xin伊立替康治疗CRC优势和不良反应处理

1、开普拓治疗CRC的优势与不良反应的处理CRC常用联合化疗方案的比较FOLFOXXELOXFOLFIRIIri或或Oxa联合联合5-FU/LV改善生存改善生存Median 6.7 vs 4.4 months, p0.001Douillard JY et al. Lancet 2000;355:104147; de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847. Irinotecan-based regimen: TTPOxaliplatin-based regimen: PFSMedian 8.2 vs 6.0 months, p=0.003FOLFI

2、RI-FOLFOX与FOLFOX-FOLFIRI无明显差异，但一线FOLFIRI可以让更多患者接受二线治疗v308FOLFIRI-FOLFOXn = 109 n=81 FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69P中位第二无进展生存 (月)14.210.90.64中位一线无进展生存 (月) 8.58.00.26中位二线无进展生存 (月)4.22.50.003一线缓解率 (%)5654NS二线缓解率 (%)1540.05接受二线化疗的比例 (%)7462中位总生存 (%)21.520.60.99Tournigand C, et al. Journal of Clinical Oncolo

3、gy, 2004, 22(2): 229-237. NO 16966 1st-line(n=2034)NO 16967 2nd-line(n=627)FOLFOXXELOXFOLFOXXELOXMedian OS, mo19.819.611.912.5Median PFS, mo8.58.04.84.7RR, %49462017XELOX与与FOLFOX在在一二线治疗一二线治疗疗效无疗效无明显差异明显差异Saltz J et al Clin Oncol 2008; Rothenberg et al J Clin Oncol 2008.临床诊疗中不同方案的选择 FOLFIRI 与FOLFOX/X

4、ELOX一线临床疗效类似，一线FOLFIRI可以让更多患者接受二线治疗 伊立替康治疗不受累积性神经毒性的影响 含铂方案除了注意神经毒性外，还需注意过敏反应 依据不同方案的不良反应结合患者临床特征进行选择伊立替康联合分子靶向药物的优势目的评价晚期结直肠癌常规临床治疗中靶向药物如 EGFR-I (cetuximab 和 panitumumab), AIs (bevacizumab 和aflibercept)联合不同化疗方案的疗效 研究终点主要终点：OS次要终点：PFS, ORR, 毒性 研究方法（荟萃分析）23 RCTs 和 10478例患者纳入分析 （截至至2014年10月）EGFR-I(仅限于

5、KRAS外显子2WT): Ox-based vs. Iri-based.AIs: Ox-based vs. Iri-based vs FP alone结果1：EGFR-I联合化疗药物治疗KRAS外显子2野生型患者，仅含伊立替康方案有显著临床获益Addition of EGFR-I to Ox-based did not improve OSAddition of EGFR-I to iri-based improved OSAddition of EGFR-I to Ox-based did not improve PFSAddition of EGFR-I to Iri-based did

6、improve PFS结果2：抗血管生成剂联合含伊立替康方案和含奥沙利铂方案均能获益Addition of anti-AI to Ox-based improved OSAddition of anti-AI to Iri-based improved OSAddition of anti-AI to Ox-based improved OSAddition of anti-AI to Iri-based improved OS结果3： EGFR-I / AIs 联合各化疗方案3/4级毒性反应类似Overall Grade 3/4 Toxicity outcomes for EGFR-Is.O

7、verall Grade 3/4 Toxicity outcomes for AIs.结果汇总结果汇总：effect of chemotherapy partner EGFR-I+Oxaliplatin backbone did not improve OS (HR 0.97, 95% CI 0.871.09, p = 0.62)did not improve PFS (HR 0.92, 95% CI 0.831.02, p = 0.13) ORR was improved by 7.5% with OR 1.36 (95% CI 1.121.64, p = 0.002)EGFR-I+ Iri

8、notecan backbone improved OS (HR 0.90, 95% CI 0.811.00, p = 0.01improved PFS (HR 0.77, 95% CI 0.690.86, p0.00001)improved ORR by +21.3% with OR 3.09 (95% CI 2.473.86, p0.00001).AIs（bevacizumab）+ Oxaliplatin backboneimproved OS (HR 0.86, 95% CI 0.790.94, p = 0.0005）improved PFS (HR 0.79, 95% CI 0.720

9、.87, p0.0001).improved ORR by 4.2% with OR 1.21 (95% CI 1.011.46, p = 0.04)AIs（aflibercept/bevacizumab） +Irinotecan backbone improved OS (HR 0.77, 95% CI 0.700.85, p0.0001）improved PFS (HR 0.66, 95% CI 0.600.73, p0.00001）improved ORR by 4.5% with OR 1.30 (95% CI 1.091.56, p = 0.004).1.EGFR抑制剂（西妥昔单抗等

10、）联合含伊立替康方案可以获得显著临床获益。2.抗血管生成剂（贝伐珠单抗等）不管联合含伊立替康方案还是含奥沙利铂方案均可获得临床获益NO.16966研究证实：贝伐单抗加入奥沙利铂为基础的一线方案（FOLFOX/XELOX)治疗晚期结直肠癌，缓解率无额外获益；靶向治疗1.Saltz L B, et al. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(12): 2013-2019.2.NCCN Guidelines Version 2.2015. Colon Cancer 缓解率（%）n=699n=70138%38%0%5%10%15%20%25%30%35%40%

11、FOLFOX/XELOX+安慰剂FOLFOX/XELOX+BevP=0.99一项纳入1400例患者的随机安慰剂对照研究中，与单纯化疗方案 FOLFOX 或 CapeOx 相比，从治疗反应率或肿瘤缩小程度来看，加入贝伐珠单抗根本没有带来额外的获益，不论是研究者自己的评价还是来自独立的影像学评估委员会的评价均如此。因此，在以“转化为可切除”为目标的治疗中，关于奥沙利铂为基础的化疗方案与贝伐珠单抗的联合应用，似乎不该再有令人关注的争论了。NCCN最新指南提出，贝伐珠单抗联合含奥沙利铂化疗方案并不能使潜在可手术切除的转移性结肠癌患者额外获益。伊立替康不良反应处理 CPT-11SN-38(7-乙基10羟

12、基喜树碱)SN-38G肝脏肝脏羧酸酯酶UGT1A（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）细菌葡萄糖醛酸酯酶肠道SN-38羧基型内酯型酸性环境碱性环境肠道SN-38代谢途径与肠毒性发生代谢途径与肠毒性发生 中位发生时间：治疗第5天 标准治疗：腹泻开始后，洛哌丁胺首剂4mg，每2小时2mg，至腹泻停止后的12小时，最长时间不超过48小时，无效换用奥曲肽 改良治疗：肠鸣音亢进时，洛哌丁胺首剂4mg，每2小时2mg，至腹泻停止，服药期间密切监测肠鸣音，肠鸣音减弱时停止洛哌丁胺，换用蒙脱石散；疗效不佳时及时换用奥曲肽；对腹膜转移及存在肠梗阻发生风险患者，谨慎使用洛哌丁胺迟发性腹泻的处理经验迟发性腹泻的处理经验迟发

13、性腹泻的及时处理流程继续每2小时服2mg洛哌丁胺，再服12小时 腹泻的最初症状(稀便或大便次数增多，肠鸣音亢进) 补充液体：水或含电解质的饮料立即服用4mg (2粒) 洛哌丁胺 (易蒙停) 2mg洛哌丁胺 (1粒)每2小时服2mg洛哌丁胺(晚上可以每4小时4mg) 适当静脉补液如果腹泻持续24小时 开始抗生素治疗(最少7天)继续每2小时服2mg洛哌丁胺若在服用洛哌丁胺持续48h无效，停用，改为生长抑素并加用抗生素、注意补液腹泻停止 “易蒙停”是关键第一次稀便首剂翻倍，12h48h盐酸伊立替康注射液说明书20140616 （开普拓）. 中位发生时间：治疗第7天 标准治疗：3度或以上给予G-CSF

14、治疗 合并腹泻治疗：1度减少立即给予G-CSF治疗 粒缺发热合并腹泻：高剂量G-CSF（必要时合并GM-CSF），联合高级别抗生素粒细胞减少的处理经验粒细胞减少的处理经验 识别高危患者 高龄 体力评分差 UGT1A1分型不佳 腹膜转移 存在肠梗阻风险 对于迟发型腹泻治疗药物的合理联合使用 对于粒缺特别是合并腹泻的及时处理伊立替康不良反应处理原则伊立替康不良反应处理原则 奥沙利铂过敏反应达10%以上 奥沙利铂一直被忽视的不良反应研究实验人群过敏反应发生率方案Brandi G， Pantaeo MA， Galli C， et a1 Hypersensitivityreactions related

15、 to oxaliplatin(OHP)JBT J Cancer，2003，89(3)：477481高加索人13.7%(11/124)FOLFOXSiu SW， Chan RT， Au GK Hypersensitivity reactions tooxaliplatin：experience in a single institute JAnn Oncol，2006，17(2)：259261亚洲人15%(27/180) FOLFOXMOSAI(Polyzos A，Tsavaris N，Gogas H，et a1Clinical features ofhypersensitivity reac

16、tions to oxaliplatin： a 10-year experienceJOncology，2009，76(1)：3641)高加索人10.6%(238/2246)FOLFOX中国结直肠癌患者奥沙利铂过敏反应的临床特征（李宇红等）中国人11.9%（13/109）XELOX 奥沙利铂过敏反应不容忽视 奥沙利铂致过敏反应的文献分析 一篇发表在2015年中国医院用药评价与分析上的国内报道，汇总分析了2008.12014.5国内关于“奥沙利铂过敏反应”的文献。经过筛选，排除重复报道的病例，共检索到L-OHP致过敏反应相关文献20篇，涉及病例55 例奥沙利铂过敏反应发生时间亦无任何规律，既可以

17、发生于首次化疗，又可以发生于化疗中的任何一个周期，也可以发生于一日当中的任何时间奥沙利铂过敏反应主要危机为皮肤、呼吸和心血管系统表现使用奥沙利铂发生过敏反应的病例，近1/3达到3/4度，且有一定几率出现死亡伊立替康化学式：(S)-4,11-二乙基l-3,4,12,14-四氢化-4-羟基-3,14-二氧代-1 H-吡喃3,4:6,7-吲哚1,2-b醌醇-9-yl-1,4-哌啶-1-羧酸盐，一氢氯化物，三水合物 分子式：C33H39ClN4O6或C33H38N4O6HCl3H2O分子量：为623.15 虽然都是化疗药物，铂类与伊立替康有不同TOP I 酶嵌入DNA链开普拓的作用机制25Nat Rev Cancer. 2006 Oct; 6(10):789-802.ABCG2与VEGFR抑制剂协同作用VEGFR2贝伐单抗AKT/ATP7P开普拓与EGFR抑制剂相互协同 1.Curr Pharm Des. 2013;19(5):958-64. 2.Ca