第七章药物流行病学

1、第七章 药物流行病学 pharmacoepidemiology1.1.药物流行病学概述药物流行病学概述1.11.1药物流行病学的产生药物流行病学的产生药物药物诊断、治疗、预诊断、治疗、预防等防等益处益处害处害处药物不良反应、药物不良反应、不合理用药所致不合理用药所致的毒副反应的毒副反应表表 1 201 20 世纪国外发生的重大药害事件世纪国外发生的重大药害事件 年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数 18901890- -19501950 欧美亚欧美亚 甘汞甘汞 通便、 驱虫、 牙粉通便、 驱虫、 牙粉 汞中毒汞中毒 死亡儿童死亡儿童585585 人人 19

2、001900- -19491949 欧美欧美 蛋白银蛋白银 消毒、抗炎消毒、抗炎 银质沉着症银质沉着症l00l00 人人 19301930- -19601960 各国各国 醋酸铊醋酸铊 头癣头癣( (脱发用脱发用) ) 铊中毒铊中毒 半数死亡半数死亡(1(1 万人万人) ) 19221922- -19701970 各国各国 氨基比林氨基比林 退热、止痛退热、止痛 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 死亡死亡20822082 人人 19401940- - 各国各国 硫代硫酸金钠硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害肝、肾、骨髓损害 约约 1/31/3 用药者用药者 19351935- -

3、19371937 欧美欧美 二硝基酚二硝基酚 减肥减肥 白内障白内障 近万人失明近万人失明，死亡死亡 9 9 人人 19371937 美国美国 磺 胺 酌磺 胺 酌 ( ( 二 甘二 甘醇醇) ) 抗菌消炎抗菌消炎 二甘醇致肝、肾损害二甘醇致肝、肾损害 358358 人中毒人中毒， 107107 人死亡人死亡 19531953 欧美加欧美加 非那西丁非那西丁 止痛退热止痛退热 肾损害、溶血肾损害、溶血 肾病肾病20002000 人，死人，死 500500人人 19541954 法国法国 二磺二乙基锡二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺治疗疥、粉刺 神经毒性、脑炎、失明神经毒性、脑炎、失明 中毒中毒 27

4、0270 人人，死死 110110 人人 19561956 美国美国 三苯乙醇三苯乙醇 治高血脂症治高血脂症 白内障、阳萎、脱发白内障、阳萎、脱发 10001000 人人，占占 1%1% 19561956- -19611961 欧美、欧美、日本日本 反应停反应停 治妊娠反应治妊娠反应 海豹样畸胎海豹样畸胎 11 万人万人，死死 5 5 千千 19671967 欧洲欧洲 氨苯恶唑啉氨苯恶唑啉 减肥减肥 肺动脉高压肺动脉高压 70%70%用药者用药者 19601960 英美澳英美澳 异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂 止喘止喘 严重心率失常、心衰严重心率失常、心衰 死亡死亡 35003500 人人 1963

5、1963- -19721972 日本日本 氯碘喹啉氯碘喹啉 治肠炎治肠炎 脊髓变性、失明脊髓变性、失明 中毒中毒78567856 人人，死死 5%5% 19331933- -19721972 美国美国 己烯雌酚己烯雌酚 保胎保胎( (先兆流产先兆流产) ) 阴道腺癌阴道腺癌( (女女) ) 300300 人人 19681968- -19791979 美国美国 心得宁心得宁 抗心律失常抗心律失常 角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害 22572257 人人 累计累计(1890 (1890 - -1980)1980) 1616 种种 死亡死亡 2.22.2 万人万人 伤残伤残 1.11.1 万

6、人万人 n上世纪国外曾发生上世纪国外曾发生1616起重大药害事件，累计死起重大药害事件，累计死亡亡2 2万余人，伤残万余人。万余人，伤残万余人。n美国美国近期近期metameta分析表明，住院患者中分析表明，住院患者中6.7%6.7%发生发生严重严重adradr，0.32%0.32%为致死性为致死性adradr，由此推算全美，由此推算全美国每年有国每年有220220万住院病人发生严重万住院病人发生严重adradr，10.610.6万万人因此死亡，居住院病人死因的人因此死亡，居住院病人死因的4 46 6位。位。n我国约有我国约有50005000万万80008000万残疾人，万残疾人，1/31/3

7、为听力为听力残疾，其致聋原因残疾，其致聋原因60608080与使用过氨基甙与使用过氨基甙类抗生素有关类抗生素有关。n不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市后的安全、有效性的关注。后的安全、有效性的关注。19681968年年whowho制订了制订了一项由一项由1010个国家参加的国际药品不良反应监测个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于试验计划，并于19701970年正式成立年正式成立whowho药物不良药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和

8、应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流，即药物流行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运而生。而生。1.21.2药物流行病学的定义药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的的效应效应( (疗效和不良反应疗效和不良反应) )及其及其利用利用的科学。的科学。(porta & hartzema，1987)研究广大人群的药物研究广大人群的药物利用利用、药物、药物效应效应分布及其决定因分布及其决定因素，以促进用药的科学。素，以促进用

9、药的科学。(last 1988)研究大数量人群药物研究大数量人群药物利用利用及效应及效应的科学。的科学。(strom bl, (strom bl, 1989)1989)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用利用及其效应及其效应的一门应用科学。的一门应用科学。（中国，（中国，1995）n药物流行病学是应用流行病学的理论、药物流行病学是应用流行病学的理论、方法与知识，研究人群中药物的利用及方法与知识，研究人群中药物的利用及其效应的学科。其效应的学科。1.31.3药物流行病学的研究内容药物流行病学的研究内容近年来药物流行病学的主要研究内容包括：近年来

10、药物流行病学的主要研究内容包括：n药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安全；全；n在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；保障合理用药；n使药品上市后监测方法规范化和实用化；使药品上市后监测方法规范化和实用化；n研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图逻辑流程图；n研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；高处方质量；

11、n通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药；进行重点研究，推动合理用药；n以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。有效的推动与实践。1.41.4药物流行病学的用途药物流行病学的用途提高上市前临床试验的质量提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究主要用于上市后研究获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息 发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用发现罕见的或迟发的不良

12、反应或是有益效应，并用流行病学的方法和推理加以验证流行病学的方法和推理加以验证 了解人群中药物利用的情况了解人群中药物利用的情况 了解过量用药的效果了解过量用药的效果 对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息确定确定adradr发生率或是有效效益的频率发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用了解药物对特殊的人群组的作用研究并发疾病和合并用药的影响研究并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药物比较并评价新药是否更优于其它常用药物2.2.药物流行病学的资料来源及收集

13、药物流行病学的资料来源及收集n药物流行病学资料包括常规资料和专题药物流行病学资料包括常规资料和专题资料资料 n基本原则：要求资料真实、完整、具有基本原则：要求资料真实、完整、具有代表性和可比性代表性和可比性 2.12.1常规资料常规资料（一）生命统计资料（一）生命统计资料 1 1人口资料人口资料 人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学研究中常用于管理获得，它在药物流行病学研究中常用于（1 1）计算相对数，如某地区人口中用某类药）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；（的百分比等；（2 2）在比较地区间药物流行病）在比较地区间药

14、物流行病学结果时用于标准化；（学结果时用于标准化；（3 3）或选用的因素，）或选用的因素，例如研究人口资料中年龄用于研究影响药物使例如研究人口资料中年龄用于研究影响药物使用、性别等对某类药物使用的影响。用、性别等对某类药物使用的影响。 2 2死亡资料死亡资料 利用死亡率的变化与药物的使用或销售变利用死亡率的变化与药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索。的重要线索。 例如：例如：inmaninman和和 adelsteinadelstein发现发现

15、19611961年到年到19661966年年0 01414岁儿童哮喘死亡率的明显增高与岁儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一步研究和采取措施。步研究和采取措施。 3 3疾病资料疾病资料 疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文献也是获取途径之一。献也是获取途径之一。 疾病资料在药物流行病学中的重要性主要疾病资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下几方面：（表现在以下几方面：（1 1）可以为进一步的药）可以为进一步

16、的药物流行病学研究提供线索；（物流行病学研究提供线索；（2 2）是评价药效）是评价药效的重要指标；（的重要指标；（3 3）在判断药物与不良反应因）在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用，如果关系中起重要作用，如“反应停事件反应停事件”。（4 4）收集与药物有关的疾病资料本身就是药）收集与药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应自发报告制度，等等。自发报告制度，等等。 （二）有关机构收集的资料（二）有关机构收集的资料（三）药厂及药商拥有的资料（三）药厂及药商拥有的资料（四）医院的资料（四）医院的资料 2.22.2专题资料专题资

17、料n常规资料具有容易获得、样本量大、种类很多、常规资料具有容易获得、样本量大、种类很多、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药物流行病学研究时常需开展专题研究。物流行病学研究时常需开展专题研究。n专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样，专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样，有家访、信访、实验室检查等。有家访、信访、实验室检查等。3.3.药物流行病学的研究方法药物流行病学的研究方法 药物流行病学可以根据研究目的使用流行药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研

18、究方法，如常用的描述性研究、病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性。殊性。3.13.1描述性研究描述性研究分类分类病例报告病例报告生态学研究生态学研究adr监测监测横断面研究横断面研究描述性

19、研究是药物流行病学研究的起点，它通过描述描述性研究是药物流行病学研究的起点，它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征、变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变征、变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告的病例报告 特点特点v病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定v一旦对某种药物的怀疑被公布，常

20、引起医生和病人的一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论过度报告，导致偏性结论v对药物与对药物与adradr或或did（药源性疾病）的联系，在个体水（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测平很难探测病例报告的作用较小病例报告的作用较小 3.1.1病例报告病例报告 3.1.2生态学研究（长期趋向分析）生态学研究（长期趋向分析）v原理原理 描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，两

21、类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 v举例举例 图图1 1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因示反应停可能是导致短肢畸形的原因 生态学上某疾病与药物暴露的分布一致，可能是生态学上某疾病与药物暴露的分布一致，可能是该药物与疾病之间确有联系，但也可

22、能在个体该药物与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系。水平二者毫无联系。例如，美国在例如，美国在7070年代早期，随着口服避孕药的使年代早期，随着口服避孕药的使用增加，同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降，用增加，同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降，生态学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之生态学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之间有负的联系。但大量以个体资料为基础的分间有负的联系。但大量以个体资料为基础的分析性研究否定了这个结论。由此可见，生态学析性研究否定了这个结论。由此可见，生态学研究只是为病因分析提供线索，因果关系的确研究只是为病因分析提供线索，因果关系的确定必须采用分析性研究和实

23、验性研究方法。定必须采用分析性研究和实验性研究方法。 3.1.3 adr监测监测n上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记

24、录的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的和分析，对可疑或肯定的adradr及时上报。及时上报。 常用方法常用方法v自愿报告制度自愿报告制度（spontaneous reporting system; srs）v义务性监测义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）v重点医院监测重点医院监测（intensive hospital monitoring）v重点药物监测重点药物监测（intensive medicines monitoring）v速报制度速报制度（expedited reporting）3.1.4横断面研究横断面研究研究在

25、特定时间与特定范围人群中的药物与相关研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系事件的关系v研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查v药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等等3.2 分析性研究分析性研究分类分类病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究 事先设计了相应的对照组，通过比较研事先设计了相应的对照组，通过比较研究组与对照组之间在各种分

26、布的差异，可究组与对照组之间在各种分布的差异，可以筛选与检验病因假设。以筛选与检验病因假设。 病例对照研究病例对照研究(1) 原理原理 研究研究adradr时，将研究对象按时，将研究对象按adradr的有无分成病的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小程度大小 范例范例v孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形v早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症v口服避孕药与心肌梗塞口服避孕药与心肌梗塞v母亲早

27、孕期服用雌激素与少女阴道腺母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌癌3.2.1 病例对照研究病例对照研究表表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12（a） 2（b） 无无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） or=13.9or：比值比，：比值比，对照组中暴露的比值病例组中暴露的比值or表表3 3 口服避孕药（口服避孕药（ococ）与心肌梗塞（）与心肌梗塞（mimi）关系的病例对照研究结果关系的病例对照研究结果病例病例(mi)(mi)对照对照 合计合计 服服ococ 3939 242

28、4 6363 未服未服ococ 114114 154154 268268 合计合计 153153 178178 331331 or=2.20病例对照研究（病例对照研究（2 2）-病例病例v病例的定义病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定有明确限定v病例的选择病例的选择现患病例对现患病例对adradr研究可能更适用研究可能更适用随着随着adradr监测系统的完善，新发病例作为研究对象才监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能

29、实现能实现v病例的来源病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例对照研究（病例对照研究（3 3）对照对照v对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群同的人群vadradr研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和药物的疾病。如研究水杨酸制剂和reyereye综合症综合症的关系，应当排除那些因类

30、风湿性关节炎或其的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童它风湿性疾病而入院的儿童3.2.1 队列研究队列研究v原理原理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病追踪观察服药组与未服药组某种疾病( (即即不良反应不良反应) )的发生情况，以判断药物与不的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联良反应之间的关联v举例举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察与合理性用药的前瞻性观察氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察不良反应与合理性用药的前瞻性观察n研究对象研究对象研究现场研究现

31、场 选择选择8 8家北京市药品不良反应家北京市药品不良反应(adr)(adr)监测信息服务网入监测信息服务网入网医院网医院病例来源病例来源 20002000年年1010月至月至20012001年年5 5月间上述医院中使用氧氟沙星月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与于与adradr无关的原因死亡或提前出院的病人无关的原因死亡或提前出院的病人n研究的内容研究的内容 不良反应发生情况及影响因素不良反应发生情况及影响因素 合理性用药合理性用药 经济学评价经济学评价主要研究结果（adr症状及其发生率） 表表 5 氧氟沙

32、星和左氧氟沙星氧氟沙星和左氧氟沙星 adr 发生率及因果关系评价表发生率及因果关系评价表 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 adr 例数例数 发生率发生率% 例数例数 发生率发生率% 肯定肯定 8 1.9 9 0.3 很可能很可能 26 6.3 65 2.4 可能可能 7 1.7 26 1.0 有有 可疑可疑 3 0.7 5 0.2 无无 371 0 2556 0 合计合计 415 10.6 2661 3.9 有无有无 adr： 2=34.51 p0.05 主要研究结果（adr症状及其发生率）00.511.522.53发生率%消化系统皮肤反应静脉炎神经系统白细胞降低心悸发热其他症状图1

33、氧 氟沙星组和左氧氟沙星组a d r 表现示意图左氧氟沙星氧氟沙星3.3 实验性研究实验性研究 定义定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。群的结局，以判定措施效果。 实验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗实验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于于adradr的确证。例如，虽然理论上研究者可以随机的确证。例如，虽然理论上研究者可以随机分配一组

34、妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用分配一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或采用其他避孕措施，进一步观察两组静脉血栓发或采用其他避孕措施，进一步观察两组静脉血栓发病率的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因病率的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不可能开展这样的研究。都不可能开展这样的研究。 用途用途 (1)(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)(2)预防措施效果的评价预防措施效果的评价 (4)(4)医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价临床试验的特点临床试验的

35、特点v以病人作为研究对象以病人作为研究对象v研究多在医院进行研究多在医院进行v多称为治疗性试验多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较慰剂作为比较临床试验的分类临床试验的分类 上市前临床试验 i期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行 ii期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确

36、定此药的安全性与有效性;通常不超过200人 iii期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人 上市后临床试验 iv期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用4. adradr因果关系评价因果关系评价adradr因果关系评价准则因果关系评价准则因果关系评价方法因果关系评价方法4.1adr因果关系评价准则因果关系评价准则时间方面的联系时间方面的联系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具有联系的一贯性是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性联系的特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度联系强度 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素有否其它原因或混杂因素 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释其它治疗措施来解释4.2adr因果关系评价方法因果关系评价方法karch和和l