单基因致病高血压

1、单基因致病型高血压遗传相关性如果父母双方都有高血压病史，他们的子女患高血压的几率达到45%；如果父母某一方有高血压，子女患高血压的比例是28%左右；如果父母双方都没有高血压病史，他们的子女患高血压的比例只有3%。基因突变导致的高血压有哪些类型？基因突变导致的高血压有哪些类型？目前17种，包含40余种亚型，其中还包含了以高血压为主要临床表现的内分泌个体间3050血压变异是由于遗传变异所致。单基因高血压，多与肾上腺及肾脏相关；基因检查可以证实诊断，确定特异治疗；找出处于危险的家族成员。瘤。1.家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症I型（型（FHI）亦称糖皮质激素可以治疗的高血压（GRA）。常染色体显

2、性遗传，常被疑诊为原发性醛固酮增多症，患者多呈中重度高血压（但也有血压正常者），血浆醛固酮水平很高，但CT扫描未见腺瘤。临床表现为盐敏感、容量性高血压，往往有代谢性碱中毒，低血钾（50左右不低），血浆肾素活性低，尿中可查到18-羟、18-酮皮质醇。本病常并发脑血管意外，青少年以脑出血为特征（平均年龄32岁）。48的罹患家族，18的受累成员发生脑血管意外。病因：位于肾上腺的嵌合基因，由合成类固醇的基因的调控区与调控醛固酮合成的基因编码区嵌合而成，故醛固酮分泌受ACTH调控，不受血管紧张素II、钾调控。因此，使用小量外源性糖皮质激素（强地松每日30mg）能抑制ACTH，两周能完全抑制患者的醛固酮的

3、分泌，逆转此综合征。用利尿剂安体舒通治疗亦有效。2.基因突变所致的妊娠高血压基因突变所致的妊娠高血压占妊娠妇女的6，部分患者是由于盐皮质类固醇受体结合域突变（S810L丝氨酸/亮氨酸）所致。突变受体不同于正常受体，在没有类固醇的情况下，突变受体仍处于半激活状态，醛固酮可激活突变受体。此外，正常一些仅与受体结合而不能激活正常受体的物质与突变受体结合后，能够激活突变受体：如21-羟基孕酮可与盐皮质类固醇突变受体结合，激活该受体。安体舒通本属盐皮质类固醇受体拮抗剂，但与突变受体结合后，非但不能拮抗反而激活突变受体，引起高血压。本病为常染色体显性遗传。孕后体内孕酮升高100倍，孕酮与突变的盐皮质类固醇

4、受体结合并激活该受体，因此妊娠后盐皮质类固醇受体S810L突变携带者产生严重的盐敏感高血压，血浆肾素活性抑制，但血浆醛固酮不高。所有突变携带者20岁以前均发生高血压。3.可视性盐皮质类固醇过多症（可视性盐皮质类固醇过多症（AME）病因：11-羟化酶D2基因突变，导致11-羟化酶D2活性降低，皮质醇不能被转化成皮质酮。正常情况下，皮质醇由11-羟化酶D2催化形成皮质酮，后者与盐皮质类固醇受体无亲和力，不能激活盐皮质类固醇受体。而皮质醇能与盐皮质类固醇受体结合，大量皮质醇蓄积并占据远端肾小管的盐皮质类固醇受体，可激活转录因子及血清糖皮质类固醇激酶,后者使泛素Nedd4-2磷酸化,磷酸化的Nedd4

5、-2不能结合进而灭活上皮钠通道，导致上皮钠通道活性升高,钠重吸收增加，出现类似醛固酮增高的临床表现高血压，低血钾。继发性：正常体内循环中皮质醇比醛固酮高1000倍，但几乎全部被11-羟化酶D2转化成皮质酮，后者不能结合故不能激活盐皮质类固醇受体，体内盐皮质类固醇受体几乎全部由醛固酮占据。食入太多甘草酸时，11-羟化酶D2活性受抑制，皮质醇不能被转化成皮质酮，导致皮质醇蓄积，大量皮质醇与盐皮质类固醇受体结合，出现类似醛固酮增高的临床表现。临床特点：AME-I型（儿童型），11-羟化酶D2无活性，导致儿童致命性、容量型盐敏感高血压，血浆肾素活性抑制，低血钾，血浆醛固酮低或无，尿中无18-羟皮质醇与

6、18酮皮质醇代谢产物。用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质醇）治疗有效。AME-II型（成人型），11-羟化酶D2活性低，可引起高血压脑中风。4.Liddle氏综合征氏综合征本病为常染色体显性遗传，幼年高血压，钠潴留，低血钾，碱中毒，血浆肾素活性抑制，血浆醛固酮检测不到。安体舒通对血压及血钾无影响，用阿米洛利治疗有效（非盐皮质素受体依赖性阻断钠重吸收及钾排泄）。病因：肾小管远端亨氏襻厚升支上皮钠通道功能亢进型突变所致。上皮钠通道位于远端肾单位的细胞尖膜,其或亚单位胞浆侧C末端PPPXY序列对从膜上清除上皮钠通道十分重要，此或亚单位C末端PPPXY序列缺失，细胞尖端上皮钠通道半衰期延长及数目增

7、多，钠重吸收增加，导致容量型高血压。Nedd4-1/Nedd4-2与上皮钠通道亚单位的PPPXY序列特异作用，Nedd4-1,2有泛素连接酶功能域。5.假性低醛固酮血症假性低醛固酮血症II型（型（PHA-II）病因：WNK基因位于17号染色体，WNK丝氨酸-苏氨酸激酶家族蛋白位于集合管远端肾单位，调控钾氢交换及氯吸收。WNK1内含子缺失，WNK4错义突变，增加跨细胞的氯离子量，导致肾盐重吸收增加（Cl），血管内容量增加，容量型高血压。KH交换障碍，钾分泌减少,高血钾。常染色体显性遗传，表现为容量型高血压，血浆肾素活性抑制，高血钾。血压及生化改变对噻嗪利尿剂极度敏感。6.基因突变所致的嗜铬细胞瘤

8、基因突变所致的嗜铬细胞瘤导致0.1-0.2%高血压（1326万/中国），约10嗜铬细胞瘤为肿瘤所致（常有低血压），肿瘤中10为恶性，10为家族性的。1）VonHippel-Lindau（VHLS）综合症，常染色体显性遗传。病因：肿瘤抑制位点3p25p26突变，14携带者表现为嗜铬细胞瘤。另外常伴视网膜血管瘤，小脑成血管细胞瘤，肾囊肿，胰腺囊肿，附睾囊腺瘤，为避免漏诊，所有嗜铬细胞瘤都应检查眼底。2）多发性内分泌肿瘤（MEN）病因为位于染色体10q11.2的RET原癌基因区域酪氨酸受体激酶基因突变。MEN2A：表现为甲状腺髓癌，甲状旁腺功能亢进，40发生嗜铬细胞瘤。为避免漏诊，所有嗜铬细胞瘤病人

9、都要测血清calcitonin。MEN2B：临床表现为嗜铬细胞瘤，甲状腺髓癌，多发粘膜神经瘤（唇，舌，颊膜，眼睑，结膜，角膜，胃肠道，马凡样体型，但无晶体及无主动脉病变）。3）遗传性神经纤维瘤病（VonRecklinghansen氏病），常染色体显性遗传，NF1突变位点（17q11.2neurofibromin突变）Caf-an-laitspot（咖啡牛奶点），1的人有嗜铬细胞瘤表现。不同不同类型的致病基因有哪些？类型的致病基因有哪些？这些致病基因主要与调节血压的激素合成、代谢以及激素作用的靶细胞位点有关，集中在肾脏和肾上腺的相关细胞内这类高血压有哪些典型的特点？这类高血压有哪些典型的特点？哪

10、些人可能是基因突变导致的哪些人可能是基因突变导致的高血压？高血压？第一，相对来说，这类患者发病年龄较年轻，一般20-40岁时就会发病，但是就诊年龄不一定是发病年龄，可能三四十岁的时候就发病了，但是一直到50多岁才看医生，那么发病年龄还是三四十岁的时候；第二，这类患者服用高血压药物的效果不好，经常用了两三种甚至更多的降压药，而血压就是降不下来；第三，这类患者一般呈家族聚集性发病，患者常常有高血压的家族病史，但目前认为这一点并不是非常必备，因为有研究发现，在没有家族史的患者中也发现了相应的基因突变，这是因为只在患者本人的这一代才发生了基因突变，这属于散发性的基因突变。找出这类高血压的致病找出这类高

11、血压的致病基因意义基因意义首先，这类高血压对心脏、大脑、肾脏等重要脏器的损伤是非常严重的。据国内外的报道，年轻的高血压患者中，77%的患者会发生脑梗塞、脑出血，67%的患者会发生心力衰竭，40%的心肌梗死以及26%的肾功能不全也与这类高血压有关，这个数字非常惊人，说明年轻高血压患者的预后非常严重。其次，一般来说，这类患者用药多，但血压依旧控制不好，花费巨大，患者承受着病痛的同时，还承受着巨大的经济压力。查清病因后，可以给予针对性的药物调整，效果好，不仅仅缓解病痛，还减轻了经济负担。第三方面，这类患者的发病年龄非常年轻，正处于人生的巅峰和黄金时期，若长期甚至终生服药，并且还需要每日坚持服用多种降

12、压药，对患者的生活、生理、心理等方面都有巨大的影响。第四，这类疾病一旦被诊断出来，我们绝大多数患者都有相应的治疗药物和手段进行针对性的处理，治疗效果大大提升。最后，根据基因检测的结果，通过生殖医学的干预，还可以防止该致病基因遗传到下一代。是否可以通过产前检查来判断下一代是是否可以通过产前检查来判断下一代是否携带致病基因？为了防止致病基因遗否携带致病基因？为了防止致病基因遗传到下一代，可以进行试管婴儿吗传到下一代，可以进行试管婴儿吗？产前检查是可以进行判断的，尽管羊水穿刺对妊娠有一定的影响，可能有1%的流产风险。我们更提倡使用试管婴儿的办法进行遗传阻断，可以更早一步主动选择，防止母亲怀上一个基因

13、突变的胎儿。但前提是患者本人首先进行基因检测，筛查出致病基因，当他们有生育下一代的意愿时，就可以通过专业团队来进行试管婴儿，防止致病基因遗传到下一代。k糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRHGRH）k表征性盐皮质激素增多症（表征性盐皮质激素增多症（AMEAME）k1111羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症k1717羟化酶缺乏综合征羟化酶缺乏综合征kLiddleLiddle 综合征综合征kGordon Gordon 综合征综合征k孤立型嗜铬细胞瘤孤立型嗜铬细胞瘤kII A II A 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤kII B II B 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤kVon

14、Von Hippel-LindauHippel-Lindau综合征综合征k I I 型神经纤维瘤型神经纤维瘤k高血压伴短指畸形高血压伴短指畸形糖皮质激素抑制性醛固酮增多症糖皮质激素抑制性醛固酮增多症表征性盐皮质激素增多症表征性盐皮质激素增多症1717羟化酶缺乏综合征羟化酶缺乏综合征1111 羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症LiddleLiddle 综合征综合征II A II A 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤II B II B 型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤I I 型神经纤维瘤型神经纤维瘤Von Von Hippel-LindauHippel-Lindau 综合征综合征GordonGordon综合

15、征综合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1 SCNN1B, SCNN1GRET proto-oncogeneRET proto-oncogene NF1gene VHL tumour suppressor geneWNK1、WNK4（单基因性继发性高血压）（单基因性继发性高血压） 单基因性继发性高血压单基因性继发性高血压基因诊断（国内）基因诊断（国内） 病名病名 Liddle 综合征综合征IIaIIa型多发性内分泌瘤型多发性内分泌瘤糖皮质激素抑制性醛固酮增多症糖皮质激素抑制性醛固酮增多症* *Gordon综合征综合征单位单位高研所、北医高研所、北医高研所高研所

16、内研所内研所 高研所高研所 历史历史 ( (LiddleLiddle 综合征综合征) ) 1963 Liddle 首例报道首例报道1994 Shimkets 肾上皮钠通道肾上皮钠通道亚单位亚单位 基因突变基因突变 1995 Hansson 肾上皮钠通道肾上皮钠通道亚单位亚单位 基因突变基因突变特征特征 ( (LiddleLiddle综合征综合征) ) 遗传遗传 临床表现临床表现 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 （16p)肾上皮钠通道（肾上皮钠通道（ENaC) 基因突变基因突变高血压高血压低醛固酮低醛固酮低血钾低血钾 低血浆肾素活性（低血浆肾素活性（PRA） Liddle Liddle 综

17、合征家系综合征家系-1-1LiddleLiddle综合征家系先证者综合征家系先证者的临床特征的临床特征低低PRA: 0 ng/ml/h (0.1-5.5)低尿醛固酮低尿醛固酮 ：0.7 ug/24h (3.4-12.7)联合用降压药无效联合用降压药无效安替舒通治疗无效安替舒通治疗无效氨苯喋啶氨苯喋啶（triamterene）治疗和低钠饮食后高血压和低治疗和低钠饮食后高血压和低血钾明显改善血钾明显改善 1985年住院资料年住院资料氨苯喋啶和低钠治疗前后氨苯喋啶和低钠治疗前后血压和生化指标改变血压和生化指标改变 血压血压 血钾血钾 尿尿ald (mmHg) (mmol/L) (ug/24h) 治疗

18、前治疗前 230/140 2.7 0.7 治疗后治疗后 110/84 4.2 6.4 基因诊断方法基因诊断方法 ( (LiddleLiddle综合征综合征) ) 制备基因组制备基因组DNA 从外周血从外周血（5-10ml）白细胞中抽提白细胞中抽提DNADNA 直接测序直接测序 PCR 扩增扩增 ENaC 513-638密码子密码子 和和 ENaC 524-631密码子密码子 PCR纯化产物用纯化产物用 ABI 377 测序仪进行序列分析测序仪进行序列分析基因诊断结果基因诊断结果 ( (LiddleLiddle综合征家系综合征家系-1-1) ) 5名家系成员名家系成员 (II-1,3,5,7,

19、III-2)， ENaC基因基因616密码子存在密码子存在CCC - CTC (pro-Leu)的错义突变的错义突变 先证者父亲先证者父亲(I-1)和其他年青子女和其他年青子女 (III-3,4,5)未检出这一突变未检出这一突变LiddleLiddle家系成员家系成员 ENaCENaC基因序列分析基因序列分析 II-1 II-3 II-5 II-7CCC-CTCP616L已报道的已报道的LiddleLiddle综合征综合征ENaCENaC基因的致病基因的致病突变突变 亚单位亚单位 密码子密码子 碱基改变碱基改变 蛋白改变蛋白改变 _ 564 564 CGA-TGA CGA-TGA ArgArg

20、-stop codon-stop codon_ 582 582 deletion stop codon deletion stop codon_ 589 CAG-TGA 589 CAG-TGA GlnGln-stop codon -stop codon 592 ACG-ACCG 592 ACG-ACCG ThrThr-frame shift-frame shift_ 594 CCC-CCCC Pro-frame shift 594 CCC-CCCC Pro-frame shift_ 615 615 CCC-TCC Pro- CCC-TCC Pro-SerSer_ 616 CCC-CTC Pro- 616 CCC-CTC Pro-LeuLeu_ 616 CCC-TCC Pro- 616 CCC-TCC Pro-SerSer_ 618 618 CTA-TTA Tyr-His CTA-TTA Tyr-His_ 574 TGG-TGA 574 TGG-TGA TrpTrp-stop codon-stop codon Liddle 综合征家系综合征家系-2基因诊断结果