更辰片研究结果的总结及评价

1、中药注册分类8 申报资料4对主要研究结果的总结及评价 (更辰片)课题名称 更辰片研究单位 xxxx制药有限公司申报单位 xxxx制药有限公司联 系 人 xxx联系方式 Tel: Fax: 对主要研究结果的总结及评价一、工艺研究的试验资料(一) 药材的分拣去杂质及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典20xx年版一部有关规定检验; 其余各原辅料药按中国药典20xx年版有关规定检验，符合规定者备用。(二) 配料与掺混符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将提取与粉碎药材分别掺混，分开放置。(三) 粉碎1、鹿茸的粉碎根据生产工艺需要，将充分干燥的鹿茸用中药粉碎机粉碎，过100目筛，

2、备用。经对三批中试产品粉碎工艺考查，结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要。2、麝香的粉碎因麝香为贵重药材，且有油润性，不易粉碎，故将鹿茸细粉与麝香配研，过100目筛，可得合适的细粉。（四） 维生素E的包结工艺选择由于维生素E为粘稠状液体，遇光色渐变深，无法直接加入，压片容易在生产贮存过程中损失并与薄膜衣层反应，拟采用倍他环糊精包结的方法。根据文献报道，倍他环糊精包结维生素E的条件多为倍他环糊精： 维生素E=51；包结温度60；包结时间：3小时；搅拌速度：200转/分钟，根据此条件设计正交因素水平表按上述正交试验设计表条件，取倍他环糊精，精密称定，分别设定搅拌速度、包结时间、包结温度，进行包

3、结试验，包结混合液在4下冷藏24小时，滤过，包结物在60干燥，精密称定重量（W包），在284nm波长处测定吸收度，计算包结率，结果见包 结 正 交结果分析表。表1、正交试验结果分析表试验号因 素包结率（%）ABCD12345678911122233312312312312323131212331223172.5482.5890.6491.8986.4685.8184.5283.8780.31K1245.76248.95242.22239.31K2264.16252.91254.78252.91K3248.70256.76261.62266.40R18.47.8119.4027.09结果表明，D

4、（包结温度）是影响包结率的主要因素，其次C（包结时间）、A（油：倍他环糊精）、B（搅拌速度），最佳工艺为A2B3C3D3，即维生素E倍他环糊精=15，搅拌速度：200转/分钟，包结时间：3小时，包结温度：60。正交结果确证实验取维生素E两份，作为确证实验用样品，每份10g。分别取50g倍他环糊精，设定搅拌速度（200转/分钟）、包结时间（3小时）、包结温度（60），进行包结试验，包结混合液在4下冷藏24小时，滤过，包结物在60干燥，精密称定重量（W包），在284nm波长处测定吸收度，计算包结率。结果表明：确证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当，工艺可行。（五） 浸膏的制备工艺1、

5、人参浸膏的制备根据人参中所含的有效成分的理化性质，结合原工艺的提取方法，拟对药材进行醇提和水提,现对醇提工艺和水工艺提分别进行考察。（1）醇提工艺考察：取人参药材适当破碎，制备工艺正交试验用样品，每次正交试验样品100g。取每正交试验样品100g，依正交因素水平表设计的加醇量，提取时间，乙醇浓度，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，浓缩，干燥至恒重，以干膏中人参皂苷Rg1和Re的总量作为评价指标。表2、正交试验结果分析表试验号因 素评价指标A（倍）B（小时）C（%）干膏量(g)人参皂苷Rg1和Re含量(mg/g)人参皂苷Rg1和Re总量 (mg)12345678977755533334534534

6、595%70%50%70%50%95%50%95%70%6.57.48.06.77.66.15.95.25.420.7424.0720.2223.3318.4520.3420.1120.7527.96134.81178.12 161.76156.31140.22124.07118.65107.90150.98K1474.69409.77366.78K2420.60426.24485.41K3377.53436.81420.63R97.1627.04118.63由极差分析结果可得出，其中因素C（乙醇浓度）为显著因素，其次为A (溶剂量)，而B（提取时间）影响最小，即C >A> B。最

7、优条件为A1B3C2；由于A1 和A2；B1和B2相差不大，考虑到能源及时间因素，确定提取工艺为5倍溶剂量，70%乙醇回流提取4小时。正交结果确证实验取人参药材两份，作为确证实验用药材，每份100g。分别置烧瓶中，加70%乙醇500ml，回流4小时，滤过，浓缩，干燥至恒重。以干膏中人参皂苷Rg1和Re的总量作为评价指标。结果表明：确证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当，工艺可行。（2）水提工艺考察：取醇提后人参药渣，平均分成9份，作为水提工艺考察用样品。取每正交试验用样品，依正交因素水平表设计的加水量，提取次数，提取时间，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，浓缩，干燥至恒重，以干膏量

8、作为评价指标。表3、正交试验结果分析试验号因 素评价指标A（倍）B（次）C（小时）干膏量(g)12345678955544433332132132132121313214.813.28.911.712.711.112.111.79.3K136.9038.6037.60K235.5037.6034.20K333.1029.3033.70R3.89.33.9 由极差分析结果可得出，其中因素B (提取次数)为显著因素，其次为A（溶剂量），而C（提取时间）影响最小，即B > A > C。最优条件为A1B1C1；考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为4倍量水，提取二次，第一次3小时，第

9、二次2小时。正交结果确证实验取人参药材适当破碎，称取两份，每份100g。作为确证实验用样品。分别置烧瓶中，加水400ml，提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，干燥至恒重。以干膏量作为评价指标。结果表明：确证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当，工艺可行。2、肉苁蓉浸膏的制备 根据肉苁蓉中所含的有效成分的理化性质，结合原工艺的提取方法，拟选用水作为提取溶剂，以干膏作为评价指标。取肉苁蓉药材适当破碎，制备正交样品。每正交试验样品重100g，依正交因素水平表设计的加水量，提取次数，提取时间，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重，以干膏量作

10、为评价指标。表4、正交试验结果分析试验号因 素评价指标A（倍）B（次）C（小时）干膏量(g)12345678910101088866632132132132121313226.121.516.620.916.114.315.613.79.2K164.262.654.1K251.351.351.6 K338.540.148.3R25.722.55.8由极差分析结果可得出，其中因素A（溶剂量）为显著因素，其次为B (提取次数)，而C（提取时间）影响最小，即A > B > C。最优条件为A1B1C1；由于C1 和C2差别不大，考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为10倍量水煎煮三次

11、，每次2小时。正交结果确证实验取肉苁蓉药材，称取两份，每份100g。作为确证实验用药材。加水1000ml，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，再置烘箱中80 干燥至恒重。以干膏量作为评价指标。结果表明：确证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当，工艺可行。3、淫羊藿浸膏的制备根据淫羊藿中所含的有效成分的理化性质，结合原工艺的提取方法，拟选用水作为提取溶剂，以淫羊藿苷作为评价指标。取淫羊藿药材适当粉碎，制备正交样品。取每正交试验样品100g，依正交因素水平表设计的加水量，提取次数，提取时间，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重，以干膏中的淫羊藿苷作为评

12、价指标。表5、正交试验结果分析试验号因 素评价指标A（倍）B（次）C（小时）干膏量(g)淫羊藿苷含量(mg/g)淫羊藿苷总量(mg)12345678910101088866632132132132121313219.217.115.315.114.313.214.113.912.919.7921.1719.4721.7220.6124.1120.2123.1721.08379.97362.01297.89327.97294.72318.25284.96322.06271.93K11039.87 992.90 1020.28 K2940.94 978.79 961.91 K3878.95 888

13、.07 877.57 R160.92 104.83 142.71 由极差分析结果可得出，其中因素A（溶剂量）为显著因素，其次为C（提取时间），而B (提取次数)影响最小，即A > C> B。最优条件为A1B1C1；由于B1和B2；C1 和C1差别不大，考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为10倍量水煎煮二次，每次2小时。正交结果确证实验取淫羊藿药材，称取两份，每份100g。作为确证实验用药材。加水1000ml，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，再置烘箱中80 干燥至恒重。以干膏中淫羊藿苷的总量作为评价指标。结果表明：确证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相

14、当，工艺可行。根据工艺研究和中试生产需要，按照以上正交选定的提取工艺，制备浸膏，工艺数据如下 ： 表6、人参、肉苁蓉、淫羊藿浸膏制备的工艺数据药材量浸膏重量水 分出膏率（%）人参浸膏红参 3.2Kg0.8Kg16%0.25肉苁蓉浸膏肉苁蓉 2.5 Kg0.8 Kg16.5%0.32淫羊藿浸膏淫羊藿 4 Kg0.8 Kg17%0.20（六）混合工艺的选定麝香鹿茸混合粉属于贵重药材，且量少，适宜采用等量递增法混合。先将谷维素，维生素B1以及维生素E倍他环糊精包合物混合均匀，然后采用等量递增法将麝香与鹿茸混合粉与上述药粉混合均匀。（七）成型工艺条件的选定制粒 根据原标准和本公司多年的生产经验，结合常

15、规制粒操作，拟选用浸膏和药粉直接混合，以纯化水为润湿剂，制粒的方法。结果14目筛制粒，12目筛整粒后可以得到理想的颗粒压片 由于本品的颗粒流动性较差，外加0.5%硬脂酸镁作助流剂，选用直径为8mm的浅凹冲头压片，理论片重定为0.20g。压片，成型性好，硬度适中。包衣 与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿、崩解时限短、增重少、生产成本低、操作时间短、劳动效率高，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用。故更辰片定为薄膜衣片。包衣材料采用安徽山河药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为皖药准字F2003

16、0005），按常规高效包衣工艺操作。可以得到理想的成品。（八）中试生产取处方十倍量药材，进行中试生产，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。二、质量研究的试验资料及文献资料更辰胶囊收载于国家药品监督管理局国家中成药标准汇编（中成药地方标准上升国家标准部分 外科 妇科 分册），更辰片是根据更辰胶囊改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），为了实施更辰片的质量标准研究，将成型工艺中制备的样品（批号：xx0223）用于质量标准研究，现将质量标准起草说明报告如下：【名称】 更辰片 【处方】 除辅料外，与原剂型标准一致。 【制法】 除成型工艺外，与原剂型标准一致。【性状】 以三批中试

17、产品的实际性状描述。 【鉴别】(1)为维生素E的理化鉴别，三批中试产品均呈正反应。与原剂型标准一致。（2）为本品中人参的薄层鉴别，经与人参对照药材；缺人参阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。本鉴别项与原剂型标准一致。（3）原剂型中有淫羊藿苷的薄层鉴别，因含量测定项下测定的就是淫羊藿苷，故撤消该薄层鉴别项。【检查】依照中国药典20xx年版一部附录( D)的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。 此项与药典要求一致。重金属 三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查 三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。【微生物检查】依

18、中国药典20xx年版一部附录（ C）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。此项是根据中国药典20xx年版一部与历版药典的不同而增加的。【含量测定】采用高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VI D）测定。原剂型标准收载了本品淫羊藿中淫羊藿苷的含量测定方法，经验证，原方法样品制备合理，且峰形对称，分离度好，阴性无干扰，故采用原标准收载的方法作为含量测定方法。标准曲线: 取淫羊藿苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含304g的溶液。以304g/ml的对照品溶液为母液，分别配制成152g/ml、121.6g/ml、76g/ml、38g/ml的对照品溶液 。分别精密吸取上述各对

19、照品溶液10l,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。回归曲线为Y(峰面积)=19.6895X(浓度)+54.5582 r=0.9997线性范围为38304g/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。供试品溶液制备方法的选择：1.取重量差异项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。2.取重量差异项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率20KHz）45分

20、钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。经试验方法与方法比较，结果基本相同，且方法简单，故采用此方法制备供试品。精密度 同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为1.15%,小于3.0%。稳定性 同一样品,制备后在30分钟、1小时、6小时、12小时、24小时后分别测定，相对标准偏差为2.42%，小于5.0%,样品放置24小时内稳定。重现性 同一样品，取5份，各约2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试

21、品溶液。分别精密吸取上述供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，测定，相对标准偏差为2.03%，小于5.0%。加样回收率 取已知含量的样品5份，各约2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入每1ml含淫羊藿苷对照品1.02mg的对照品溶液5ml，水浴蒸干。精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，微孔滤膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液。取上述供试品溶液各10l,注入液相色谱仪，测定,平均回收率为98.8%。样品测定 对三批中试产品，采用原标准的含量测定方法测定，其结果如下：【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VI D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水（30：70）为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于20xx。对照品溶液的制备 精密称取在105干燥至恒重的淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含100g的溶液，即得。供试品溶液的制备 取重量差异项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量