浓度抑制所需浓度1 l野生型野生型 2.0M l突变型突变型

36、L747-P753insS 0.2M L858R missense 0.2M 吉非替尼吉非替尼250mg/日的药物暴日的药物暴 露浓度露浓度2 1Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:212939 2Albanell J, et al. J Clin Oncol 2002;20:11024 0.4M l标准剂量的吉非替尼可能不足以在无标准剂量的吉非替尼可能不足以在无EGFR突变的病人中突变的病人中 发挥作用发挥作用 体外活性 特罗凯(厄洛替尼) 易瑞沙(吉非替尼) 1Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:483848 2

37、Woodburn J, et al. Proc AACR 2000;41 (Abs. 2552) 纯化纯化HER1/EGFR 酪氨酸激酶酪氨酸激酶 整个细胞整个细胞HER1/EGFR TK 活性活性更高 IC50 16-20nM 活性较低活性较低 IC50 80nM 活性高活性高,IC50 2nM 活性活性低,IC50 23-79nM BR.21: 总结总结 lBR.21试验达到它设计的研究终点：延长总体生存试验达到它设计的研究终点：延长总体生存 lTarceva是唯一是唯一HER1/EGFR TKI， ，显示统计学显著性生存显示统计学显著性生存 受益受益 l亚组分析示广谱病人可从亚组分析示广

38、谱病人可从 Tarceva治疗中获得生存受益治疗中获得生存受益,不不 论性别、种族、吸烟史和组织学类型论性别、种族、吸烟史和组织学类型 lTarceva 可引起明显的可引起明显的QOL的改善的改善 lTarceva耐受性好耐受性好, 非血液学毒性轻到中度非血液学毒性轻到中度 (皮疹和腹泻皮疹和腹泻) How do the different second-line treatment strategies compare? 二二线线治治疗疗III期期临临床研究的比床研究的比较较：病人特征：病人特征 1Tarceva product information; 2OSI and Roche dat

39、a on file 3Pemetrexed product information; 4Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997 5Docetaxel product information l在在BR.21研究中有更多的研究中有更多的PS 2和和 3患患者，者，50% 二二线线治治疗疗和和 50%的的三三线线治治疗疗 二二线线治治疗临疗临床床III期研究的比期研究的比较较： ：疗疗效效* 结结果果 特特罗凯罗凯1,2 (150mg/日日) 泰泰索帝索帝3,4 (75mg/m2) 力力比泰比泰5 (500mg/m2) 反反应应率率 (%)8.97.

40、18.89.1 反反应维应维持持时间时间(月月)7.95.39.14.6 1年年生存率生存率 (%)31303730 PS0-1分患者的分患者的OS(月月)9.429.159.45 OS (月月)6.75.77.98.3 1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332; 2OSI and Roche data on file; 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:235462; 5Hanna N, et

41、 al. J Clin Oncol 2004;22:158997 *Results cannot be compared directly because of different patient populations l特特罗凯罗凯和化和化疗疗在二在二线线治治疗时疗时具有相似的具有相似的疗疗效效 二二线线治治疗疗III期期临临床研究的比床研究的比较较:耐耐受性受性 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997 Serious haematological

42、toxicities may require hospitalisation and blood transfusions l特特罗凯罗凯无血液学毒性无血液学毒性 l主主要毒性要毒性为为皮疹和腹泻皮疹和腹泻 二线治疗二线治疗QOL结果结果 AgentToolQOL outcomes 特特罗凯罗凯1,2EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-LC13 到症状恶化时间明显延长到症状恶化时间明显延长 (咳嗽咳嗽, 呼吸呼吸 困难困难,疼痛疼痛)， ，与与BSC相比相比 明显改善明显改善global QOL,体力体力QOL和功和功 能能 QOL 与与BSC相比相比 泰泰索帝索帝3LCSS明显改

43、善疼痛和疲乏明显改善疼痛和疲乏， ，与与BSC相比相比 力力比泰比泰4LCSS与泰素帝相比，改善症状程度相似与泰素帝相比，改善症状程度相似 1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332; 2Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):625s (Abs. 7018); 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095103; 4Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997 总结总结: 二线治疗二线治

44、疗 制制剂剂生存改善生存改善症状控制症状控制毒性毒性 泰索帝泰索帝*+ 力比泰力比泰#+ 特特罗凯罗凯23:(Suppl. 16 Pt I):627s (Abs. 7028) 2Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005;23:58929 1 = Gemcitabine + cisplatin; 2 = Carboplatin + paclitaxel 目目的的 l评评价价特特罗凯罗凯两种两种给药给药法法联联合泰索帝治合泰索帝治疗疗晚期晚期实实体瘤的安全性与可行性体瘤的安全性与可行性 Davies AM, et al. Lung Cancer 2005; 49(Su

45、ppl. 2):S61 (Abs. O-185) 特特罗凯联罗凯联合泰索帝合泰索帝间间歇歇应应用用: I期期顺顺序序应应用用 A组组 = 600800mg/周周; B组组 = 150300mg/日日 0123 3周周方案方案 泰泰索帝索帝 特特罗凯罗凯 (arm A) 特特罗凯罗凯 (arm B) PLUS OR 给给药方案药方案 l初初步步结结果果 (n=22例例 NSCLC ) 5 SD, 4 MR, 4 PR 选选择择B组进组进行行II期期研究研究 一一线线特特罗凯单药罗凯单药II期研究期研究 (MO17426) (non- targeted) ln=53; 中中期分析期分析=16例例

46、l3个中心个中心:法法国国,英英国国,荷荷兰兰 l主主要要终终点点: 6周周时时的无疾病的无疾病进进展率展率 l次次要要终终点点:反反应应率率,疾疾病控制率病控制率,反反应维应维持持时间时间,TTP,生生存和安存和安 全性全性 未未治疗的治疗的IIIB/IV期期 NSCLC 至至PD或不可接受毒性或不可接受毒性 特特罗凯罗凯150mg/日日 Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):638s (Abs. 7073) 特特罗凯单药罗凯单药II期期临临床床试验试验 (non-targeted) l6周周时时，无疾病，无疾病进进展

47、率（疾病控制率）展率（疾病控制率）为为55% (29/53) l最最佳反佳反应应率率23% (95% CI: 12.336.2) l中中位生存期位生存期391天天(56周周) l中中位位TTP 94天天 (95% CI: 49144) Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):638s (Abs. 7073) Giaccone G, et al. Oral presentation WCLC, Barcelona, July 2005 特特罗凯罗凯一一线线治治疗疗老年晚期老年晚期NSCLC有效，耐有效，耐 受性好受性好 l疾

48、病控制率疾病控制率 (CR+PR+SD)为为60.3% l中中位生存期位生存期41周周 (95% CI: 3260) l2例反例反应应者缺乏者缺乏HER1/EGFR TK突突变变 Jackman D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):39 (Abs. O188) Anti-tumour activity 病病人数人数 (%) Duration of response, weeks (range) Evaluable patients 68 CR 0 PR 8 (12) Not yet reached SD 33 (48) 17 (5118+) PD 2

49、7 (40) 7 (19) 特特罗凯罗凯一一线线治治疗疗的的总结总结 l尽尽管管这这些些结结果果 (反反应应率率23%, 中中位生存期位生存期)令令人鼓舞。人鼓舞。 l特特罗凯罗凯在在选择选择性病人中性病人中应应用用 临临床上床上:不不吸烟者吸烟者 (女女性性 腺腺癌癌) EGFR表表达达 EGFR 突突变变 EGFR 拷拷贝贝数数 EGFR 上游上游分子分子标记标记 药物相互作用 l与可诱导与可诱导CYP3A4CYP3A4的药物合用可降低特罗凯的疗效，同的药物合用可降低特罗凯的疗效，同 样，样，C CYP3A4YP3A4抑制剂可导致不良反应增加。抑制剂可导致不良反应增加。 与与CYP3A4CYP3A4抑制剂酮康唑合用可增加特罗凯抑制剂酮康唑合用可增加特罗凯A AUCUC达达 86%86%。因此与酮康唑或其余。因此与酮康唑或其余 CYP3A4 CYP3A4强抑制剂同时强抑制剂同时 使用时应注意特罗凯的剂量。使用时应注意特罗凯的剂量。 与与CYP3A4CYP3A4诱导集利福平合用可降低特罗凯诱导集利福平合用可降低特罗凯A