慢阻肺高风险患者的管理

1、仅供医疗专业人士参考114233.022 有效期2015/06/18慢阻肺的全球影响慢阻肺位列慢性非传染性疾病的第二位: 全球有600 x106患者每年3百万人死于慢阻肺(WHO健康报告 1997)慢阻肺的负担正在逐年上升 (DALY):慢阻肺的负担1990年位列12，2050将跃至第5(Murray & Lopez Science 1996;174:740-3)慢阻肺是近年来唯一一个死亡率明显上升的主要病因慢阻肺急性加重 恢复缓慢慢性阻塞性肺疾病的自然病程：严重急性加重和死亡Suissa S, et al. Thorax. 2012 Nov;67(11):957-63. 急性加重的频率和严重

2、度增加每10000患者天发生下次严重急性加重的机率每10000患者天发生下次严重急性加重或死亡的机率Suissa S, et al. Thorax. 2012 Nov;67(11):957-63. 频繁急性发作表型: ECLIPSE急性加重的频率/严重度的GOLD 分级 (1) 频繁急性发作表型: ECLIPSE 急性加重表型的稳定性基于BlackBerry 慢阻肺 患者监测所有输入和传输均经轨迹球和触控屏自动上传条件问句完全由研究中心控制所有数据完全保密PEF等安全上传患者数据库实时更新最简单的可能操作，特别是针对老年有慢性病缓解症状改善活动耐量改善健康状态预防疾病进展预防和治疗急性加重降低

3、死亡率慢阻肺诊断、处理及预防的全球倡议管理稳定期慢阻肺: 治疗目标Effectiveness of BFC (ICS/LABA) vs Tiotropium (LAMA) in COPD Strange et al ATS 2014 US Claims Data 慢阻肺2009年3月-2012年3月 主要终点 到首次急性加重的事件 (Cox) 医院访视 门诊口服激素/抗生素 次要终点(比例风险)比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS 2014Effectiveness of BFC (ICS/LABA) vs Tiotropium (LAMA) in COPD Strang

4、e et al ATS 2014BFC 布地奈德福莫特罗粉吸入剂信必可1381 BFC vs. 2670 Tiotropium1198 人配对Refills 3.3 BFC 4.2 Tiotropium比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS 2014Effectiveness of BFC (ICS/LABA) vs Tiotropium (LAMA) in COPD Strange et al ATS 2014与塞托溴铵相比，长期布地奈德福莫特罗治疗，与更少的急性加重相关 风险比 0.78 , 95% CI= 0.7,0.87 , p=0.0001至急性加重的时间： 35

5、2 天 BFC vs. 243 天 Tiotropium 1次的急性加重 ：50.7 vs 59.3% 急性加重率： 1.2 vs. 1.5 RR 0.82 p=0.0004 口服激素口服激素/抗生素抗生素0.93 vs. 1.12 p= 0.004 急性治疗急性治疗 0.19 vs 0.25 p= 0.014 住院住院 0.11 vs. 0.13 p= 0.16 NS比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS 2014尚没有尚没有RCT比较了不同联合制剂在比较了不同联合制剂在COPD中的疗效中的疗效一项布地奈德一项布地奈德/福莫特罗和福莫特罗和FLU/SAL为期为期7天的交叉

6、研究显示两种天的交叉研究显示两种ICS/LABA在在起效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同起效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同 1 与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似都减少急性加重相似2，但是联合使用，但是联合使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战时这样的观点可能会受到挑战3,4 一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS / LABAs治疗治疗COPD的疗效具有的疗效具有差异差异5一些对一些对RCTs研究的独立研究的独立meta分析

7、显示不同分析显示不同ICS治疗治疗COPD的肺炎风险可能存在的肺炎风险可能存在类别内的差异类别内的差异6,7 1. Partridge et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3: 147157.2. Calverley et al. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 121124.3. Aaron et al. Ann Intern Med 2007; 146: 545555.4. Welte et al. Am J Repir Crit Care Med 2009; 180: 741750.治疗治疗COPD所有的所有的ICS/LABA都相同吗

8、都相同吗?Blais et al. Clin Ther 2010; 32: 13208.Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010; 16: 118 Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD006829555.选择何种ICS/LABA 治疗COPD?在真实世界中选择不同ICS/LABA治疗对急性加重有何不同影响?在加拿大，应用BUD/FORM较FLU/SALM相比，前者减少2539%的急性加重，并且减少29%额外的LAMA治疗。Healthcare utilisation in the first

9、year after initiating ICS/LABA therapyBlais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.该研究是在加拿大COPD患者中开展的一项回顾性、观察性、配对队列研究，对比了不同ICS/LABA治疗的有效性。A retrospective observational matched cohort study in Canadian COPD patients examining the comparative effectiveness of the ICS/LABAs 加拿大观察研究* 比较不同ICS/LABA联合治疗

10、Blais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.BUD/FORMFLU/SALM0.20.115100.52校正风险比长期使用BUD/FORM，与FLU/SALM相比，与较少的需入院治疗的急性加重率相关。 *Retrospective observational matched-cohort study 一项比较联合制剂布地奈德一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松福莫特罗和氟替卡松/沙美沙美特罗治疗特罗治疗COPD的回顾性配对队列研究的回顾性配对队列研究Providing Answers To Healthcare by Observat

11、ional Studies真实世界验证真实世界验证Larsson et al. J Intern Med 2013; DOI: 10.1111/joim.12067Clinical trial identifier: NCT01146392目的PATHOS研究的目的是在通过研究的目的是在通过“倾向分数倾向分数”配对的患者中，分析瑞典配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性观察比较健康数据库的数据，回顾性观察比较BUD/FOR和和FLU/SAL的以下的以下 方方面的有效性面的有效性 : COPD 急性加重急性加重 除除ICS/LABA外的外的COPD处方处方 包括涉及死亡在内的肺炎事件包括

12、涉及死亡在内的肺炎事件1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗所有人群登记独立于阿斯利康 与Swedish National Board of Health and Welfare联网联网出院登记出院登记医院门诊护理医院门诊护理医疗记录数据医疗记录数据死因登记死因登记社会经济登记社会经济登记处方登记处方登记乌普萨拉乌普萨拉大学大学Department of Public Healt

13、h and Caring Sciences初级保健中心的初级保健中心的21361名患者名患者随访直至死亡或者迁出随访直至死亡或者迁出1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.27方法 主要的数据集为基线人群，包含主要的数据集为基线人群，包含确诊为确诊为COPD的任何年龄、性别的患者，的任何年龄、性别的患者，没有预设的排除标准没有预设的排除标准进行倾向指数配对的患者为进行倾向指数配对的患者为接受接受ICS/LABA 联合制剂干粉剂联合制剂干粉剂 (布地

14、奈德布地奈德/福莫福莫特罗或者氟替卡松特罗或者氟替卡松/沙美特罗治疗的患者沙美特罗治疗的患者索引日索引日定义为定义为COPD诊断后首次给予诊断后首次给予 ICS/LABA 联合制剂处方的日期联合制剂处方的日期患者随访自患者随访自1999年年1月月1日至日至 2009年年12 月月 31日日研究结束研究结束：任何：任何ICS/LABA治疗结束日期治疗结束日期, 迁出或死亡迁出或死亡主要观察终点主要观察终点：急性加重及肺炎发生率：急性加重及肺炎发生率1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2

15、013; 273(6):584-94.28结果 COPD 急性加重急性加重 定义为定义为: COPD相关的相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用 14天以内的事件记为一次事件天以内的事件记为一次事件COPD 处方处方 定义为定义为ICS, LABA, LAMA, SABA, ICS/LABA联合制剂联合制剂 评估期评估期 事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合联合制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性

16、和安全性，但不针对死亡率），但不针对死亡率） 比较年事件率采用泊松回归分析比较年事件率采用泊松回归分析 采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行析在配对的人群中进行29倾向指数配对 倾向指数配对用于评估每一个倾向指数配对用于评估每一个COPD患者的疾病严重程度患者的疾病严重程度，配对前基于个体基础，使用，配对前基于个体基础，使用高达高达31个变量个变量* 索引日前的索引日前的2年基线期用于所有变量年基线期用于所有变量 纳入倾向指数的变量包括纳入倾向指数的变量包括: 性别、年龄、性别、年龄、COP

17、D诊断时间诊断时间 治疗药物治疗药物 (基于率基于率): 抗生素、抗生素、SABA、口服、口服/吸入激素、抗胆碱吸入激素、抗胆碱能药物、心血管用药能药物、心血管用药 因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率基于率) 合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断 FEV1 % 预计值预计值(如果有如果有 )* It was not possible to match for weight, height, BMI (measurements available for only

18、 a minority).30患者在规定的时间段符合在规定的时间段符合COPD 诊断标准患者诊断标准患者 n = 21,361 FLU/SAL (2738 28%*) 配对人群配对人群 n=2734瑞典连网的来自瑞典连网的来自 76个初级卫生保健中心个初级卫生保健中心 8% 瑞典人群有记录使用有记录使用 ICS/LABA 治疗的患者治疗的患者 (索引日索引日) n = 9,893BUD/FOR (7155 72%) 配对人群配对人群 n=27341:1倾向指数配对* 除4 例 FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR 组患者进行配对1. Janson C, et al. BMJ 201

19、3; 346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.31索引日前的患者特征数据以患者%表达， 除非另有说明1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.32结果: 药物暴露布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松总体平均随访时间总体平均随访时间3.5 2.4 年年1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.2. Larsson K, et al.

20、 J Intern Med 2013; 273(6):584-94.信必可都保在中国被批准用于COPD治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。COPD 急性加重使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数*P1 年治疗期住院率年治疗期住院率急性加重急性加重/100患者患者/年年 29% 事件降低p0.001Blais et al. Clin Ther 2010;

21、32: 13208.Canadian cohort did not report infectious COPD exacerbations requiring antibiotics or pneumonia related events(n=2734)(n=2734)(n=1131)(n=1131)自首次处方ICS/LABA 随访1年自首次处方ICS/LABA 随访11年40非急性加重相关结果额外支扩剂的使用RR = 0.84 (CI: 0.79, 0.89); p.0001(n=2734)(n=2734)LAMA 处方处方/患者患者-年年SABA 处方处方/患者患者-年年RR = 0.7

22、8 (CI: 0.72, 0.84); p.0001(n=2734)(n=2734)Larsson et al. J Intern Med 2013; DOI: 10.1111/joim.12067ICS/LABA 转换转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未转换的患者。转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未转换的患者。使用使用FLU/SAL治疗的患者出现转换治疗方案的几率是治疗的患者出现转换治疗方案的几率是 使用使用BUD/FORM患者患者的的45 倍。倍。(n=2734)(n=2734)n numbers indicate the total number of patientsin the

23、 original treatment groupLarsson et al. J Intern Med 2013; DOI: 10.1111/joim.12067一项比较联合制剂布地奈德一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗沙美特罗治疗治疗COPD的回顾性配对队列研究的回顾性配对队列研究一项基于日常临床医疗数据的配对研究一项基于日常临床医疗数据的配对研究Providing Answers To Healthcare by Observational Studies1. Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.2. Larss

24、on K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗尚没有尚没有RCT比较了不同联合制剂在比较了不同联合制剂在COPD中的疗效中的疗效一项布地奈德一项布地奈德/福莫特罗和氟替卡松福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗为期沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效在起效 速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同不同 1 与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种

25、ICS/LABA都减少急性加重相似都减少急性加重相似2，但是伴随使用，但是伴随使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战时这样的观点可能会受到挑战3,4 一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS / LABAs治疗治疗COPD具有疗效差具有疗效差异存在差异异存在差异5一些对一些对RCTs研究的独立研究的独立meta分析显示不同分析显示不同ICS治疗治疗COPD的肺炎风险可能存在的肺炎风险可能存在类别内的差异类别内的差异6,7 1. Partridge et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3: 147157.2. Calverley

26、 et al. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 121124.3. Aaron et al. Ann Intern Med 2007; 146: 545555.4. Welte et al. Am J Repir Crit Care Med 2009; 180: 741750.治疗治疗COPD所有的所有的ICS/LABA都相同吗都相同吗?Blais et al. Clin Ther 2010; 32: 13208.Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010; 16: 118 Nannini et al. Cochrane Databas

27、e Syst Rev 2012;9:CD006829555.COPD 患者中的肺炎风险患者中的肺炎风险(按照按照ICS 类型分层类型分层) ICS使用的使用的Meta分析分析 (为期为期1-3年的研究年的研究)Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010; 16: 118 * 氟替卡松的增加又显著差异， p0.0001ns = 没有统计学的显著差异Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006829ICS/LABA vs. LABA 结果: 肺炎根据 ICS/LABA种类分解 0.010.1110

28、100Favours combinationFavours LABA随治疗时间的累计肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累积肺炎事件累积肺炎事件所有肺炎RR 1.73 (1,57; 1.90) P0.001 NNH 2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎RR 1.74 (1,56; 1.94) P0.001 NNH 32Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.48氟替卡松/沙美特罗组患者的肺炎发生率显著增加TORCHCrim et al Eur Respir J 2009, 34

29、: 641 FPS HR 1.64 (95% CL 1.33 to 2.02)FPS HR 1.94 (95% CL 1.19 to 3.17)INSPIRECalverley et al. Chest 2011;139:505 PATHOSJanson C et al BMJ 2013 FPS HR 1.73 (95% CL 1.57 to 1.90)PATHOS: 肺炎发生率肺炎发生率D D 64%D D 94%D D 73%肺炎发生率/100病人-年NNT 配对的COPD患者中肺炎事件，事件率 /100患者年 BUD/FOR (n=2734) 或 FLU/SAL (n=2734)肺炎和肺

30、炎相关事件Janson C, et al. BMJ 2013; 346:f3306.50肺炎事件发生率肺炎事件发生率/100患者患者-年年肺炎敏感性分析敏感性分析 4 quartiles of propensity score disease burden 20121684Each quartile contains either 683 or 684 match patient pairs using FLU/SAL or BUD/FORNNT=155NNT=35NNT=18NNT=130Propensity score quartilesJanson et al. BMJ 2013;346:f3306 DOI: 10.1136/bmj.f3306RR = 1.13; P0.08RR = 1.57; P0.001RR = 1.87; P0.001RR = 2.09; P0.00151至所有原因&肺炎相关的死亡时间患者(%)整个研究期肺炎死亡整个研究期肺炎死亡FLU/SAL=97 (3.5 %) BUD/FOR=52 (1.9%) D 1.6% 整个整个 11 年中年中肺炎相关死亡HR 1.76 95%CI: 1.22, 2.53; P=0.00250123456798治疗后时间，年012345102051525所有原因死亡肺炎相关死亡P=0.291 所有