高血压抗动脉粥样硬治疗策略黄峻

1、高血压抗动脉粥样硬化治疗策略高血压抗动脉粥样硬化治疗策略江苏省人民医院江苏省人民医院 黄峻黄峻高血压从高血压从 “无需治疗无需治疗”时代穿越时代穿越 the treatment of hypertension itself is a difficult and almost hopeless task in the present state of knowledge, and in fact for aught we know . the hypertension may be an important compensation mechanism which should not be t

2、ampered with, even were it certain that we could control it. 高血压可能是一种重要的代偿机高血压可能是一种重要的代偿机制，我们不应该干预它制，我们不应该干预它 paul dudley white, 1937年年paul dudley white (1886-1973)：近代著名的世界级心脏病学家，aha创始人之一，预激综合征的最早发现者之一，世界最早的专著的作者 罗斯福总统最后一个任期时的文件詳細记载了他的健康罗斯福总统最后一个任期时的文件詳細记载了他的健康franklin d. roosevelt （fdr） was referre

3、d to dr. howard bruenn, a cardiologist at bethesda naval hospital who, on march 27, 1944 found him cyanotic, breathless, with an enlarged left ventricle and a blood pressure of 186/108. bruenn diagnosed hypertensive heart disease and wanted to give digitalis, but was prohibited by dr. ross mcintire,

4、 the presidents personal physician and then surgeon-general of the u.s. navy. the next day, fdr developed moist rales at the base of the right lung. during a press conference that day, fdr was asked about his physical condition and answered, i got bronchitis. by march 30 crackles were present at the

5、 base of both lungs. bruenn diagnosed congestive heart failure, but it was not until the next day, after fdr was examined by civilian consultants, that digitalis was begun. fdr would continue the digitalis for the rest of his life. by april 3, fdr was better. his color was better, he could lie flat

6、without dyspnea, and the crackles disappeared from both lungs. his blood pressure, however, was 210/110. the nation was stunned when fdr died unexpectedly on april 12, 1945 - less than six months after being elected to a fourth term in office. the death was unexpected because the presidents personal

7、 physician, vadm ross mcintire, whenever asked, had proclaimed that fdrs health was excellent.1944年年3月月27日：血压日：血压186/1081944年年4月月3日：血压日：血压210/110总统的医生宣称：总统的医生宣称：罗斯福总统健康状况很好！罗斯福总统健康状况很好！1945年年4月月12日，罗斯福总统死於日，罗斯福总统死於脑溢血脑溢血。 “franklin d. roosevelts health was excellent”！？！？1944年年高血压治疗发展史（高血压治疗发展史（20世纪初

8、中期）世纪初中期）the american journal of medicine(1972) 一些基本问题有待回答：一些基本问题有待回答： 什么是高血压？什么是高血压？ 血压高于多少诊断为高血压？血压高于多少诊断为高血压？ 如何评估预后和治疗效果？如何评估预后和治疗效果？分界值分界值(mmhg)文献出处文献出处120/80robinson and brucer (1939)130/70browne (1947)140/80ayman (1934)140/90perera (1948)150/90thomas (1952)160/100bechgaard (1946)180/100burges

9、s (1948)180/110evans (1956)血压诊断标准不断修正：血压诊断标准不断修正：百年高血压治疗史：成绩斐然百年高血压治疗史：成绩斐然 ; ann intern med 1970;72:579-591; mourad et al. journal of hypertension 2004,22:2379-2385; journal of hypertension 2007, 25:11051187; sever ps et al. european heart journal 2006;27:2982-2988不治疗不治疗限盐治疗限盐治疗序贯治疗序贯治疗阶

10、梯治疗阶梯治疗联合治疗联合治疗优化联合治疗优化联合治疗脑卒中脑卒中冠心病冠心病下降下降% / dbp降低降低6 mm hg 流行病学资料流行病学资料随机试验随机试验流行病学资料流行病学资料 随机试验随机试验0 10 20 30 40 50但是，但是，降压治疗降低冠心病事件的幅度未达预期降压治疗降低冠心病事件的幅度未达预期collins and peto, 1994-60-50-40-30-20-100-52%-38%-21%-16%卒中卒中心衰心衰cvd死亡死亡chd事件事件收缩压降低收缩压降低10-12mmhg或舒张压降低或舒张压降低5-6mmhg风险降低风险降低 (%)collins an

11、d peto, 1994荟萃分析：荟萃分析：单纯降压治疗的冠心病获益存在瓶颈单纯降压治疗的冠心病获益存在瓶颈治疗的高血压患者即使控制血压，即使控制血压，高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人andersson ok. br med j. 1998;317:167-171.686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年冠心病生存185/114145/89mmhg146/93mmhg1.00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22无高血压患者p=0.0001高血压患者的冠心病风险高血压患者的冠心病风险ander

12、sson ok. br med j. 1998;317:167-171.参数参数偏回归系数偏回归系数hr (95% ci)p值值血压血压0.011.01 (0.90-1.21)ns吸烟吸烟0.031.03 (0.92-1.19)ns胆固醇水平胆固醇水平0.191.20 (1.08-1.32)0.001多变量多变量coxs回归分析：评价危险因素与冠心病风险增加间的关系回归分析：评价危险因素与冠心病风险增加间的关系 胆固醇水平是胆固醇水平是唯一唯一与冠心病风险增加显著相关的危险因素与冠心病风险增加显著相关的危险因素 作者认为，一些高血压患者在研究入选时可能已经存在进作者认为，一些高血压患者在研究入

13、选时可能已经存在进展性的展性的动脉粥样硬化动脉粥样硬化病变病变libby p. circulation. 2001;104:365-372; ross r. n engl j med. 1999;340:115-126.单核细胞单核细胞ldl-c黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的ldl-c斑块破裂斑块破裂crp动脉粥样硬化的病理机制动脉粥样硬化的病理机制 内皮功能受损内皮功能受损是启动因子是启动因子 ldl-c是罪魁祸首是罪魁祸首 炎症反应炎症反应贯穿全程贯穿全程高血压患者的冠心病风险高血压患者的冠心病风险高血压高血压(+)高血压加剧动脉粥样硬化发生高血压加剧动脉粥样

14、硬化发生单核细胞单核细胞ldl穿透性穿透性巨噬细胞巨噬细胞内皮依赖的血内皮依赖的血管舒张性管舒张性内皮通透性内皮通透性oxldl脂蛋白与血管壁脂蛋白与血管壁的接触时间的接触时间武阳丰等，中华流行病学杂志 2004年10月第25卷第10期高血压患者动脉粥样硬化发生率更高高血压患者动脉粥样硬化发生率更高北京石景山区北京石景山区1198名农村居民（名农村居民（43-73岁）：横断面调查和颈动脉超声岁）：横断面调查和颈动脉超声理想血压理想血压1期高血压期高血压2期高血压期高血压3期高血压期高血压or值值不同血压类型人群检出斑块的危险性比较不同血压类型人群检出斑块

15、的危险性比较即使年轻高血压患者，即使年轻高血压患者，as发生率已高达约发生率已高达约50%prevention and control (2005) 1:315pbday研究研究 (pathobiological determinants of atherosclerosis in youth study) 全球全球15个国家的个国家的18个临床中心个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄名因外伤死亡的人群（年龄15-34岁）岁）p0.001p0.001p20%（高危），当（高危），当总胆固醇总胆固醇3.5mmol/l(135mg/dl)时应接受他汀治疗。时应接受他汀治疗。 高血压患者虽无

16、已发心血管疾病，但属于心血高血压患者虽无已发心血管疾病，但属于心血管病高危患者，则管病高危患者，则不论其基线总胆固醇或不论其基线总胆固醇或ldl-c是是否升高否升高，均应进行他汀治疗，均应进行他汀治疗高血压的治疗目标高血压的治疗目标不是降低血压本身，而是不是降低血压本身，而是最大程度降低最大程度降低心脑血管疾病的总体风险！心脑血管疾病的总体风险！ 欧洲高血压防治指南欧洲高血压防治指南(2007)mancia g. et al. eur heart j. 2007;28(12):1462-1536未来之路未来之路 ; ann intern med 1970;72:579-5

17、91; mourad et al. journal of hypertension 2004,22:2379-2385; journal of hypertension 2007, 25:11051187; sever ps et al. european heart journal 2006;27:2982-2988不治疗限盐治疗序贯治疗阶梯治疗联合治疗优化联合治疗以抗动脉粥样硬化为核以抗动脉粥样硬化为核心的高血压治疗策略心的高血压治疗策略回归临床，对高血压抗回归临床，对高血压抗as治疗策略治疗策略付诸实践的几点思考付诸实践的几点思考whenwhom how（1）when高血压患者的动脉血管

18、高血压患者的动脉血管脂纹脂纹/ /中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维斑块纤维斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂朝鲜战争阵亡美国士兵的尸检报告：朝鲜战争阵亡美国士兵的尸检报告：动脉粥样硬化已经普遍存在动脉粥样硬化已经普遍存在enos jama 1953300例尸检报告（平均年龄例尸检报告（平均年龄22.1岁）岁） 77.3%冠状动脉粥样硬化，冠状动脉粥样硬化，39%狭窄性斑块狭窄性斑块collaboration group.chinese j pathology 1983, 12(2):81中国人冠脉粥样硬化检出率高中国人冠脉粥样硬化检出率高(岁岁)(%)5874879095100102137

19、435040020406080100 40-50-60-70-80-90-动脉粥样硬化动脉粥样硬化狭窄狭窄中国人冠脉粥样硬化发生率（中国人冠脉粥样硬化发生率（1983年）年）阵线前移：从阵线前移：从“亡羊补牢亡羊补牢”推进到推进到“未雨稠未雨稠繆繆”高血压患者的动脉血管高血压患者的动脉血管冠心病冠心病二级预防二级预防冠心病冠心病一级预防一级预防 无论无论一级预防一级预防，还是二级预防，高血压，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程。在的动脉粥样硬化过程。aha防治缺血性心脏病高血压治疗指南防治缺血性心脏病高血压治疗指

20、南(2007)circulation 2007;115:2761-2788(2)whom合并冠心病（二级预防）30%全部高血压患者全部高血压患者一级预防一级预防已被广泛关注从谁开始？从谁开始？tc 200-239mg/dlldl-c 130-159mg/dltc 240mg/dlldl-c 160mg/dl无高血压且其他危险因无高血压且其他危险因素数素数20%为为 冠心病等危症。冠心病等危症。* 急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。.2007年年 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南高血压患者中高血压患者中危险因素越多，心血管病风险越

21、高危险因素越多，心血管病风险越高hypertension. 2001;37:1256-1261.前瞻性队列研究：包括前瞻性队列研究：包括42,765名高血压患者和名高血压患者和22,147名正常血压无名正常血压无rf对照对照者，评价危险因素与心血管病风险间的关系者，评价危险因素与心血管病风险间的关系1.000.980.960.94心血管病存活率心血管病存活率 (%)*与正常血压无与正常血压无rf对照者者相比，对照者者相比，p0.01高血压合并高血压合并 3rfs者者* (n=3,994)高血压合并高血压合并 12rfs者者* (n=26,321)高血压不合并高血压不合并rf者者 (n=12,4

22、50)正常血压无正常血压无rf对照者对照者 (n=22,147)随访时间（年）随访时间（年）135791113151719冠心病等危症冠心病等危症l 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化l 糖尿病l bp140/90mmhg或正在接受降血压药物治疗合并或正在接受降血压药物治疗合并3项心血管病危险因素者项心血管病危险因素者 2007年年 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南高血压合并多个危险因素是冠心病等危症高血压合并多个危险因素是冠心病等危症equal priority！中国成人血脂异常防治指南，人民卫生出版社(2)whom合并冠心病（二级预防）30%全部高血压患者全部高血压患者

23、从高血压合并多个从高血压合并多个rf的患者开始！的患者开始！(3)how esh/esc 高血压防治指南高血压防治指南 (2007) 中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南european heart journal 2007人民卫生出版社病人类型病人类型血压治疗目标值血压治疗目标值mmhgldl-c治疗目标值治疗目标值mg/dl (mmol/l)高血压高血压3个危险因素个危险因素130/80100 (2.6)高血压高血压1个危险因素个危险因素140/90130 (3.4)危险因素包括：危险因素包括：年龄（男年龄（男45岁，女岁，女55岁）、吸烟、肥胖、早发冠心病家族史（男岁）、吸烟

24、、肥胖、早发冠心病家族史（男55岁、女岁、女65岁）岁）高血压抗高血压抗as治疗策略治疗策略lwhen：阵线前移：阵线前移 从冠心病二级预防前移到一级预防从冠心病二级预防前移到一级预防lwhom：关注高危人群：关注高危人群 高血压合并三个或以上危险因素，其危险程度等同于高血压合并三个或以上危险因素，其危险程度等同于冠心病冠心病lhow：ldl-c达标达标 遵循指南，高血压合并三个或以上危险因素，遵循指南，高血压合并三个或以上危险因素，ldl-c 100mg/dl（2.6mmol/l）多达一契合新的治疗理念应运而生多达一契合新的治疗理念应运而生(5/10mg)冠心病一级预防：高血压合并多个危险因

25、素的患者冠心病一级预防：高血压合并多个危险因素的患者ascot-lla 2x2：氨氯地平联合阿托伐他汀，：氨氯地平联合阿托伐他汀，更多冠心病获益的理想治疗方案更多冠心病获益的理想治疗方案p0.0010.02.53.03.501234年年1.0主要终点事件主要终点事件*发生率发生率 (%)*主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病氨氯地平氨氯地平5mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg氨氯地平氨氯地平 5mg安慰剂安慰剂sever ps, et al, european heart journal 2006;27:2982298853氨氯地平和阿托伐

26、他汀协同作用：氨氯地平和阿托伐他汀协同作用：抑制人体内抑制人体内ldl氧化的疗效显著氧化的疗效显著*p 0.001，与对照相比，与对照相比*阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平01020304050代谢产物代谢产物+阿托伐他汀代谢产物阿托伐他汀代谢产物 +氯沙坦氯沙坦% inhibition % 抑制抑制人体内人体内ldl氧化氧化 (tbars)mason et al. am j cardiol. 2005;96(suppl):11f*the american journal of medicine (2005) vol 118 (12a), 54s61s氨氯地平和阿托伐他汀协

27、同作用：氨氯地平和阿托伐他汀协同作用： 改善改善no释放释放240200160120408001.02.02.53.0药物浓度(mol/l)阿托伐他汀阿托伐他汀no峰浓度(nmol/l)氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平+阿托伐他汀阿托伐他汀*p0.01 vs. 单药治疗; *p0.05 vs. 单药治疗*200%180%160%140%120%100%80%0随访次数随访次数123456改变百分比改变百分比eyal leibovitz et al. ajh 2003; 16:715718氨氯地平和阿托伐他汀协同作用氨氯地平和阿托伐他汀协同作用改善血管顺应性改善血管顺应性21名高胆固醇血症的高血

28、压患者，前名高胆固醇血症的高血压患者，前3个月氨氯地平单药治疗，后个月氨氯地平单药治疗，后3个月氨氯地平个月氨氯地平/阿托伐他汀联合治疗；通过特定装置评估血管顺应性阿托伐他汀联合治疗；通过特定装置评估血管顺应性*与基线随访具有显著性意义; *与第3次随访具有显著性意义氨氯地平和阿托伐他汀：氨氯地平和阿托伐他汀：更佳的药理学协同作用更佳的药理学协同作用mukeage k, et al. am j cardiovasc drugs 2008;8(1):51-67参数参数作用作用氨氯地平氨氯地平阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平/阿托伐他汀阿托伐他汀一氧化氮释放一氧化氮释放动脉壁顺应性（小血管）动

29、脉壁顺应性（小血管）动脉壁顺应性（大血管）动脉壁顺应性（大血管）炎症指标炎症指标- -胰岛素抵抗胰岛素抵抗pai-1t-pa动脉粥样硬化病变体积动脉粥样硬化病变体积- -钙化病变的体积钙化病变的体积pai-1：纤溶酶原激活物抑制物1；t-pa：组织型纤溶酶原激活剂；这两个均是评价纤溶的指标示增加，示降低，-示没有改变然而降压降胆固醇依从性不佳，然而降压降胆固醇依从性不佳，临床实践中普遍存在临床实践中普遍存在回顾性队列研究：入选美国医疗管理数据库中同时接受降压、降胆固醇治疗的患者 (n=8,406)，每3个月评价治疗的依从性，平均随访12.9个月chapman rh, et al. arch intern med. 2005;165:1147-115260%36%依从患者的比例依从患者的比例 (%)807060504030201003456789101112仅依从降压仅依从降压降压、降胆固醇均依从降压、降胆固醇均依从*入选时间（月）入选时间（月）依从：用药时间依从：用药时间治疗时间的治疗时间的80% 依从性是保证心血管获益的前提依从性是保证心血管获益的前提wei l, et al. heart 2002;88:229-233 队列研究：入选首次发生心肌梗死的患者队列研究：入选首次发生心肌梗死的患者(n=5,590)，评价